Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Corlentor (als hydrochloride) Servier Nederland Farma bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
5 mg, 7,5 mg

Ivabradine (als hydrochloride) Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
2,5 mg

Ivabradine (als hydrochloride of als oxalaat) Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
5 mg, 7,5 mg

Procoralan (als hydrochloride) Servier Nederland Farma bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
5 mg, 7,5 mg

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Bij > 2 aanvallen van stabiele angina pectoris (AP) per week is een onderhoudsbehandeling met een selectieve, lipofiele β-blokker of dihydropyridine-calciumantagonist aangewezen. Kies afhankelijk van patiëntkenmerken en -voorkeur. Stap bij bijwerkingen of contra-indicaties over op het andere middel of geef een langwerkend nitraat. Hoog bij onvoldoende effect de dosering op of voeg het alternatief toe. Overweeg onder voorwaarden een derde middel (β-blokker, dihydropyridine of langwerkend nitraat) toe te voegen. Ivabradine wordt afgeraden in de eerstelijnszorg, omdat er weinig ervaring mee is in de huisartsenpraktijk, de meerwaarde klein is en er onzekerheid bestaat over de veiligheid op lange termijn. Ivabradine kan in de tweedelijnszorg een optie zijn bij onvoldoende effect van of contra-indicaties of intolerantie voor een bètablokker, calciumantagonist en langwerkend nitraat.

Start bij hartfalen met matige (‘midrange’) of verminderde (‘reduced’) ejectiefractie (HFmrEF of HFrEF) met een ACE-remmer en geef bij tekenen van overvulling een lisdiureticum. Voeg een selectieve bètablokker toe als de patiënt klinisch stabiel is (met name geen tekenen van overvulling). Overweeg bij persisterende klachten ondanks adequate instelling, toevoeging van een aldosteronantagonist. Een combinatie van deze middelen verlicht de klachten en kan een vroegtijdige mortaliteit en de kans op ziekenhuisopname door hartfalen verminderen. De behandeling van hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) is vooral symptomatisch; geef bij tekenen van overvulling een lisdiureticum en behandel eventuele cardiovasculaire en niet-cardiovasculaire comorbiditeit.

Volgens de ESC–richtlijn Hartfalen (2021) kan ivabradine in de tweedelijnszorg een optie zijn bij hartfalen met een verminderde ejectiefractie, een normaal sinusritme en een verhoogde hartfrequentie (> 70 slagen/min), bij aanhoudende klachten ondanks adequaat ingestelde therapie.

Indicaties

  • Symptomatische behandeling van chronische stabiele angina pectoris bij volwassenen met een normaal sinusritme en een hartfrequentie ≥ 70 slagen/min, indien β-blokkers niet worden verdragen of zijn gecontra-indiceerd, of in combinatie met een β-blokker indien een optimale dosering van de β-blokker onvoldoende werkzaam is.
  • Behandeling van stabiel chronisch hartfalen (NYHA-klasse II–IV) bij volwassenen met systolische disfunctie met een normaal sinusritme en een hartfrequentie ≥ 75 slagen/min, in combinatie met standaardtherapie (incl. een β-blokker) of als β-blokkers zijn gecontra-indiceerd of niet worden verdragen.

Gerelateerde informatie

Doseringen

De tabletten van 5 mg hebben een breukgleuf.

Klap alles open Klap alles dicht

Stabiele angina pectoris

Volwassenen

Begindosering: 5 mg 2×/dag (’s morgens en ’s avonds). Als de startdosis goed wordt verdragen en de hartfrequentie in rust > 60 slagen per minuut is, na 3–4 weken eventueel verhogen naar de volgende hogere dosering. Maximale onderhoudsdosering: 7,5 mg 2×/dag. Bij een rusthartfrequentie van < 50 slagen per minuut of bij symptomen van bradycardie (duizeligheid, vermoeidheid, hypotensie) de dosering verlagen, zo nodig tot 2,5 mg 2×/dag; monitor na dosisverlaging de hartfrequentie. De behandeling geheel staken als de hartfrequentie lager dan 50 slagen per minuut blijft, of de symptomen van bradycardie voortduren. Staak ook de behandeling bij onvoldoende respons van symptomen van angina pectoris na 3 maanden van behandeling en bij beperkte symptomatische respons binnen deze termijn als er geen klinisch relevante afname van de hartfrequentie in rust is.

Stabiel hartfalen

Volwassenen

Begindosering: 5 mg 2×/dag (’s morgens en ’s avonds). Na twee weken eventueel verhogen naar 7,5 mg 2×/dag bij een rusthartfrequentie > 60 slagen per minuut; bij een rusthartfrequentie < 50 slagen per minuut of bij persisterende symptomen van bradycardie (duizeligheid, vermoeidheid, hypotensie) de dosering verlagen tot ten minste 2,5 mg 2×/dag, of de toediening staken. Bij een rusthartfrequentie van 50–60 slagen/minuut de dosering van 5 mg 2×/dag handhaven.

Verminderde nierfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij een creatinineklaring ≥ 15 ml/min. Voorzichtig toepassen bij een creatinineklaring < 15 ml/min omdat hierbij geen gegevens zijn.

Verminderde leverfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–6). Voorzichtig toepassen bij een matig verminderde leverfunctie. Gebruik is gecontra-indiceerd bij een ernstig verminderde leverfunctie omdat er hierbij geen gegevens zijn uit onderzoek en een grote toename in de blootstelling waarschijnlijk is.

Bij ouderen (≥ 75 jaar) en bij comedicatie met matig sterke CYP3A4-remmers (verapamil of diltiazem zijn gecontra-indiceerd) overweeg te starten met 2,5 mg 2×/dag.

Toediening: De tabletten tijdens de maaltijd innemen, niet met grapefruit-/pompelmoessap.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): vooral tijdens de eerste twee maanden van de behandeling: waarnemen van lichtverschijnselen bij plotselinge variaties in lichtintensiteit (fosfenen). Bij de meerderheid van de patiënten (77,5%) verdwijnen alle fosfenen tijdens de behandeling.

Vaak (1-10%): bradycardie, atriumfibrilleren, eerstegraads AV-blok, ventriculaire extrasystolen. Ongecontroleerde bloeddruk. Hoofdpijn (vaak tijdens eerste behandelmaand), duizeligheid. Wazig zien.

Soms (0,1-1%): hypotensie. Palpitaties, supraventriculaire extrasystolen, verlengd QT–interval, syncope. Dyspneu. Dubbelzien, verstoord gezichtsvermogen, draaiduizeligheid. Asthenie, vermoeidheid. Misselijkheid, obstipatie, diarree, buikpijn. Angio–oedeem, huiduitslag. Spierspasmen. Eosinofilie. Verhoogd creatinine in het bloed, hyperurikemie.

Zelden (0,01–0,1%): erytheem, jeuk, urticaria, malaise.

Zeer zelden (< 0,01%): tweede– of derdegraads AV–blok, sicksinussyndroom.

Interacties

Ivabradine is een substraat voor CYP3A4 en een zeer zwakke remmer van CYP3A4. Combinatie met sterke CYP3A4-remmers zoals macrolide antibiotica (claritromycine, oraal erytromycine), HIV-proteaseremmers (ritonavir), itraconazol en oraal ketoconazol is gecontra-indiceerd. Combinatie met de matig sterke CYP3A4-remmers diltiazem en verapamil is eveneens gecontra-indiceerd, omdat deze geneesmiddelen zelf ook nog de hartfrequentie verlagen. Bij comedicatie met andere matig sterke CYP3A4-remmers zoals fluconazol, (grapefruit(sap)/pompelmoes(sap) vermijden), is een lagere startdosering van ivabradine en monitoring van de hartfrequentie aangewezen.

Comedicatie met QT-verlengende middelen (zoals amiodaron, sotalol, disopyramide, kinidine, ibutilide, intraveneuze erytromycine, pimozide, sertindol, pentamidine en mefloquine) wordt niet aanbevolen, omdat QT-verlenging wordt verergerd door verlaging van de hartfrequentie. Indien combinatie toch noodzakelijk is, is nauwlettende cardiale bewaking vereist.

Combinatie met middelen die hypokaliëmie kunnen veroorzaken (waaronder lis- en thiazide-diuretica), vermeerdert de kans op QT–verlenging.

Bij comedicatie met CYP3A4-inductoren (bv. fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, efavirenz, nevirapine en sint-janskruid) kan een hogere dosering ivabradine nodig zijn. De inname van sint-janskruid tijdens de behandeling beperken.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in therapeutische doseringen aanwijzingen voor schadelijkheid (ectrodactylie, hartafwijkingen).

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

Lactatie

Overgang in moedermelk: Onbekend (bij de mens), ja (bij dieren).

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

  • rusthartfrequentie < 70 slagen/min vóór aanvang van de behandeling;
  • ernstige hypotensie (< 90/50 mmHg), cardiogene shock;
  • instabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct;
  • instabiel of acuut hartfalen;
  • sicksinussyndroom, sinoatriaal blok, derdegraads AV-blok, pacemakerafhankelijkheid (hartfrequentie uitsluitend bepaald door aanwezige pacemaker);
  • ernstige leverinsufficiëntie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bepaal de hartfrequentie (met behulp van opeenvolgende hartfrequentiemetingen, ECG of ambulante 24-uursmonitoring) vóór het begin van de behandeling of wanneer titratie wordt overwogen . Start de behandeling alleen bij een hartslag in rust ≥ 70 slagen per minuut.

De conditie van de patiënt, waaronder de bloeddruk en hartfrequentie, nauwkeurig monitoren tijdens de behandeling en na iedere dosisaanpassing. Bij een rusthartfrequentie van < 50 slagen per minuut of bij symptomen van bradycardie (duizeligheid, vermoeidheid, hypotensie) de dosering verlagen en indien geen verbetering optreedt het gebruik staken.

Ivabradine kan bradycardie veroorzaken, waardoor QT-verlenging kan verergeren, met als gevolg ernstige aritmieën, waaronder 'Torsade de pointes'.

Gebruik van ivabradine wordt niet aanbevolen bij atriumfibrilleren en andere ritmestoornissen die de functie van de sinusknoop verstoren, bij tweedegraads AV-blok, acuut CVA en aangeboren QT-syndroom.

Verricht geen elektrische cardioversie binnen 24 uur na de laatste dosis ivabradine, wegens onvoldoende gegevens hierover.

Controleer tijdens de behandeling regelmatig op atriumfibrilleren omdat ivabradine het risico hierop verhoogt. Instrueer de patiënt over de verschijnselen en symptomen van atriumfibrilleren en om contact op te nemen met de voorschrijver als deze zich voordoen. ECG-controle op atriumfibrilleren is noodzakelijk bij bijvoorbeeld verergering van de angina pectoris, palpitaties en een onregelmatige polsslag. Er is meer kans op het ontwikkelen van atriumfibrilleren bij patiënten met chronisch hartfalen of bij combinatie met bepaalde geneesmiddelen (amiodaron, klasse I-anti–aritmica). Patiënten met chronisch hartfalen met intraventriculaire geleidingsstoornissen (linker–/rechter bundeltakblok) en ventriculaire dissynchronie nauwkeurig monitoren. Weeg bij optreden van atriumfibrilleren tijdens de behandeling de voor-en nadelen van het voortzetten van de behandeling nauwkeurig af.

Overweeg bij onverwachte achteruitgang in de visus het gebruik te staken. Ivabradine beïnvloedt de functie van de retina, maar er is geen bewijs voor een toxisch effect op de retina bij een behandeling gedurende 3 jaar.

Voorzichtig bij lichte tot matige hypotensie, hartfalen NYHA-klasse IV, creatinineklaring < 15 ml/min, matige leverfunctiestoornis en retinitis pigmentosa.

Er zijn onvoldoende gegevens betreffende veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar.

Overdosering

Symptomen

ernstige en langdurige bradycardie.

Neem voor meer informatie over symptomen of behandeling contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Verlaagt de hartfrequentie door een remming van de spontane diastolische depolarisatie in de sinusknoop via een specifieke remming van de cardiale pacemaker If-stroom. Ivabradine heeft eveneens invloed op de retinale Ih-stroom als respons van de retina op felle lichtprikkels. Ivabradine heeft geen effect op intracardiale geleiding, contractiliteit (geen negatief inotroop effect), ventriculaire repolarisatie of perifere weerstand.

Werking: na ca. 1 uur (verlaging hartfrequentie), binnen ca. 3–4 weken (anti-angineuze werking), na 2 weken (bij hartfalen). Werkingsduur: ca. 12 uur.

Kinetische gegevens

F 40% door 'first pass'-effect in darmwand en lever.
T max ca. 1 uur, bij inname met voedsel ca. 2 uur.<
V d ca. 1,4 l/kg.
Metabolisering uitgebreid in de lever en darmen door CYP3A4 tot onder andere het actieve N-gedemethyleerde derivaat, dat eveneens door CYP3A4 verder wordt gemetaboliseerd.
Eliminatie in gelijke mate met de urine (ca. 4% onveranderd) en de feces, voornamelijk in de vorm van metabolieten.
T 1/2el ca. 11 uur (ivabradine, actieve metaboliet).

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd