Offlabel-gebruik van geneesmiddelen

Het buiten de registreerde indicatie gebruiken van een geneesmiddel noemt men offlabel-gebruik. Dit heeft bepaalde consequenties, die hieronder nader worden uiteengezet.

Inleiding

Geneesmiddelen kunnen in Nederland in de handel komen wanneer zij als geneesmiddel zijn geregistreerd door het Europees Geneesmiddelen Agentschap (EMA; Amsterdam) of het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG; Utrecht). Deze beoordelingsinstanties schatten op grond van klinische onderzoeksgegevens (registratiedossier) in hoe bij een bepaald middel de balans is tussen werkzaamheid en bijwerkingen (ofwel tussen gewenste en ongewenste eigenschappen). Als deze balans positief uitvalt, dus als de werkzaamheid opweegt tegen de tot dan toe waargenomen bijwerkingen, dan kan het middel worden geregistreerd als geneesmiddel. Indien het middel via de centrale procedure van het EMA is geregistreerd, geldt de handelsvergunning voor de gehele Europese Unie. Wanneer het middel is geregistreerd via het CBG, geldt de handelsvergunning alleen voor Nederland (tenzij de fabrikant ook in andere landen bij de betrokken beoordelingsinstanties een registratieprocedure heeft doorlopen). Het is de fabrikant die besluit of het geneesmiddel daadwerkelijk in Nederland op de markt beschikbaar komt.

Bij de beoordeling van een middel door het EMA of CBG wordt de balans werkzaamheid/bijwerkingen bepaald voor de toepassing bij een bepaalde indicatie én bij een bepaalde patiëntengroep. De karakteristieken van de patiëntengroep worden bepaald door de klinische onderzoeken die zijn gedaan. Te denken valt aan de (gemiddelde) leeftijd van de patiënt, ernst van de aandoening (indicatie), comorbiditeit, gebruikte comedicatie en eventuele eerder uitgevoerde behandelingen. Al deze informatie wordt verwerkt in de ‘Summary of Product Characteristics’ (SmPC) ofwel de bijsluitertekst voor de voorschrijvend arts (en veelal ook in de patiëntenbijsluiter). De SmPC mag alleen worden gepubliceerd ná goedkeuring van de beoordelingsinstantie (CBG of EMA). Naar aanleiding van nieuwe klinische onderzoeksgegevens en/of meldingen na het verschijnen op de markt (‘post-marketing’ gegevens) wordt de SmPC door de registratiehouder in samenspraak met de beoordelingsinstantie regelmatig bijgewerkt. De SmPC’s vormen de basis van de geneesmiddelteksten in het Farmacotherapeutisch Kompas (FK).

Offlabel-gebruik

Het toepassen van een geneesmiddel niet conform de SmPC wordt beschouwd als ‘offlabel’-gebruik.

Voorbeelden van offlabel-gebruik van een geneesmiddel zijn:

  • het gebruik bij een geheel andere indicatie;
  • het gebruik als eerste- of tweedekeusmiddel bij de geregistreerde indicatie, terwijl het gebruik bedoeld is als derde- of vierdekeusmiddel;
  • het gebruik bij een andere patiëntengroep dan bedoeld, bv. patiënten met een minder ernstige vorm van de geregistreerde indicatie (terwijl het gebruik bedoeld is voor alleen ernstige vormen van de indicatie) of kinderen (terwijl het middel alleen bij volwassenen geregistreerd is).

In de praktijk blijkt offlabel-gebruik soms onvermijdelijk. De arts heeft immers de verantwoordelijkheid en de wettelijke verplichting om aan de patiënt een optimale, persoonsgerichte behandeling te geven. Uit onderzoek van het RIVM over het offlabel-gebruik van geneesmiddelen blijkt dat er in het merendeel van de gevallen een medische behoefte aan ten grondslag ligt.

Te denken valt bijvoorbeeld aan de volgende situaties:

  • wanneer beschikbare (‘on-label’) geneesmiddelen onvoldoende effectief zijn/falen;
  • wanneer geschikte behandelingen ontbreken (bv. een nieuwe, of een zeldzame of refractaire ziekte);
  • wanneer het gebruik van een on-label geneesmiddel niet mogelijk is (bv. contra-indicaties, noodzakelijke comedicatie);
  • bij gebrek aan on-label geneesmiddelen (bv. kindergeneeskunde);
  • vanwege praktische voordelen van het offlabel product (bv. toedieningsweg, toedieningsgemak);

Soms echter zijn er economische motieven (zonder te verwachten verschil in werkzaamheid):

  • kosten van het offlabel product zijn lager dan van on-label geneesmiddelen;
  • het offlabel product wordt wel vergoed en het on-label geneesmiddel niet;
  • patiënt moet bijbetalen voor een on-label geneesmiddel en niet voor het offlabel product.

Uit het onderzoek van het RIVM blijkt dat bij de keuze van het offlabel geneesmiddel verschillende motivaties mogelijk zijn. Voorbeelden zijn:

  • het geneesmiddel is al geregistreerd voor een indicatie bij volwassenen en wordt nu ingezet bij een kind;
  • het werkingsmechanisme van het offlabel-product is hetzelfde als dat van het on-label geneesmiddel;
  • de symptomen van de aandoening waarvoor toepassing van een offlabel product wordt overwogen, zijn dezelfde als die waar het on-label geneesmiddel wel voor is geregistreerd (dit speelt bv. bij symptoombestrijding, zoals bij pijnbestrijding).

De mate van bewijsvoering bij de keuze van het offlabel product kan verschillen:

  • de offlabel toepassing is al lange tijd bekend én opgenomen in een officieel erkende behandelrichtlijn van de beroepsgroep;
  • er is sterk bewijs uit klinisch onderzoek beschikbaar voor de offlabel toepassing, maar deze is nog niet opgenomen in een landelijk erkende behandelrichtlijn;
  • er is enig bewijs uit klinisch onderzoek.

Standpunt NHG en Federatie Medisch Specialisten over offlabel-gebruik

Omdat er door de beoordelingsinstanties EMA en CBG geen systematische beoordeling van de werkzaamheid en bijwerkingen van het offlabel-gebruik heeft plaatsgevonden, is het offlabel voorschrijven aan strenge eisen gebonden (Geneesmiddelenwet (GW), 2007). Volgens artikel 68 lid 1 GW mag alleen offlabel worden voorgeschreven als daarvoor binnen de beroepsgroep algemeen erkende behandelrichtlijnen/protocollen/standaarden ontwikkeld zijn. Als deze nog in ontwikkeling zijn, dan is overleg tussen de behandelend arts en apotheker noodzakelijk. Conform jurisprudentie heeft de behandelend arts bij offlabel voorschrijven een informatieplicht naar de patiënt toe en dient de patiënt (of diens vertegenwoordiger) in te stemmen met de offlabel behandeling (‘informed consent’); dit moet vervolgens worden vastgelegd in het patiëntendossier.

Het NHG en de Federatie van Medisch Specialisten hebben in aanvulling hierop nog nadere voorwaarden opgesteld voor verantwoord offlabel-gebruik:

  • er is geen geschikte on-label optie voor de betreffende patiënt;
  • er dient een zorgvuldige afweging te worden gemaakt tussen werkzaamheid en bijwerkingen;
  • de patiënt dient extra gemonitord te worden op bijwerkingen; bij optreden van onverwachte bijwerkingen of bij verergering van bijwerkingen dienen deze gemeld te worden bij Lareb.

Verder hebben bovengenoemde organisaties afgesproken dat ‘informed consent’ niet nodig is wanneer het offlabel-gebruik van het geneesmiddel is opgenomen in een binnen de beroepsgroep algemeen erkende behandelrichtlijn/protocol/standaard. Voor opname in zo’n behandelrichtlijn/protocol/standaard is op basis van deugdelijk onderzoek een zorgvuldige afweging geweest van werkzaamheid en bijwerkingen en is een afweging gemaakt ten opzichte van eventuele on-label opties, waarbij o.a. ook meegenomen is de ernst van de aandoening, toepasbaarheid en gebruiksgemak; bij gelijkwaardigheid met on-label opties wordt ook gekeken naar de kosten. Wel is het aan te bevelen de patiënt te informeren over het offlabel-gebruik en eventuele aangepaste geneesmiddelinformatie mee te geven.

Ook het Nederlands Kenniscentrum Farmacotherapie bij Kinderen (NKFK/Kinderformularium) en het Expertisecentrum Pharmacotherapie bij Ouderen (EPHOR) hebben op hun website informatie staan over offlabel-gebruik bij respectievelijk kinderen en ouderen, zie hiervoor Kinderformularium/Standpunt of Ephor/Standpunt offlabel.

Het FK neemt alleen offlabel indicaties op als het betreffende geneesmiddel voor deze indicatie als eerste- of tweedekeusmiddel genoemd staat in een algemeen erkende, landelijke, behandelrichtlijn/protocol/standaard van de beroepsgroep én er tevens een dosisaanbeveling beschikbaar is.

Aanbevelingen voor een veiliger offlabel-gebruik (RIVM)

Er zijn veel factoren en actoren die van invloed zijn op het besluit van de behandelend arts om offlabel voor te schrijven, wat het tot een complexe materie maakt. Het RIVM heeft desondanks naar aanleiding van eigen onderzoek een aantal verbeterpunten kunnen formuleren ten aanzien van een betere beschikbaarheid van on-label opties en van verantwoord offlabel voorschrijven/gebruik. De verbeterpunten zijn opgesteld voor zorgverleners, patiënten, zorgverzekeraars en overheid. Hieronder worden er een aantal genoemd. Voor meer details en uitleg, zie het rapport Offlabel-gebruik van geneesmiddelen van het RIVM.

Om het tekort aan on-label opties te verminderen is het nodig dat de uitbreiding van het indicatiegebied van bestaande geneesmiddelen en toelating van geneesmiddelen op de (Nederlandse) markt en de medische praktijk beter op elkaar aansluiten. Hiervoor is het o.a. nodig dat gebruik, werkzaamheid en bijwerkingen van offlabel-gebruik goed geregistreerd worden, zodat er voldoende bewijs komt voor bv. de (officiële) registratie van een offlabel-indicatie. Ook zou moeten worden gekeken naar het huidige systeem van toelating van geneesmiddelen tot de markt. Op dit moment is het bv. voor fabrikanten vaak niet aantrekkelijk om een nieuwe (offlabel) indicatie te laten registreren, ook al zijn er voldoende klinische gegevens beschikbaar.

Om verantwoord offlabel voorschrijven/gebruik te verbeteren is het eveneens nodig om het gebruik, werkzaamheid en bijwerkingen van offlabel-medicatie goed vast te leggen, om bij een positieve uitkomst een offlabel behandeling onderbouwd te kunnen opnemen in een algemeen erkende landelijke behandelrichtlijn/protocol/standaard.
Tevens is het nodig om per categorie vast te stellen wat nodig is ten aanzien van ‘informed consent’, monitoring en bewijsvoering. Deze categorieën worden onderscheiden op basis van risico’s en kunnen bijvoorbeeld gevormd worden aan de hand van:

  • de risico’s die samenhangen met de beoogde doelgroep (bv. kinderen, kwetsbare ouderen met veel comorbiditeit, zwangeren, relatief gezonde patiënten);
  • de aard van de aandoening (bv. potentieel dodelijk, sterk verminderde kwaliteit van leven, overdraagbaar op anderen, gering ongemak);
  • de balans werkzaamheid/bijwerkingen (bv. ernstige bijwerkingen/gering effect of weinig bijwerkingen/groot effect);
  • de mate van klinisch bewijs (sterke bewijskracht, matige bewijskracht of afwezigheid van bewijs).

Ook blijkt dat informatie voor de behandelend arts over offlabel-toepassingen erg verspreid is en niet altijd consistent is tussen verschillende bronnen; ook hierin dient verbetering te komen. Een ander verbeterpunt is een betere informatievoorziening voor de patiënt over offlabel toepassing van geneesmiddelen.

Vergoeding offlabel-gebruik geneesmiddelen

Informatie hierover is te vinden in de algemene inleiding ‘Vergoeding offlabel-gebruik’ in het FK, Niet-geregistreerde indicaties.

Literatuur