metreleptine

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Myalepta Bijlage 2 Aanvullende monitoring Amryt Pharma

Toedieningsvorm: Poeder voor injectievloeistof
Sterkte: 3 mg
Verpakkingsvorm: flacon

Bevat na reconstitutie met 0,6 ml water: 5 mg/ml.

Toedieningsvorm: Poeder voor injectievloeistof
Sterkte: 5,8 mg
Verpakkingsvorm: flacon

Bevat na reconstitutie met 1,1 ml water: 5 mg/ml.

Toedieningsvorm: Poeder voor injectievloeistof
Sterkte: 11,3 mg
Verpakkingsvorm: flacon

Bevat na reconstitutie met 2,2 ml water: 5 mg/ml.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

metreleptine vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Lipodystrofie kan niet genezen worden. De huidige behandelingen zijn gericht op het voorkomen of verbeteren van comorbiditeiten die ontstaan als gevolg van lipodystrofie. Een dieet, gecombineerd met lichaamsbeweging is de hoeksteen van de behandeling voor de metabole complicaties van lipodystrofie.

Er zijn geen Nederlandse richtlijnen voor de behandeling van lipodystrofie. In de internationale richtlijn uit 2016 wordt metreleptine, met dieet, aanbevolen als eerstelijnsbehandeling voor metabole en endocriene afwijkingen bij gegeneraliseerde lipodystrofie. Verder kan het overwogen worden voor de preventie van deze afwijkingen bij kinderen.

Metreleptine kan worden toegepast bij volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder met gegeneraliseerde lipodystrofie bij wie met de huidige behandelingen voor diabetes mellitus of dyslipidemie, in combinatie met een strikt dieet, de streefwaarden voor HbA_1c, triglyceriden en LDL-cholesterol niet worden gehaald; of indien er sprake is van een steatosis hepatis met steatohepatitis (verhoogde transaminasen) en/of afname van elasticiteit op de fibroscan. Evalueer de behandeling iedere 6 maanden en staak deze bij onvoldoende werkzaamheid.

Dit geneesmiddel is geregistreerd onder uitzonderlijke omstandigheden; vanwege de zeldzaamheid van de ziekte was het niet mogelijk om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen.

Aan de vergoeding van metreleptine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

ZIN-rapport 2022 metreleptine Myalepta® bij aangeboren gegeneraliseerde lipodystrofie (Berardinelli-Seip-Syndroom) of verworven gegeneraliseerde lipodystrofie (Lawrence-syndroom)

Indicaties

In aanvulling op een dieet, als vervangingstherapie om de complicaties van leptinedeficiëntie te behandelen bij:

aangeboren gegeneraliseerde lipodystrofie (Berardinelli-Seip-syndroom) of verworven gegeneraliseerde lipodystrofie (Lawrence-syndroom), bij volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar;
familiaire partiële lipodystrofie of verworven partiële lipodystrofie (Barraquer-Simons-syndroom), bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar bij wie met standaardbehandeling geen adequate metabole controle werd bereikt.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Lipodystrofie

Volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar (GL) of ≥ 12 jaar (PL)

Aanbevolen dosis op basis van lichaamsgewicht in de uitgangssituatie:

Mannen en vrouwen ≤ 40 kg lichaamsgewicht: begindosering 0,06 mg/kg (0,012 ml/kg) 1×/dag, dosisaanpassingen in stappen van 0,02 mg/kg (0,004 ml/kg), max. 0,13 mg/kg (0,026 ml/kg) 1×/dag.

Mannen > 40 kg lichaamsgewicht: begindosering 2,5 mg (0,5 ml) 1×/dag, dosisaanpassingen in stappen van 1,25 mg (0,25 ml) tot 2,5 mg (0,5 ml), tot max. 10 mg (2 ml) 1×/dag.

Vrouwen > 40 kg: begindosering 5 mg (1 ml) 1×/dag, dosisaanpassingen in stappen van 1,25 mg (0,25 ml) tot 2,5 mg (0,5 ml), max. 10 mg (2 ml) 1×/dag.

Dosisaanpassing: de dosis aanpassen op geleide van de klinische respons (bv. metabole controle) en tolerantie. Een minimale klinische respons is gedefinieerd als: een verlaging van HbA _1c van 0,5%, een vermindering van insulinebehoefte van 25% en/of een verlaging van triglyceriden van 15%. Bij kinderen zijn er aan het begin van de behandeling mogelijk geen metabole afwijkingen aanwezig; de dosis dan aanpassen op geleide van gewichtsverandering. De dosis niet vaker dan 1× per 4 weken verhogen. Op basis van gewichtsverlies mag de dosis wekelijks worden verlaagd.

Bij combinatie met bloedglucoseverlagende middelen: zie rubriek Interacties.

Een gemiste dosis zo snel mogelijk alsnog toedienen. De volgende dag het normale doseerschema hervatten.

Toediening

Subcutaan toedienen via een injectie in buik, dijbeen of bovenarm, elke dag op hetzelfde tijdstip en onafhankelijk van maaltijden.
Kies elke dag een andere injectieplaats bij injecteren in hetzelfde gebied.
Doses > 1 ml verdelen over 2 injecties, om ongemak als gevolg van het injectievolume te beperken. Deze injecties na elkaar geven op verschillende injectieplaatsen.
Zelfinjectie door de patiënt of verzorger is mogelijk na adequate training; controleer de zelfinjectie-techniek iedere 6 maanden.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypoglykemie. Gewichtsafname.

Vaak (1-10%): verminderde eetlust. Hoofdpijn. Buikpijn, misselijkheid. Alopecia. Menorragie. Vermoeidheid, reacties op de injectieplaats (kneuzing, erytheem). Vorming van antilichamen tegen metreleptine.

Verder zijn gemeld: influenza, pneumonie. Anafylactische reactie. Diabetes mellitus, verhoogde eetlust, insulineresistentie. Tachycardie. Diepveneuze trombose. Hoesten, dyspneu, pleurale effusie. Braken, pijn in bovenbuik, diarree, pancreatitis. Jeuk, huiduitslag, urticaria. Gewrichtspijn, spierpijn. Reacties op de injectieplaats (bloeding, pijn, jeuk, zwelling). Toename van vetweefsel, malaise, perifere zwelling, gewichtstoename. Afwijkende bloedglucoseconcentratie, stijging van triglyceriden in bloed, stijging van HbA_1c.

Interacties

Bij gelijktijdig gebruik van bloedglucoseverlagende middelen, met name insuline of sulfonylureumderivaten, bestaat het risico op hypoglykemie. In de eerste 2 weken van de behandeling kan een dosisverlaging van ≥ 50% van de insulinebehoefte in de uitgangssituatie noodzakelijk zijn. Wanneer de insulinebehoefte gestabiliseerd is, eventueel ook de dosis van andere bloedglucoseverlagende middelen aanpassen om het risico op hypoglykemie te verlagen. Regulering van de voedselinname kan een alternatief zijn voor dosisaanpassing van bloedglucoseverlagende middelen.

De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan afnemen, omdat CYP3A-inductie door metreleptine niet kan worden uitgesloten. Overweeg een aanvullende niet-hormonale anticonceptiemethode tijdens de behandeling.

Bij starten of stoppen van metreleptine tijdens gebruik van CYP450-substraten met een smalle therapeutische index (bv. vitamine K-antagonisten, ciclosporine, theofylline), het effect of de bloedspiegel van het CYP450-substraat controleren en de dosis zo nodig aanpassen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens zijn abortussen, doodgeboortes en vroeggeboortes gemeld, hoewel geen causaal verband met de behandeling is vastgesteld. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid: verlengde dracht en dystocie (leidend tot lagere overleving binnen de direct postnatale periode), verlaagd geboortegewicht.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: De vruchtbaarheid van een vrouw kan toenemen, omdat de afgifte van luteïniserend hormoon herstelt. Bij gebruik van hormonale anticonceptiva een aanvullende niet-hormonale anticonceptiemethode gebruiken, omdat metreleptine mogelijk de werkzaamheid van deze middelen vermindert.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Endogeen leptine is aanwezig in de moedermelk. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Er zijn meldingen van gegeneraliseerde overgevoeligheid (bv. anafylaxie, urticaria of gegeneraliseerde huiduitslag). Bij een anafylactische of ernstige allergische reactie, de toediening direct definitief staken.

Pancreatitis kan optreden bij incorrect gebruik van metreleptine of abrupt staken van de behandeling, met name bij risicofactoren voor pancreatitis (bv. voorgeschiedenis van pancreatitis, ernstige hypertriglyceridemie). Bij ontstaan van pancreatitis tijdens de behandeling, het gebruik van metreleptine ononderbroken voortzetten, omdat abrupt staken de aandoening kan verergeren. Als metreleptine om welke reden dan ook moet worden stopgezet, de dosis over een periode van twee weken afbouwen in combinatie met een vetarm dieet. Tijdens het afbouwen de triglycerideconcentratie controleren en zo nodig een lipidenverlagend geneesmiddel starten of de dosis hiervan aanpassen.

Gevallen van T-cellymfoom zijn gemeld bij patiënten met verworven gegeneraliseerde lipodystrofie, zonder causaal verband met de behandeling. Weeg de voordelen en risico's van de behandeling af bij significante hematologische afwijkingen (waaronder leukopenie, neutropenie, beenmergafwijkingen, lymfoom en/of lymfadenopathie).

Vorming van antilichamen tegen metreleptine komt zeer vaak voor (bij ca. 88%). De impact op de werkzaamheid is niet vastgesteld. Een verband tussen de ontwikkeling van antilichamen en hevige en ernstige infecties kan niet worden uitgesloten.

Wees voorzichtig bij bestaande auto-immuunziekte. Er zijn meldingen van progressie/opvlamming van auto-immuunziekten, waaronder ernstige auto-immuunhepatitis. Er is echter geen causaal verband vastgesteld met de behandeling.

De behandeling kan de vruchtbaarheid van vrouwen verhogen: zie de rubriek Zwangerschap.

Gebruik is niet onderzocht bij mensen met nier- of leverfunctiestoornis. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 2 jaar (gegeneraliseerde lipodystrofie) en kinderen < 12 jaar (partiële lipodystrofie) zijn niet vastgesteld. Er zijn zeer weinig gegevens beschikbaar van kinderen, in het bijzonder < 6 jaar, met gegeneraliseerde lipodystrofie.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met metreleptine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Metreleptine is een humaan leptine-analoog, via recombinant-DNA-technologie geproduceerd in Escherichia coli-cellen. Het bootst de fysiologische effecten van leptine na door te binden aan de leptinereceptor en deze te activeren. De werking wordt uitgeoefend via de JAK/STAT-transductieroute. Metreleptine verhoogt de vetafbraak in het bloed, de spieren en lever, en corrigeert daardoor metabole afwijkingen bij patiënten met lipodystrofie, waaronder insulineresistentie. Er worden geen effecten op de distributie van subcutaan vet verwacht.

Kinetische gegevens

T _max	ca. 4 uur.
V _d	0,37-0,46 l/kg bij doses tussen 0,3-3 mg/kg/dag.
Metabolisering	geen systemisch metabolisme of degradatie.
Eliminatie	vnl. via de nieren.
T _1/2el	3,8-4,7 uur.
Overig	Antilichamen tegen metreleptine vertragen de klaring.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd