cabotegravir

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Vocabria Bijlage 2 Aanvullende monitoring ViiV Healthcare bv.

Toedieningsvorm
Suspensie voor injectie met verlengde afgifte
Sterkte
200 mg/ml
Verpakkingsvorm
flacon 3 ml + toebehoren
Toedieningsvorm
Tablet, filmomhuld
Sterkte
30 mg

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

cabotegravir vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

De antiretrovirale therapie bij voorbehandelde (therapie-ervaren) patiënten met een HIV-1 infectie is sterk individueel gericht. Het basisprincipe van een switch naar een andere combinatiebehandeling is het herstellen of handhaven van een virusonderdrukking zonder toekomstige behandelopties (te veel) in gevaar te brengen.

Cabotegravir in combinatie met rilpivirine heeft geen plaats in de behandeling van therapie-naïeve volwassenen met HIV-1, maar kan worden toegepast bij therapie-ervaren volwassenen die virologisch onderdrukt zijn. Vanwege de toediening (2 intramusculaire injecties eens per 2 maanden) en verhoogde kans op resistentieontwikkeling bij verminderde therapietrouw is deze behandeling niet even geschikt voor alle patiënten.

Bij patiënten met bepaalde baselinefactoren is er een verband met een verhoogd risico op virologisch falen. Het gaat dan om de aanwezigheid van ten minste twee van de volgende risicofactoren: 1) gearchiveerde mutaties in het HIV-1 die resistentie tegen rilpivirine opleveren, geïdentificeerd door middel van provirale resistentietests, 2) HIV-1-subtype A6/A1, of 3) een BMI > 30 kg/m².

Na het staken van de injecties is het essentieel om een alternatief, volledig suppressief antiretroviraal schema in te stellen binnen twee maanden na de laatste injecties.

Aan de vergoeding van cabotegravir zijn voorwaarden verbonden, zie de Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

  • Behandeling van een HIV-1-infectie bij volwassenen die virologische suppressie (HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml) vertonen op een stabiel antiretroviraal behandelregime, zonder bewijs van virale resistentie in heden of verleden voor, en zonder eerder virologisch falen met middelen uit de NNRTI en INI-klasse, en in combinatie met rilpivirine-injectie.

Gerelateerde informatie

Dosering

Vóór het starten van deze therapie met injecties is zorgvuldige selectie van patiënten noodzakelijk. De patiënt moet instemmen met het vereiste injectieschema en geïnformeerd worden over het belang van het zich houden aan de geplande toedieningsbezoeken, om de virale suppressie in stand te houden en het risico op 'virale rebound' en mogelijke ontwikkeling van resistentie door gemiste doses te verlagen.

Na staken van de injecties is het essentieel om een alternatief, volledig suppressief antiretroviraal schema in te stellen binnen twee maanden na de laatste injecties.

De flacon met 2 ml, bedoeld voor één dosis per maand, is in Europa niet beschikbaar.

Klap alles open Klap alles dicht

HIV-1-infectie

Volwassenen (incl. ouderen)

Optionele orale 'lead in': cabotegravir 30 mg/dag en rilpivirine 25 mg/dag gedurende ca. één maand (ten minste 28 dagen) om de verdraaglijkheid van cabotegravir en rilpivirine te beoordelen. Ga daarna over op tweemaandelijkse i.m.-toediening.

Tweemaandelijkse i.m.-toediening: geef een startinjectie cabotegravir 600 mg op de laatste dag van de orale 'lead in', en rilpivirine voor injectie 900 mg, op afzonderlijke gluteale injectieplaatsen. Na eén maand een tweede injectie cabotegravir 600 mg en rilpivirine voor injectie 900 mg. Vervolgens tweemaandelijks cabotegravir 600 mg en rilpivirine 900 mg i.m. geven. Dit kan max. 7 dagen vóór óf ná de datum van het tweemaandelijkse injectieschema.

Kortdurende orale toediening i.p.v. injecties cabotegravir: Als de patiënt een geplande injectie met > 7 dagen uitstelt, kan oraal behandeld worden: cabotegravir 30 mg/dag i.c.m. rilpivirine 25 mg/dag. De eerste dosis 2 maanden (+/- 7 dagen) na de laatste injecties cabotegravir en rilpivirine innemen. Toediening van de injecties hervatten op de dag waarop de orale toediening wordt afgerond. Gebruik de orale behandeling om maximaal één tweemaandelijkse injectie te vervangen. Bij een orale behandeling langer dan 2 maanden wordt een andere orale behandeling aanbevolen.

Bij braken binnen 4 uur na het innemen van een tablet, nog een tablet innemen. Bij braken meer dan 4 uur na inname hoeft geen dosis ingenomen te worden tot de volgende geplande dosis.

Gemiste doses

  • Oraal: Bij een vergeten tablet, deze alsnog innemen, echter niet als dit binnen 12 uur van de volgende inname valt; de vergeten dosis vervalt dan.
  • Injectie: Beoordeel, als een patiënt een gepland injectiebezoek mist, of het hervatten van deze behandeling nog wel geschikt is voor die patiënt. Als de patiënt van plan is om een injectiebezoek op te schuiven, zie dan het doseervoorschrift 'kortdurende orale toediening i.p.v. injecties cabotegravir' hierboven. Kortdurende orale toediening kan max. 2 maanden het ontvangen van de injecties vervangen.
  • Gemiste tweemaandelijkse injectie:
    • Injectiebezoek voor injectie 2 gemist:
      • ≤ 2 maanden sinds laatste injectie: hervat met een injectie van 600 mg en ga daarna verder met het tweemaandelijkse schema.
      • > 2 maanden sinds laatste injectie: start opnieuw met injectie van 600 mg, gevolgd door een tweede startinjectie van 600 mg één maand later. Vervolg daarna het tweemaandelijkse schema.
    • Injectiebezoek voor injectie 3 of later gemist:
      • ≤ 3 maanden sinds laatste injectie: hervat met een injectie van 600 mg en ga daarna verder met het tweemaandelijkse schema.
      • > 3 maanden sinds laatste injectie: start opnieuw met een injectie van 600 mg, gevolgd door een tweede startinjectie van 600 mg één maand later. Vervolg daarna het tweemaandelijkse schema.

Verminderde leverfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9). Cabotegravir is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15) en wordt daarom bij hen niet aanbevolen.

Verminderde nierfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig bij een lichte tot ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min zonder dialyse). Cabotegravir is niet onderzocht bij patiënten met terminaal nierfalen die nierfunctievervangende therapie krijgen. Omdat cabotegravir voor > 99% aan plasma-eiwitten gebonden is wordt niet verwacht dat dialyse de blootstelling aan cabotegravir verandert, toch is voorzichtigheid in een dergelijk geval geboden.

Toediening

  • Oraal: De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Als de tabletten op hetzelfde tijdstip worden ingenomen als de rilpivirine tabletten, dan innemen met een maaltijd.
  • Intramusculair: Schud de flacon gedurende zeker 10 seconden, draai de flacon daarna om en controleer de suspensie. Die moet er uniform uitzien; schud anders opnieuw. Het is normaal om kleine luchtbellen te zien. De injectie ventrogluteaal (aanbevolen) of dorsogluteaal toedienen. Houd rekening met de BMI van de patiënt om zeker te zijn dat de naald lang genoeg is om de bilspier te bereiken. Wees voorzichtig om onbedoelde injectie in een bloedvat te voorkomen. Cabotegravir altijd gelijktijdig toedienen met de injectie rilpivirine, de volgorde van de injecties is niet belangrijk.

Bijwerkingen

Bijwerkingen voor behandelschema bestaande uit cabotegravir plus rilpivirine:

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Koorts. Bij de i.m.-injectie: injectieplaatsreacties zoals pijn, knobbel, induratie (bij ca. 76-84%).

Vaak (1-10%): duizeligheid. Angst, depressie, slapeloosheid, abnormale dromen. Misselijkheid, braken, (boven)buikpijn, flatulentie, diarree. Spierpijn. Huiduitslag (erythemateus, gegeneraliseerd, vlekkerig, (maculo)papuleus, morbilliform, jeukend). Vermoeidheid, malaise, asthenie. Gewichtstoename. Bij de i.m-injectie: injectieplaatsreacties zoals zwelling, erytheem, jeuk, hematoom, warmte.

Soms (0,1-1%): type I hypersensitiviteit, urticaria, angio-oedeem. Hepatotoxiciteit. Verhoogde waarden van transaminasen, bilirubine. Suïcidale gedachten of suïcidepoging, in het bijzonder bij een voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen. Slaperigheid. Bij de i.m.-injectie: vasovagale reacties (als respons op injecties). Injectieplaatsreacties zoals cellulitis, abces, anesthesie, bloeding, verkleuring.

Interacties

Cabotegravir is geïndiceerd voor behandeling van HIV-1 in combinatie met een injectie rilpivirine, raadpleeg daarom ook: rilpivirine#interacties. De injecties zijn bedoeld als volledige behandeling tegen HIV en mogen niet worden gecombineerd met andere antiretrovirale middelen.

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met de injectie cabotegravir. De gegevens over interacties hieronder zijn afkomstig van onderzoeken met oraal cabotegravir.

Cabotegravir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via uridinedifosfaat-glucuronosyltransferase (UGT)1A1 en in mindere mate via UGT1A9. Verwacht wordt dat krachtige inductoren van UGT1A1 of -1A9 de plasmaconcentratie van cabotegravir verlagen, wat leidt tot een gebrek aan werkzaamheid van cabotegravir.

  • Carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fenobarbital en rifampicine zijn voorbeelden van UGT-inductoren die de plasmaconcentratie van cabotegravir significant kunnen verlagen. Gelijktijdig gebruik van deze UGT-inductoren is volgens de fabrikant gecontra-indiceerd.
  • Ook primidon is een UGT-inductor.
  • Bij gebruik van een UGT1A1–remmer wordt verwacht dat de toename van de blootstelling niet klinisch relevant is. Daarom zijn dosisaanpassingen niet nodig in aanwezigheid van een UGT1A1-remmer (bv. atazanavir, erlotinib, sorafenib).

Vermijd gelijktijdig gebruik van rifabutine, vanwege afname van de plasmaconcentratie van cabotegravir.

In vitro remt cabotegravir de organische aniontransporteiwitten OAT1 en OAT3. Wees daarom voorzichtig met gelijktijdige toediening van OAT1/3-substraten met een nauwe therapeutische breedte, zoals methotrexaat.

In vivo is cabotegravir geen CYP3A4-remmer. In vitro is ook geen inductie gezien van CYP1A2, -2B6 of -3A4.

Op grond van het in vitro en klinische interactieprofiel wordt niet verwacht dat cabotegravir de plasmaconcentraties verandert van andere antiretrovirale geneesmiddelen, waaronder HIV-proteaseremmers, NRTI's, NNRTI's, HIV-integraseremmers, influxremmers of ibalizumab.

Voor antacida die polyvalente kationen (bv. magnesium, aluminium of calcium) bevatten wordt aanbevolen deze in te nemen ten minste 2 uur vóór of 4 uur ná oraal cabotegravir.

De plasmaconcentratie van ethinylestradiol en levonorgestrel verandert niet significant door cabotegravir. Volgens de fabrikant is er geen dosisaanpassing van orale anticonceptiemiddelen (OAC's) nodig bij gelijktijdig gebruik met cabotegravir.

Zie voor deze en eventuele andere interacties van cabotegravir en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Zwangerschap

Bij dieren passeert cabotegravir de placenta en is het aantoonbaar in foetaal weefsel.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, geen teratogene effecten, maar bij supratherapeutische blootstelling is reproductietoxiciteit waargenomen (lager lichaamsgewicht, toename van aantal doodgeboorten en neonatale mortaliteit).

Farmacologisch effect: Onbekend. Cabotegravir is aangetoond in de systemische circulatie gedurende 12 maanden of langer na een injectie.

Advies: Alleen op strikte indicatie toepassen.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbevestigd bij de mens, maar wordt wel verwacht. Ja, bij dieren.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

Contra-indicaties

Zie de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Baselinefactoren in verband met virologisch falen: Houd er vóór aanvang van de behandeling rekening mee dat multivariabele analyses erop wijzen dat een combinatie van ten minste twee van de volgende baselinefactoren in verband wordt gebracht met een verhoogd risico op virologisch falen:

  • gedocumenteerde resistentie mutaties van het virus voor rilpivirine;
  • HIV-1-subtype A6/A1;
  • of een BMI ≥ 30 kg/m².

Wees voorzichtig bij patiënten met een onvolledige of onduidelijke behandelgeschiedenis, zonder resistentieanalyses vóór de behandeling, in geval van een BMI ≥ 30 kg/m² of HIV-1-subtype A6/A1.

Risico op resistentie na staken van de behandeling: Na het staken van de injecties is het essentieel om een alternatief, volledig suppressief antiretroviraal schema in te stellen binnen twee maanden na de laatste injecties.

Langetermijngevolgen van cabotegravir-injecties: Restconcentraties cabotegravir kunnen langdurig in de systemische circulatie aanwezig blijven (tot 12 maanden of langer). Houd bij staken van de injecties rekening met deze eigenschap van gereguleerde langerdurende afgifte (met bv. implicaties voor interacties, zwangerschap, lactatie, bijwerkingen).

Hepatotoxiciteit is gemeld, zowel bij patiënten met als zonder bekende leverziekte. Controleer de leverchemie. Staak deze behandeling bij vermoeden van hepatotoxiciteit.

Co-infectie met HBV/HCV: De behandeling niet starten bij patiënten met een co-infectie met HBV; hierover zijn geen gegevens beschikbaar. Behandel deze patiënten volgens de huidige behandelrichtlijnen. Er zijn beperkt gegevens over patiënten met een co-infectie met HCV; controle van de leverfunctie wordt bij hen aanbevolen.

Overgevoeligheidsreacties zijn gemeld met HIV-integraseremmers, waaronder cabotegravir. Ze worden gekenmerkt door huiduitslag, constitutionele bevindingen en soms orgaandisfunctie, waaronder leverletsel. Wees alert op symptomen hiervan, zoals ernstige huiduitslag, of huiduitslag in combinatie met koorts, algehele malaise, vermoeidheid, spier- of gewrichtspijn, blaren, mondlaesies, conjunctivitis, oedeem van het gelaat, hepatitis, eosinofilie of angio-oedeem. Staak de behandeling met cabotegravir en andere verdachte geneesmiddelen bij dergelijke klachten en controleer de klinische status inclusief transaminasewaarden. Start met de orale 'lead in' om patiënten die mogelijk risico lopen te identificeren.

Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) is gemeld, vooral bij ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de behandeling. Wees hierbij voorzichtig, in verband met meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. In dit kader kunnen ook auto-immuunziekten optreden door immuunreactivering, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Onderzoeksgegevens en ervaring: De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 jaar); er zijn geen gegevens beschikbaar.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met cabotegravir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Anti-HIV-middel; een 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI), ook wel integraseremmer. Cabotegravir remt het virale enzym integrase door zich te binden aan de integrase-actieve plaats, waardoor de retrovirale DNA-streng van het HIV niet kan integreren in het DNA van de gastheer-T-cel. Doordat deze stap essentieel is voor de HIV-replicatiecyclus, verhindert dit de vermenigvuldiging van het virus.

Kinetische gegevens

Resorptie oraal: snel, na i.m.-injectie: traag vanuit de gluteusspier.
T max mediane Tmax: oraal na 3 uur, na i.m.-injectie na ca. 7 dagen.
Overig oraal: steady-state binnen 7 dagen, i.m.-injectie na 44 weken. De plasmaconcentratie is op de eerste dag aantoonbaar, aanhoudend tot 52 weken of langer na een enkelvoudige injectie.
V d ca. 0,18 l/kg.
Overig Enige distributie naar de extracellulaire ruimte. Cabotegravir is aanwezig in het vrouwelijke en mannelijke voortplantingsstelsel, incl. rectaal weefsel, en in de liquor cerebrospinalis.
Eiwitbinding > 99%.
Metabolisering primair door UGT1A1, deels door UGT1A9.
Eliminatie Primair door metabolisme. Ca. 47% van de totale dosis onveranderd met de feces. Ca. 27% van de totale dosis met de urine, voornamelijk als glucuronidemetaboliet, de renale eliminatie van onveranderd cabotegravir is < 1%. Vanwege de hoge eiwitbinding is het niet waarschijnlijk dat dialyse cabotegravir uit de circulatie kan verwijderen.
Overig Cabotegravir ondergaat mogelijk een enterohepatische kringloop; het is onbekend of het uitgescheiden onveranderde cabotegravir in de feces, geheel of gedeeltelijk, veroorzaakt wordt door niet-geabsorbeerd geneesmiddel óf door uitscheiding via de galwegen van het glucuronideconjugaat. Dit kan verder worden afgebroken tot het moedermolecuul in het darmlumen.
T 1/2el na oraal gebruik: ca. 41 uur.
T 1/2el na i.m.-injectie: naar schatting ca. 5,6–11,5 weken (na een enkelvoudige dosis).

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

cabotegravir hoort bij de groep HIV integraseremmers.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links