dolutegravir

Samenstelling

Tivicay (als natriumzout) XGVSBijlage 2Aanvullende monitoring ViiV Healthcare bv.

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
10 mg, 25 mg

Tivicay (als natriumzout) Bijlage 2Aanvullende monitoring ViiV Healthcare bv.

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
50 mg

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

dolutegravir vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is tripletherapie bestaande uit een integraseremmer (INSTI) met twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s). De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren. Het dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op NVHB.nl.

Dolutegravir is een INSTI. In combinatie met emtricitabine/tenofovir is het een eerste keus behandeling bij therapie-naïeve volwassenen met HIV-1.

Dolutegravir kan worden ingezet bij patiënten die resistent zijn tegen raltegravir of elvitegravir; in onderzoek is dolutegravir werkzaam gebleken bij deze patiënten. Een dolutegravir 'fold change' > 10 en de aanwezigheid van de Q148-mutatie met daarnaast ≥ 2 secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T of L742 is geassocieerd met een slechtere virologische respons.

Aan de vergoeding van dolutegravir zijn voorwaarden verbonden, zie de Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

  • In combinatie met andere anti-retrovirale geneesmiddelen: behandeling van volwassenen en kinderen vanaf 6 jaar met HIV-1-infectie.

Gerelateerde informatie

Dosering

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op HIV-middelen van tdm-monografie.org.

Bio-equivalentie tussen de 50 mg tablet en 5×10 mg tabletten is niet aangetoond; daarom mag een dosering van 50 mg niet als 5 tabletten van 10 mg worden gegeven.

Klap alles open Klap alles dicht

HIV-1-infectie zónder gedocumenteerde of klinisch vermoede resistentie tegen integraseremmers:

Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar én met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg:

50 mg 1×/dag.

Volgens de fabrikant is bij combinatie met efavirenz, nevirapine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine of sint-janskruid een dosisaanpassing naar 50 mg 2×/dag aan de orde. Let op: deze informatie wijkt soms af van die genoemd op de pagina HIV-interacties van de UCSF.

Kinderen van 6-12 jaar met lichaamsgewicht ≥ 15 kg:

De aanbevolen dosis wordt bepaald door het lichaamsgewicht van het kind; 15–20 kg: 20 mg 1×/dag, 20–30 kg: 25 mg 1×/dag, 30–40 kg: 35 mg 1×/dag, ≥ 40 kg: 50 mg 1×/dag.

Volgens de fabrikant is bij combinatie met efavirenz, etravirine, nevirapine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine of sint-janskruid een dosisaanpassing aan de orde: de bovenstaande dagdosering 2× per dag. Wij verwijzen voor meer informatie over de interacties met andere geneesmiddelen naar de pagina HIV-interacties van de UCSF. Let wel dat hier geen kinderdoseringen worden behandeld.

HIV-1-infectie mét gedocumenteerde of klinisch vermoede resistentie tegen integraseremmers:

Volwassenen:

50 mg 2×/dag. Zie voor resistentiegegevens de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

De combinatie met sommige geneesmiddelen (zoals efavirenz, etravirine, nevirapine, fosamprenavir/ritonavir, rifampicine, sint-janskruid en sommige anti-epileptica; zie ook HIV-interacties) bij deze patiënten vermijden.

Het verhogen van de dosis naar 100 mg 2×/dag kan de effectiviteit verhogen (op basis van farmacokinetische/farmacodynamische modellen) bij patiënten met integrase-resistentie én met beperkte behandelopties vanwege gevorderde multi-klasseresistentie. De werkzaamheid en veiligheid van deze dosering is niet vastgesteld, maar kan worden overwogen bij Q148 én ≥ 2 secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T of L74I. Deze dosering mag niet gebruikt worden in combinatie met azatanavir in verband met de aanzienlijk verhoogde blootstelling aan dolutegravir hierbij.

Kinderen:

Er zijn onvoldoende gegevens om in deze situatie, (vermoede) resistentie tegen integraseremmers, voor kinderen een doseringsadvies te geven.

Ouderen: geen dosisaanpassing nodig.

Verminderde nierfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig bij een licht tot ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min, zonder dialyse). Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten die gedialyseerd worden, er worden echter geen verschillen in de farmacokinetiek verwacht bij deze populatie.

Leverfunctiestoornis: er is geen dosisaanpassing nodig bij Child-Pughscore 5–9. Er zijn geen gegevens beschikbaar over toepassing (of farmacokinetiek) bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10); voorzichtig toepassen.

Een vergeten dosis alleen nog innemen indien de volgende (geplande) dosis minstens 4 uur later moet worden ingenomen.

Toedieningsinformatie: dolutegravir kan met en zonder voedsel worden ingenomen. Bij gedocumenteerde of klinisch vermoede resistentie tegen integraseremmers dolutegravir innemen mét voedsel om de blootstelling te verhogen (vooral bij Q148-mutaties).

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid, diarree.

Vaak (1-10%): duizeligheid, slapeloosheid, abnormale dromen, vermoeidheid, depressie, angst. Braken, flatulentie, (boven)buikpijn. Jeuk, huiduitslag. Stijging waarden van ALAT, ASAT en creatinekinase (CK).

Soms (0,1-1%): overgevoeligheid zoals huiduitslag. Hepatitis. Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS). Artralgie, myalgie. Suïcidale gedachten of suïcidepoging, in het bijzonder bij een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekte.

Zelden (0,01-0,1%): acuut leverfalen.

Verder zijn gemeld: overgevoeligheidsreacties met orgaandisfunctie, waaronder ernstige leverreacties. Psychose.

Interacties

Dolutegravir wordt met name gemetaboliseerd door UGT1A1, het is verder substraat voor UGT1A3, UGT1A9 en CYP3A4. Daarnaast maakt dolutegravir gebruik van de transport-eiwitten P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistance proteine' (BCRP).

Zie voor de interacties van dolutegravir en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California, San Francisco).

Zwangerschap

Dolutegravir passeert de placenta.
Teratogenese: Relatief weinig gegevens wijzen op een verhoogde incidentie van neuralebuisdefecten (0,9%) bij kinderen van moeders die zijn blootgesteld aan dolutegravir rondom de conceptie en in het 1e trimester. Meer dan 1000 zwangerschapsuitkomsten na toepassing in het 2e en 3e trimester wijzen niet op meer kans op misvormingen of foetale/neonatale bijwerkingen. Het mechanisme waarop dolutegravir van invloed kan zijn op de zwangerschap is echter niet goed bekend, waardoor de veiligheid van toepassing in het 2e en 3e trimester onvoldoende bevestigd is.
Farmacologisch effect: De blootstelling (AUC) aan dolutegravir is lager gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap; de AUC is 29–37% lager, de Cmin daalt met 34–51%.
Advies: Gebruik tijdens het 1e trimester ontraden; alleen toepassen als er géén alternatief is. Alleen op strikte indicatie gebruiken in het 2e en 3e trimester.
Overig: Zwangerschap uitsluiten voor aanvang van de therapie. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, in hogere concentraties dan die in het bloed van de moeder (bij dieren).
Advies: Borstvoeding door vrouwen met een HIV-infectie wordt ontraden om het overdragen van HIV te voorkomen en vanwege eventuele bijwerkingen door dolutegravir bij de zuigeling.

Contra-indicaties

Zie de link binnen de rubriek Interacties voor de contra-indicaties m.b.t. gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.

Waarschuwingen en voorzorgen

De werkzaamheid van dolutegravir is aanzienlijk minder bij virale strengen met Q148 én > 2 secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T of L74I; hiermee rekening houden bij bekende resistentie voor integraseremmers.

Bij optreden van eerste symptomen van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (zoals ernstige huiduitslag, huiduitslag met gestegen leverenzymconcentraties, koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijn in spieren en gewrichten, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, faciaal oedeem, angio-oedeem, eosinofilie) de behandeling direct staken en de klinische status inclusief transaminasewaarden en bilirubine controleren; te laat staken van de behandeling kan tot een levensbedreigende reactie leiden.

Wees voorzichtig bij ernstige immuundeficiëntie omdat er meer kans is op een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen die tot ernstige klinische ziektebeelden (zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie) kunnen leiden. In dit kader kunnen ook auto-immuunreacties (zoals de ziekte van Graves of auto-immuunhepatitis) optreden, vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Co-infecties met hepatitis B of C: Toepassing van anti-retrovirale therapie bij chronische hepatitis B of C geeft meer kans op (mogelijk fatale) leverafwijkingen, controle van leverfunctiewaarden wordt aanbevolen. Dit geldt vooral bij patiënten bij wie de anti-hepatitis B-behandeling wordt gestaakt.

Osteonecrose: Hoewel de oorzaak multifactorieel wordt geacht, zijn er gevallen van osteonecrose gemeld bij gevorderde HIV-ziekte en/of langdurig gebruik van anti-retrovirale combinatietherapie; bij optreden van pijn en stijfheid in de gewrichten of van moeilijker bewegen, de patiënt hierop controleren.

Voor de behandeling van vruchtbare vrouwen zie ook rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: Er zijn weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij een leeftijd ≥ 65 jaar. Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:

  • ernstig gestoorde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15);
  • dialysepatiënten;
  • kinderen < 6 jaar;
  • kinderen met een lichaamsgewicht < 15 kg.

Overdosering

Symptomen
tot een dosering van 250 mg zijn geen andere symptomen waargenomen dan de beschreven bijwerkingen.

Therapie
er is geen specifieke behandeling.

Voor meer informatie over een vergiftiging met dolutegravir neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Anti-HIV-middel; een 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI). Dolutegravir remt het virale enzym integrase, waardoor het DNA van het HIV niet kan integreren in het DNA van de gastheer-T-cel. Dit verhindert de vermenigvuldiging van het virus.

Kinetische gegevens

Fverhoogd bij inname met een vetrijke maaltijd (66%); bij een normaal vetrijke of vetarme maaltijd respectievelijk 41% en 33%.
T max2 uur (nuchter), toenemend van 3 tot 5 uur bij inname met een toenemend vetrijkere maaltijd.
V d 0,24–0,29 l/kg.
OverigPasseert de bloed-hersenbarrière; de concentratie in liquor is vergelijkbaar met de ongebonden plasmaconcentratie. Dolutegravir is ook aanwezig in de voortplantingskanalen, -weefsels, het cervicovaginaal vocht en in sperma. De blootstelling aan dolutegravir is lager tijdens de laatste twee trimesters van de zwangerschap, zie ook de rubriek Zwangerschap.
Eiwitbinding> 99%.
Metaboliseringprimair in de lever, vnl. door glucuronidering via UGT1A1. Dolutegravir is ook een substraat van CYP3A4 (voor een klein deel), UGT1A3 en UGT1A9.
Eliminatieonveranderd met de feces (ca. 53%; mogelijk een deel opnieuw gevormd vanuit het glucuronide); met de urine vnl. als metabolieten (ca. 32%). Door de hoge eiwitbinding geen significante eliminatie door dialyse.
T 1/2elca. 14 uur.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

dolutegravir hoort bij de groep HIV integraseremmers.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links