tolvaptan

Samenstelling

Jinarc Bijlage 2Aanvullende monitoring Otsuka Pharmaceutical Europa ltd

Toedieningsvorm
Tablet
Sterkte
15 mg, 30  mg
Toedieningsvorm
Tablet
Verpakkingsvorm
combinatieverpakking

Bevat per weekstrip: 7 tabletten van 15 mg en 7 tabletten van 45 mg.

Toedieningsvorm
Tablet
Verpakkingsvorm
combinatieverpakking

Bevat per weekstrip: 7 tabletten van 30 mg en 7 tabletten van 60 mg.

Toedieningsvorm
Tablet
Verpakkingsvorm
combinatieverpakking

Bevat per weekstrip: 7 tabletten van 30 mg en 7 tabletten van 90 mg.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

tolvaptan vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Behandel, indien mogelijk, de oorzaak van chronische nierschade. Start daarnaast behandeling om het grotere risico van (vnl. cardiovasculaire) morbiditeit te verminderen en progressie van nierschade te voorkomen of beperken. Behandel de complicaties van nierschade en start eventueel niervervangende therapie (dialyse).

Tolvaptan is geïndiceerd voor het vertragen van de progressie van de ontwikkeling van cysten en nierinsufficiëntie van autosomaal dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD) bij volwassenen met chronische nierziekte (CKD) in stadium 1 tot 4 bij het instellen van de behandeling, waarbij de ziekte tekenen van snelle progressie toont. Hierbij wordt opgemerkt dat de evidentie bij CKD-stadium 3b (eGFR 30–44 ml/min/1,73m²) gering is. Indien alleen leeftijd wordt meegenomen bij de definitie van snelle progressie wordt geadviseerd om een leeftijdsgrens van maximaal 50 jaar aan te houden. Dit middel dient alleen te worden voorgeschreven door artsen met expertise en ervaring in het behandelen van patiënten met ADPKD en die ervaring opbouwen met tolvaptan. Bloedbeeldcontrole op ALAT/ASAT en bilirubine is geïndiceerd elke maand, gedurende de eerste 18 maanden, en daarna om de 3 maanden. Tevens de elektrolytenbalans om de 3 maanden controleren bij een langdurige behandeling.

Aan de vergoeding van tolvaptan zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

  • Vertraging van de progressie van de ontwikkeling van nierinsufficiëntie en van cysten bij autosomaal dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD). Tolvaptan is geïndiceerd bij volwassenen met chronische nierziekte (CKD) in stadium 1 tot 4 bij het instellen van de behandeling, waarbij de ziekte tekenen van snelle progressie vertoont.

Gerelateerde informatie

Dosering

Tijdens de behandeling zorgen voor adequate vochtinname (drinken bij de eerste tekenen van dorst, standaard 1–2 glazen vóór het slapen gaan, ongeacht dorst én elke episode van nycturie compenseren).

Klap alles open Klap alles dicht

Vertraging van de snelle progressie van de ontwikkeling van nierinsufficiëntie en cysten bij ADPKD:

Volwassenen:

Startdosering 45 mg vóór het ontbijt en na 8 uur 15 mg (schema 45+15 mg). Indien dit goed verdragen wordt, de dosis met een interval van ten minste één week verhogen; initieel naar 60+30 mg en daarna 90+30 mg. De hoogst verdragen dosis handhaven.

Bij gebruik van sterke CYP3A-remmers (zie Interacties); dagelijkse gesplitste dosis van 45+15 mg wordt 15 mg 1×/dag; 60+30 of 90+30 mg wordt 30 mg 1×/dag, bij niet goed verdragen verder verlagen tot 15 mg 1 ×/dag.

Bij gebruik van matig sterke CYP3A-remmers (zie Interacties): dagelijkse gesplitste dosis van 45+15 mg wordt 15+15 mg; 60+30 mg wordt 30+15 mg; 90+30 mg wordt 45+15 mg. Verdere verlaging overwegen indien dit niet goed wordt verdragen.

Nierfunctiestoornis: Een aanpassing van de dosering is niet nodig. Gebruik bij anurie is echter gecontra-indiceerd. Er is geen klinisch onderzoek gedaan bij creatinineklaring < 10 ml/min of bij dialyse; het risico op leverbeschadiging is hierbij groter.

Leverfunctiestoornis: Een aanpassing van de dosering is niet nodig bij een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5-9), zie ook de rubrieken Waarschuwingen en voorzorgen en Contra-indicaties.

Toedieningsinformatie: De ochtenddosering ten minste 30 minuten vóór het ontbijt innemen; de tweede dagelijkse dosis 8 uur ná de eerste dosis innemen (met of zonder voedsel). De tabletten zonder kauwen of fijnmalen innemen met een glas water. Niet innemen met grapefruitsap.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): droge mond, diarree. Dorst (55%), polydipsie. Polyurie (38%), nycturie (29%), pollakisurie (23%). Hoofdpijn, duizeligheid. Vermoeidheid.

Vaak (1-10%): palpitaties. Dyspneu. Dyspepsie, gastro-oesofageale reflux, abdominale distensie, obstipatie, buikpijn. Asthenie. Spierspasmen. Dehydratie, verminderde eetlust, gewichtsverlies. Slapeloosheid. Huiduitslag, jeuk. Hypernatriëmie, hyperurikemie, hyperglykemie, afwijkende leverfunctie, verhoogde enzymwaarden van ALAT en ASAT (> 3× ULN).

Soms (0,1-1%): verhoogd bilirubine (> 2× ULN; gelijktijdig met verhoogd ALAT/ASAT).

Verder zijn gemeld: anafylactische shock. Acuut leverfalen waarbij levertransplantatie noodzakelijk was. Gegeneraliseerde huiduitslag.

Interacties

Tolvaptan is een substraat voor CYP3A4. Gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die sterke CYP3A4-remmers (bv. itraconazol, ketoconazol (440% stijging AUC), ritonavir, claritromycine) of matige CYP3A4-remmers (bv. aprepitant, ciprofloxacine, erytromycine, fluconazol (200% stijging AUC), diltiazem, verapamil, imatinib, crizotinib, atazanavir, fosamprenavir) zijn verhoogt de blootstelling aan tolvaptan. Gelijktijdige toediening met grapefruitsap (een matig tot sterke CYP3A4 remmer) leidt tot een verdubbeling van de piekconcentratie van tolvaptan. Een dosisverlaging van tolvaptan is aanbevolen bij gelijktijdig gebruik met CYP3A remmers, zie rubriek Dosering.

Gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A inductoren (rifampicine, rifabutine, fenytoïne, carbamazepine en sint-janskruid) vermijden in verband met verminderde blootstelling aan tolvaptan. Houd er rekening mee dat het effect van sint-janskruid tot ten minste twee weken na het staken van het gebruik kan aanhouden.

Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen die de natriumconcentratie verhogen (hypertone zoutoplossing, geneesmiddelen met een hoog natriumgehalte zoals bruisende analgetica en natriumbevattende geneesmiddelen voor dyspepsie) kunnen leiden tot hypernatriëmie; daarnaast is dit gebruik niet specifiek onderzocht. De combinatie is daarom niet aanbevolen. Ook combinatie met lis- en thiazide-diuretica is niet uitgebreid onderzocht, al lijkt er geen sprake van synergie of aanvullend effect. Wees bij de combinatie echter bedacht op toename van de kans op ernstige dehydratie en nierdisfunctie.

Tolvaptan is in vitro een substraat en remmer van Pgp. Wees voorzichtig bij gelijktijdige toediening met digoxine of andere Pgp-substraten met een smalle therapeutische breedte (bv. dabigatran); de blootstelling kan toenemen. Tolvaptan remt mogelijk ook de transporteiwitten OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP en OCT1.

Tolvaptan kan de vasculaire vasopressine-V2-receptoren die een rol spelen bij de vrijgave van stollingsfactoren (bv. von Willebrandfactor) van endotheelcellen blokkeren; het effect van vasopressineanalogen bij bloedingen (zoals desmopressine) kan afnemen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren bij zeer hoge doseringen aanwijzingen voor schadelijkheid (vertraagde botvorming). Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de behandeling.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

  • anurie;
  • volumedepletie en/of hypernatriëmie en/of wanneer geen dorst gevoeld kan worden of niet op dorstgevoel gereageerd kan worden;
  • verhoogde leverenzymwaarden en/of tekenen van leverletsel vóórdat de behandeling wordt ingesteld, die overeenkomt met de vereisten voor definitief staken van tolvaptan (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen);
  • overgevoeligheid voor benzazepinederivaten (zoals benazepril, ivabradine, mirtazapine, varenicline);
  • anafylactische of ernstige allergische reactie na eerder gebruik van tolvaptan.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Om significante of irreversibele leverschade te voorkómen vóór de behandeling én gedurende de eerste 18 maanden maandelijks de levertransaminasen en het totaal bilirubine bepalen; daarna eens in de drie maanden. Controleer gelijktijdig op tekenen van leverletsel (zoals klachten van de rechterbovenbuik, icterus, donkere urine, misselijkheid, braken, anorexie, vermoeidheid, koorts, huiduitslag, jeuk); wees extra voorzichtig bij een creatinineklaring < 20 ml/min; de kans op hepatotoxiciteit is groter. Bij het voor het eerst optreden van symptomen of afwijkingen van de leverenzymwaarden tolvaptan tijdelijk staken en de testen binnen 48–72 uur herhalen (ook alkalisch fosfatase includeren in het testpanel); als de waarden stabiliseren of dalen (< 3×ULN) kan tolvaptan worden hervat met dezelfde óf lagere dosis en frequentere controle. Bij de volgende enzymwaarden de behandeling definitief staken (of niet aanvangen): ALAT óf ASAT > 8× ULN; ALAT óf ASAT > 5× ULN gedurende > 2 w.; ALAT óf ASAT > 3× ULN én totaal bilirubine > 2× ULN óf INR > 1,5; ALAT óf ASAT > 3× ULN met aanhoudende symptomen van leverletsel. De eerste tekenen van hepatocellulair letsel (met ALAT > 3× ULN) treden doorgaans binnen 3–14 maanden na het instellen van de behandeling op. De stijging van de ALAT waarde is reversibel; herstel is er doorgaans binnen één tot vier maanden na het staken van het gebruik.

Controleer vóór, tijdens en ná de behandeling op (symptomen van) verstoorde elektrolyten- en vochtbalans, en het serumcreatinine. Corrigeer elektrolytstoornissen vóór aanvang van de behandeling, met name die van het natrium (aanvang bij bestaande hypernatriëmie is gecontra-indiceerd). Tijdens langdurige behandeling de elektrolyten ten minste eenmaal in de 3 maanden controleren. Bij tekenen van dehydratie (overweeg o.a. meting van het gewicht), wees extra voorzichtig bij braken en/of diarree, zorgen voor meer vochtinname en/of de dosis verlagen of de therapie onderbreken. Om acute urineretentie te voorkómen bij patiënten met prostaathypertrofie of mictiestoornissen de urinelozing op valide wijze garanderen.

Tijdens de behandeling periodiek, naast de natriumconcentratie in het serum, óók osmolaliteit in plasma en urine bepalen. Door effecten op osmolaliteit kan reversibele stijging van het urinezuurgehalte optreden, eventueel met het optreden van jicht. Controleer vóór én op indicatie tijdens de behandeling, het urinezuurgehalte.

Omdat tolvaptan hyperglykemie kan veroorzaken, (onvoldoende ingestelde) diabetespatiënten extra controleren.

Er is relatief weinig ervaring met gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15); de blootstelling aan tolvaptan is driemaal verhoogd.

De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten, bij een leeftijd > 50 jaar óf bij een chronische nieraandoening in stadium 5 (incl. patiënten die al dialyse ondergaan) zijn niet voldoende onderzocht; de behandeling staken als er progressie van nierinsufficiëntie optreedt tot in stadium 5.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met tolvaptan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Vasopressine-antagonist. Blokkeert specifiek de binding van argininevasopressine (AVP) aan de V2-receptoren van de distale delen van het nefron. Bij autosomaal dominante polycysteuze nierziekte veroorzaakt tolvaptan een vermindering in toename van het totale niervolume en minder achteruitgang van de nierfunctie; tevens vermindert het nierpijn.

Kinetische gegevens

Fca. 56%.
T maxca. 2 uur.
Eiwitbindingca. 98%.
OverigHogere piekplasmaspiegel bij inname met een vetrijke maaltijd.
Metaboliseringin grote mate in de lever; vrijwel uitsluitend door CYP3A tot weinig/inactieve metabolieten; op één na worden deze ook weer gemetaboliseerd door CYP3A.
Eliminatieca. 59% met de feces (32% onveranderd); 40% met de urine (< 1% onveranderd). Tolvaptan wordt waarschijnlijk niet verwijderd door dialyse vanwege de hoge eiwitbinding.
T 1/2elca. 8 uur.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

tolvaptan hoort bij de groep vasopressine antagonisten.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links