De reactie op een geneesmiddel kan sterk verschillen tussen patiënten. Een deel van deze verschillen kan worden verklaard door variatie in het genetische profiel (DNA) van verschillende mensen. Hoe? Lees verder.

Wat is farmacogenetica?

De reactie op een geneesmiddel kan sterk verschillen tussen patiënten. Een deel van deze verschillen kan worden verklaard door variatie in het genetische profiel (DNA) van verschillende mensen. De farmacogenetica onderzoekt in hoeverre verschillen in het genetisch profiel van mensen een verklaring vormen voor de interindividuele verschillen in effectiviteit en bijwerkingen van geneesmiddelen. De Europese registratieautoriteit European Medicines Agency (EMA) definieert farmacogenetica als het vaststellen of bepalen van variaties in het DNA verband houdend met de reactie op geneesmiddelen.[1]

Het doel van farmacogenetisch onderzoek is om te komen tot een geneesmiddelentherapie op maat voor de individuele patiënt, waarbij aspecten als dosering, interactie en/of bijwerkingen beter kunnen worden vastgesteld. Ook kan het een bijdrage leveren aan de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen.

Achtergrondinformatie farmacogenetica

DNA en genetische variatie

Het genoom van de mens bestaat uit 23 chromosomenparen die de genen bevatten; het erfelijk materiaal van de mens. Ieder gen codeert voor een specifiek eiwit. Deze eiwitten worden afgelezen uit het DNA, een aaneenschakeling van nucleotiden. In het DNA komen veranderingen in de volgorde van de nucleotiden voor. Deze volgordeverandering noemen we genetische variatie en komen in het menselijk genoom gemiddeld met een frequentie van 1 per 1.000 nucleotiden voor. Veranderingen in het DNA die bij minder dan 1% van de mensen voorkomen, worden mutaties genoemd. Genetische variaties die bij meer dan 1% voorkomen, noemen we polymorfismen.

Polymorfismen omvatten verschillende structurele veranderingen in het DNA.

  • Allereerst kunnen nucleotiden verwijderd (‘deletie’) of toegevoegd (‘insertie’) zijn aan een gen. Er kan ook sprake zijn van een verdubbeling van hetzelfde gen (‘duplicatie’) of van meervoudige kopieën (‘copy number variation’).
  • Een tweede vorm van polymorfismen zijn herhalingen van kortere gedeelten van het DNA, de zogenaamde (tandem) ‘repeats’: zij komen meestal in de promotor van een gen voor en zijn van invloed op de genexpressie.
  • Ten slotte, de meest voorkomende vorm van polymorfismen betreft de substitutie van één nucleotide door een ander nucleotide van het DNA, oftewel 'Single Nucleotide Polymorphism' (afgekort SNP; uitgesproken als snip).[2,4]

Uiteindelijk kunnen alle genetische variaties in een gen leiden tot veranderingen in de aanmaak en/of afwijkende activiteit van eiwitten.

Genotypen en fenotypen

Zoals het menselijk genoom bestaat uit 23 chromosomenparen, bestaat ieder gen bij ieder individu uit twee allelen (één van de vader en één van de moeder), elk gelegen op een van de chromosomen van een chromosomenpaar. Het genotype is de erfelijke informatie over een bepaalde eigenschap van een individu. De combinatie van nucleotiden van beide allelen vormen samen het genotype. Het ’wildtype’ is de benaming voor het meest voorkomende allel in een populatie, het andere allel wordt variant (of mutant) allel genoemd. Bijvoorbeeld, een SNP met een meest voorkomende allel A met een frequentie van 80% zorgt ervoor dat het wildtype genotype AA bij 64% van de populatie voorkomt (0,8 × 0,8). Het variant allel T heeft een frequentie van 20%. Hierdoor komt het mutante genotype TT bij 4% (0,2 × 0,2) van de populatie voor. Het heterozygote genotype bestaat uit de combinatie van twee verschillende allelen. In dit specifieke voorbeeld is dit het genotype AT, met een frequentie van 32% (0,2 × 0,8 + 0,8 × 0,2). De frequenties van hetzelfde allel kunnen sterk wisselen tussen verschillende etnische groepen. Genotypen kan men ook aanduiden met de zogenoemde ster-annotatie, bijvoorbeeld *1 (ster één). Variante allelen worden hierbij aangeduid met een hogere ster-annotatie, bijvoorbeeld *4. Meestal maakt men gebruik van deze weergave als een gen meerdere polymorfismen heeft, waarbij de combinatie van polymorfismen uiteindelijk leidt tot een effect. Naast wildtype, mutanttype en heterozygote genotype, wordt de term homozygoot regelmatig gebruikt. Als een individu twee identieke allelen heeft, dat wil zeggen op beide chromosomen hetzelfde allel, dan noemen we deze persoon homozygoot. In het gebruikte voorbeeld behoren individuen met het TT- en het AA-genotype tot de homozygoten. Het fenotype is de verschijningsvorm van een bepaald genotype en hierbij spelen, naast het genotype, ook omgevingsfactoren een rol. Om farmacogenetica in de praktijk toe te passen is het belangrijk dat er een duidelijke relatie tussen genotype en fenotype bestaat. Als een individu van een bepaald A-allel er één bezit, en deze komt tot uiting en bepaalt het fenotype, dan noemt men dit A-allel dominant. Een recessief allel, bijvoorbeeld T-allel, komt alleen tot uiting in een fenotype als een individu beide allelen heeft (TT-genotype). Hierdoor hebben heterozygoten (AT-genotype) met één dominant allel, een dominant fenotype. Soms hebben heterozygote personen een intermediair fenotype, als allelen noch dominant noch recessief zijn.

Farmacokinetische interacties tussen genen en geneesmiddelen

De farmacokinetiek beschrijft de processen waaraan een geneesmiddel in het lichaam wordt onderworpen, namelijk absorptie, distributie ofwel verdeling, metabolisme (die is op te splitsen in biotransformatie (fase I) en conjugatie (fase II)) en excretie. De plasmaconcentraties van geneesmiddelen in het lichaam worden bepaald door deze vier processen. Genetische variaties in deze processen kunnen ten grondslag liggen aan veranderde plasmaconcentraties en daarmee verschillen in de reactie op geneesmiddelen. Bij de eliminatie van geneesmiddelen is het cytochroom P450-enzymsysteem erg belangrijk (oxidatieve type 1-reacties), vooral de enzymen van de 'families' CYP1, CYP2 en CYP3. Deze families zijn weer onder te verdelen in subfamilies en vervolgens in de individuele enzymen, waarvan de belangrijkste CYP3A4 is, dat ook een aantal endogene hormonen omzet. Andere belangrijke subfamilies voor het geneesmiddelmetabolisme zijn CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6. Vooral van de CYP450-enzymen CYP2D6, CYP2C9 en CYP2C19 zijn vele polymorfismen bekend die kunnen leiden tot veranderingen in het metabolisme. Op basis van de metabole activiteit onderscheidt men voor CYP450-enzymen vier verschillende fenotypen: snelle (‘ultra rapid’), normale (‘extensive’), verlaagde (‘intermediate’) of langzame (‘poor’) metaboliseerders. Binnen één fenotype bestaat veelal aanzienlijke spreiding in metabole capaciteit. Bij een hoge metabole enzymactiviteit wordt een geneesmiddel dat substraat is voor het betreffende enzym sneller omgezet in zijn metaboliet. Hierdoor kan de werkzaamheid afnemen of juist toenemen in geval van een pro-drug (een voorloper van een geneesmiddel dat na toediening in het lichaam wordt omgezet in de farmacologisch actieve stof). Bij een verminderde activiteit van het metaboliserende enzym kunnen bijwerkingen eerder optreden door verhoogde plasmaconcentraties, of kan een geneesmiddel niet of minder werkzaam zijn als het een pro-drug betreft. Een voorbeeld van een pro-drug is de trombocytenaggregatieremmer clopidogrel die door CYP2C19 wordt omgezet in de werkzame metaboliet. Enkele (ziekenhuis)laboratoria kunnen het genotype voor verschillende CYP450-enzymen bepalen (farmacogenetisch onderzoek). Voor deze CYP450-enzymen worden de verschillende polymorfismen vaak aangegeven met een ster annotatie. Bijvoorbeeld CYP2D6*4 is een veel voorkomende mutatie die leidt tot afwezigheid van het CYP2D6-enzym. Tijdens de conjugatiestap in het metabolisme (fase II) wordt een lichaamseigen stof aan het geneesmiddel gekoppeld, zodat het makkelijker kan worden uitgescheiden. De N-acetylering van isoniazide is het oudste voorbeeld van een aan genetische variatie onderhevig fase II-enzym. Andere voorbeelden van fase II-enzymen die onderhevig zijn aan genetische polymorfismen zijn uridinedifosfaatglucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1), die kunnen leiden tot toename van toxiciteit van het cytostaticum irinotecan door cumulatie van een toxische metaboliet, en thiopurinemethyltransferase (TPMT) die verantwoordelijk is voor meer kans op toxiciteit van bijvoorbeeld azathioprine. Klinisch worden deze polymorfismen relevant als de betreffende metabole omzetting een essentieel onderdeel van de eliminatie is (en er dus geen andere manieren van omzetting in niet-werkzame metabolieten zijn), dan moet men bij langzame metaboliseerders aanzienlijk lager en bij ultrasnelle metaboliseerders aanzienlijk hoger doseren dan bij mensen met een normaal metabolisme.

Farmacodynamische interacties tussen genen en geneesmiddelen

Farmacodynamiek betreft de farmacologische effecten van een geneesmiddel in het lichaam door aangrijping op bijvoorbeeld een receptor, enzym of ionkanaal. Farmacodynamische interacties tussen genen en geneesmiddelen vinden plaats op dit niveau, bijvoorbeeld overmatige aanwezigheid van een receptor, en kunnen van invloed zijn op de reactie op geneesmiddelen. Een voorbeeld hiervan is het verschil in reactie op de vitamine K-antagonisten acenocoumarol en fenprocoumon ten gevolge van genetische variatie in het gen dat codeert voor het enzym vitamine K-2,3- epoxidereductase (VKOR).[3] Naast genetische variaties in het aangrijpingspunt, bestaan er idiosyncratische reacties die gepaard gaan met genetische variaties. Idiosyncrasie is een abnormale reactie op een geneesmiddel. Voorbeelden hiervan zijn een acute hemolyse door glucose-6-fosfaat dehydrogenase(G6PD)-deficiëntie en het gebruik van primaquine of de overgevoeligheidsreactie op het anti-retrovirale middel abacavir.

Toepassingen van farmacogenetica

Farmacogenetisch onderzoek kan om verschillende redenen relevant zijn. Belangrijk is dat men het onderzoek inzet om de therapie voor de individuele patiënt te verbeteren. Sommige geneesmiddelen worden inmiddels geregistreerd met farmacogenetische informatie in de bijsluiter. Vooral de Food and Drug Administration (FDA) is erg actief op dit gebied: in 2011 was farmacogenetische informatie opgenomen in de officiële registratieteksten van 74 geneesmiddelen. Daarnaast wordt farmacogenetische kennis steeds meer toegepast bij het opstellen van adviezen over de keuze van het geneesmiddel, de (aanvangs)dosering of voor evaluatie tijdens de therapie. Een belangrijke toepassing van farmacogenetisch onderzoek is om na te gaan tot welke categorie metaboliseerder een individu behoort. Bijvoorbeeld in geval van lager dan normale therapeutische serumconcentraties bij gebruikelijke dosering van een geneesmiddel kan men naast therapieontrouw ook ultrasnel metabolisme overwegen om therapieontrouw uit te sluiten. Andersom geldt dat men bij een normdosering van een geneesmiddel en te hoge serumconcentraties een langzaam metabolisme kan vaststellen aan de hand van farmacogenetische uitslagen. Voor verschillende antidepressiva en antipsychotica is een duidelijk verband tussen bepaalde fenotypen van cytochroom P450 en afwijkend metabolisme bekend. Het genotype bepaalt echter slechts voor een deel de metabole capaciteit. Daarom zijn adviezen voor dosisaanpassing op basis van het genotype niet meer dan een handvat om de gewenste plasmaconcentratie te bereiken. Voor stoffen waarvoor monitoring van de plasmaconcentratie gebruikelijk is en een verband aanwezig is tussen plasmaconcentratie en effect of bijwerkingen, kan 'therapeutic drug monitoring' (TDM) nuttig zijn om de dosering te optimaliseren. Een derde toepassing van farmacogenetica is bij geneesmiddelen waarvoor geen geschikte of vergelijkbare alternatieven voor de behandeling van de aandoening beschikbaar zijn. Een voorbeeld hiervan is het geneesmiddel abacavir. Dit geneesmiddel past men toe bij patiënten met infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) in combinatie met andere anti-retrovirale middelen. Het geneesmiddel leidt tot ernstige overgevoeligheidsreacties bij dragers van HLA-B*5701. Abacavir kan daarom alleen toegepast worden als de patiënt geen drager van het allel HLA-B*5701 is.

Farmacogenetica kan ook nuttig zijn bij de verklaring van een klinisch probleem na het gebruik van een geneesmiddel, bijvoorbeeld ter verklaring van een bijwerking. Voorbeelden hiervan zijn de meer recent beschreven samenhang tussen het HLA-B*5701-genotype en leverschade door flucloxacilline, het HLA-B*1502-genotype en het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse ten gevolge van gebruik van carbamazepine.

Het Geneesmiddel Informatie Centrum van de KNMP heeft al in 2005 een farmacogenetica werkgroep opgericht met als doelstelling arts en apotheker te helpen bij de praktische toepassing van farmacogenetica met behulp van dosisadviezen.[5,6] De adviezen zijn geen oproep om prospectief genotypen te bepalen, maar zijn bedoeld om de kennis van farmacogenetica toe te passen bij patiënten van wie het genotype om wat voor reden dan ook bekend is. In eerste instantie richtte de werkgroep zich voornamelijk op farmacokinetische interacties tussen genen en geneesmiddelen waarbij een dosisaanpassing werd geadviseerd, maar inmiddels is dit uitgebreid met een aantal dergelijke farmacodynamische interacties, zoals die tussen oestrogeenbevattende anticonceptiva en factor V Leiden, en tussen vitamine K-antagonisten en het enzym vitamine K-2,3-epoxidereductase (VKOR).

De adviezen voor apothekers en voorschrijvers worden als onderdeel van de G-standaard (een elektronisch bestand met informatie over afleverbare producten) verspreid, waardoor deze elektronisch beschikbaar zijn tijdens het voorschrijven en bij de medicatiebewaking.

De door de werkgroep gehanteerde werkwijze, inclusief de specifieke adviezen, zijn uitgebreid beschreven. Men heeft voor 218 combinaties van geneesmiddelen en een bepaald geno- of fenotype adviezen opgesteld voor in totaal 65 geneesmiddelen.

Aanbevolen literatuur

PM