Farmacokinetiek beschrijft de processen waaraan een werkzame stof in het lichaam wordt onderworpen. Hoe? Lees verder..

Inleiding

Farmacokinetiek beschrijft de processen waaraan een werkzame stof in het lichaam wordt onderworpen. Deze processen zijn absorptie, distributie en eliminatie. De farmacokinetiek legt verbanden tussen deze processen en de tijd en geeft met behulp van wiskundige formules het gedrag van een geneesmiddel in het lichaam weer. Deze formules zijn in de praktijk goed bruikbaar en leveren een bijdrage aan het inzicht in die processen en daarmee aan de kwaliteit van de medicamenteuze therapie. Het is dan beter te voorspellen hoe het effect van het geneesmiddel zal zijn na het toedienen van een bepaalde dosis in een bepaalde toedieningsvorm en bij een bepaalde doseerfrequentie in afhankelijkheid van de conditie van het lichaam (bv. functiestoornis of ziekte bij de patiënt). Ook het klinisch effect van een aantal geneesmiddeleninteracties door beïnvloeding van de processen wordt begrijpelijker en meer voorspelbaar.

Allereerst zal het gedrag van een geneesmiddel in het lichaam worden besproken aan de hand waarvan enkele begrippen en definities worden uitgelegd. Zonder teveel in te gaan op de wiskundige kant van de farmacokinetiek zullen aan de voorschrijver handvatten worden aangereikt om met de begrippen praktisch te kunnen omgaan. Ook zullen de veranderingen in de farmacokinetiek van geneesmiddelen door functiestoornissen of ziekten bij de patiënt worden behandeld. Voor een uitgebreide behandeling van veranderingen in de farmacokinetiek tijdens zwangerschap, zie Geneesmiddelen tijdens zwangerschap/lactatie; van de afwijkende farmacokinetiek bij jonge kinderen, zie Geneesmiddelen bij kinderen; en van de veranderingen bij het ouder worden, zie Geneesmiddelen bij ouderen.

Het gedrag van het geneesmiddel in het lichaam

Een geneesmiddel bevat één of meer werkzame stoffen die in een bepaalde toedieningsvorm zijn verwerkt. De toedieningsvorm is een hulpmiddel om de werkzame stof op de juiste plaats in het lichaam te krijgen (zie schema 1). Is die plaats vanaf de buitenkant van het lichaam redelijk tot goed bereikbaar dan wordt geprobeerd de werkzame stof lokaal aan te brengen, dat wil zeggen zo dicht mogelijk bij de plaats van werking (receptor): lokale toediening. Voorbeelden zijn toedieningsvormen voor de huid (zalf, crème, gel), oog, oor- en neusdruppels, pulmonale toedieningsvormen (inhalatie-aerosol, inhalatiepoeder), toedieningsvormen voor een lokale werking in de darmen (klysma, tablet, zetpil), een injectie voor een lokale verdoving.

Schema 1: De weg van de werkzame stof in het lichaam

Is het niet mogelijk de werkzame stof direct op de plaats van werking aan te brengen dan wordt gebruik gemaakt van de circulatie als vervoermiddel: systemische toediening. Voorbeelden van daarvoor geschikte toedieningsvormen zijn de verschillende orale (tablet, dragee, capsule, drank) en parenterale toedieningsvormen (intraveneus, intramusculair, subcutaan), de rectale (zetpil), sublinguale (tablet) en soms nasale en een transdermale toedieningsvorm (pleister).

Absorptie

Met het oog op een systemische werking kan een geneesmiddel via een intraveneuze toediening direct in de circulatie worden gebracht. Deze route wordt alleen gekozen indien snel een effect gewenst is of andere toedieningswegen niet mogelijk zijn. Bij alle andere toedieningswegen moet voor een systemische werking de werkzame stof vanuit de toedieningsvorm vrijkomen om zich in opgeloste vorm te verplaatsen naar de circulatie. De opname in de circulatie wordt absorptie genoemd. Meestal verloopt dit proces via passieve diffusie, soms via gefaciliteerde diffusie of via een actief transport door middel van een carrier (drager).

Bij de absorptie worden de snelheid waarmee de werkzame stof wordt opgenomen en de mate van de opname onderscheiden.

De snelheid van absorptie is onder andere afhankelijk van de gebruikte toedieningsvorm, de toedieningsweg en de fysisch-chemische eigenschappen van de werkzame stof. Voorbeeld: na inname van een vaste toedieningsvorm zal de werkzame stof trager in de algemene circulatie verschijnen dan wanneer het in opgeloste vorm (drank, druppels) wordt aangeboden. Immers, het uiteenvallen van de toedieningsvorm en het oplossen van de werkzame stof in het maag- of darmsap kost tijd. Speciale toedieningsvormen zijn op de markt om de afgifte van een werkzame stof over een langere periode te reguleren; de preparaten met verlengde werking, vertraagde of gereguleerde afgifte (zie figuur 1).

Figuur 1: Het verloop van de plasmaconcentratie in de tijd na eenmalige orale toediening

Oraal en rectaal toegediende geneesmiddelen moeten de darmwand passeren om in de algemene circulatie te komen. Daarom is voor een snelle en volledige opname vanuit het maag-darmkanaal een zekere mate van vetoplosbaarheid (lipofiliteit) nodig. Indien de werkzame stof na absorptie snel diffundeert vanuit het bloed naar de (aangrijpingspunten in de betreffende) weefsels, dan is de absorptiesnelheid bepalend voor de snelheid waarmee de werking intreedt. Een grotere absorptiesnelheid kan aanleiding geven tot bijwerkingen door de snelle stijging van de plasmaconcentratie, met name bij stoffen met een geringe therapeutische breedte (zie figuur 1 en 2).

Figuur 2: Het verloop van de plasmaconcentratie in de tijd in afhankelijkheid van de soort orale toedieningsvorm

Voor chronisch toegediende geneesmiddelen is een langzame absorptie meestal gunstig, omdat hierdoor de fluctuaties in de plasmaconcentratie kleiner zijn. In de preparaattekst wordt het begrip Tmax vermeld: de gemiddelde tijd die het geneesmiddel nodig heeft om de maximale plasmaconcentratie te bereiken.

De mate van absorptie is een belangrijke kinetische parameter en bepaalt mede de grootte van de biologische beschikbaarheid. De biologische beschikbaarheid (F) geeft aan hoeveel van de toegediende werkzame stof uiteindelijk de algemene circulatie bereikt en voor werking beschikbaar komt ten opzichte van de intraveneuze toediening. F varieert van O (nul, geen werkzame stof beschikbaar) tot 1 (alle werkzame stof beschikbaar). Het percentage verlies aan werkzame stof is (1 – F) × 100% en kan bij orale toediening optreden door bijvoorbeeld het niet geheel vrijkomen van werkzame stof uit de toedieningsvorm, een gedeeltelijke absorptie van de hoeveelheid aangeboden werkzame stof (o.a. door een actief transport terug naar het maag-darmkanaal) of de afbraak van werkzame stof in het maag-darmkanaal en/of de lever bij eerste passage (first-pass-effect). De mate van absorptie en de biologische beschikbaarheid kunnen variëren tussen verschillende toedieningsvormen (ook tussen merkpreparaten en generieke middelen). Op grond van de waarden van F is in te schatten met welke factor de dosering moet worden aangepast wanneer wordt overgeschakeld van de ene naar de andere toedieningsvorm. Voorts kan de biologische beschikbaarheid tussen personen (interindividueel) of zelfs bij één en dezelfde persoon (intra-individueel) sterk verschillen. Hierop is meer kans indien sprake is van een groter first-pass-effect alsmede wanneer voedsel de mate van absorptie beïnvloedt. Wisselende plasmaconcentraties kunnen hiervan het gevolg zijn en zo de werking van het middel beïnvloeden. Extra aandacht voor de evaluatie van het klinisch effect van het middel, de werking en bijwerkingen, is dan op zijn plaats. Die variaties maken het doseren (en substitueren) van het middel moeilijker. Indien bij een geneesmiddel dit soort variaties vaak voorkomen, dan is dit in de preparaattekst beschreven. Voorts wordt altijd de biologische beschikbaarheid gegeven (indien bekend). De biologische beschikbaarheid (F) is gelijk aan de verhouding van de oppervlakten onder de curve 'plasmaconcentratie vs. tijd' na orale toediening en na intraveneuze toediening (AUC).

Distributie

Direct na het verschijnen van het geneesmiddel in de algemene circulatie komen verschillende processen op gang: verdeling in het bloed, binding aan albumine, α1-zure glycoproteïne of erytrocyten in de bloedbaan, diffusie naar weefsels gesitueerd buiten de bloedbaan en binding aan celbestanddelen van weefsels waarvoor de stof een affiniteit heeft. Intussen gaat het lichaam verder met de reeds ingezette eliminatie van de stof (zie Schema 1). Welke van deze processen zich afspelen, in welke mate en op welke manier hangt wederom af van de fysisch-chemische eigenschappen van de stof en de fysieke toestand van de patiënt. Aan veel van deze processen ligt passieve diffusie ten grondslag. Hiervan wordt gebruik gemaakt bij de wiskundige beschrijving van deze processen. Bij de verdeling van de stof in het lichaam speelt naast diffusie ook de binding aan componenten in het bloed of aan celbestanddelen van weefsels een grote rol. Dit resulteert in het algemeen in een heterogene verdeling van de stof in het lichaam. Zo zal een lipofiele stof meer geneigd zijn zich te binden aan vet- en hersenweefsel. Bindt een stof zich sterk aan één of meer weefsels buiten de bloedbaan, dan zal een groot deel van de toegediende dosis zich uiteindelijk dáár ophouden en de hoeveelheid in het bloed relatief klein zijn: de plasmaconcentratie is dan laag ten opzichte van de totale hoeveelheid in het lichaam. Bij een hoge eiwitbinding zal juist het merendeel van de dosis in het plasma verblijven, waarbij overigens alleen de ongebonden fractie kan diffunderen en voor werking beschikbaar is.

In de farmacokinetiek wordt als maat voor de verdeling van de stof in het lichaam het (schijnbaar of fictief) verdelingsvolume (Vd) gebruikt. Het verdelingsvolume relateert de hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam aan de plasmaconcentratie en kan worden gedefinieerd door de formule Vd = hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam / plasmaconcentratie. Het verdelingsvolume wordt 'schijnbaar' of 'fictief' genoemd, omdat het geen werkelijk volume is.

Bij een hoge weefselbinding kan de Vd een waarde hebben van 20–40 l/kg (enkele tricyclische antidepressiva, antipsychotica) tot 800 l/kg (chloroquine). Ook bij digoxine is er naar verhouding heel weinig terug te vinden in de circulatie, omdat de stof een grote affiniteit heeft voor spierweefsel. Het verdelingsvolume is praktisch van belang voor het bepalen van een oplaaddosis om snel een gewenste plasmaconcentratie te bereiken. Heeft een stof een groot verdelingsvolume of verloopt de verdeling in het lichaam traag dan moet de injectie van een oplaaddosis zeer langzaam of soms zelfs verdeeld over meerdere giften worden gegeven om een tijdelijk hoge plasmaconcentratie en daarmee intoxicatie, te vermijden. Dit is zeker van belang indien de stof tevens een smalle therapeutische breedte heeft. De oplaaddosis van digoxine bijvoorbeeld wordt gegeven in meerdere giften op één dag en van amiodaron in meerdere giften verspreid over meerdere dagen. Ook is het verdelingsvolume belangrijk voor te nemen maatregelen bij intoxicaties: heeft een stof een groot verdelingsvolume dan is het in het algemeen weinig zinvol geforceerde eliminatie middels hemodialyse toe te passen.

Eliminatie

De twee belangrijkste wegen waarlangs het lichaam een stof kan elimineren zijn via de lever en de nieren. In de lever vindt eliminatie voornamelijk plaats door het teweegbrengen van chemische veranderingen aan de moleculen van de stof (biotransformatie); deze processen kunnen ook plaatsvinden in andere organen en weefsels zoals de nieren, darmen, en longen. Onderscheiden worden type 1-reacties (hydrolyse, oxidatie, reductie) en type 2- of conjugatiereacties (acetylering, glucuronidering, sulfatering). De producten van type 1-reacties kunnen onwerkzaam zijn of een werkzaamheid/bijwerkingenprofiel hebben dat afwijkt van de oorspronkelijke stof. Producten van type 2-reacties zijn meestal farmacologisch inactief. Hierop zijn echter uitzonderingen mogelijk. Zo zijn de glucuroniden van morfine en midazolam ook actief en kunnen bij cumulatie (door bv. nierfunctieproblemen) significant aan het effect van de moederverbinding bijdragen. De nieren kunnen stoffen uitscheiden die goed wateroplosbaar zijn door filtratie of actieve tubulaire secretie via een 'carrier'. Een stof die minder hydrofiel is, wordt in het algemeen in de lever omgezet in één of meerdere hydrofiele stoffen (type 1- en type 2-reacties), waarna deze via de nieren het lichaam verlaten. Soms verlaat de stof en/of zijn metabolieten echter het lichaam voornamelijk via de gal/feces, waarbij de stof na afsplitsing van het conjugaat eventueel opnieuw vanuit het maag-darmkanaal kan worden geabsorbeerd (enterohepatische kringloop). Stoffen met een enterohepatische kringloop verblijven doorgaans lang in het lichaam en hebben in het algemeen een lange werkingsduur.

Voor de biotransformatie van geneesmiddelen is het cytochroom P450 erg belangrijk (oxidatieve type 1-reacties), met name de enzymen van de 'families' CYP1, CYP2 en CYP3. Deze enzymfamilies zijn weer onder te verdelen in subfamilies en vervolgens de individuele enzymen, waarvan de belangrijkste CYP3A4 is, dat ook een aantal endogene hormonen omzet. Andere belangrijke subfamilies voor het geneesmiddelmetabolisme zijn CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6. Voor een aantal geneesmiddelen is in kaart gebracht voor welke enzymen deze een substraat zijn (zie de Aanbevolen literatuur). Als substraat kunnen zij zelf worden omgezet of de enzymen induceren of remmen. Soms zijn zij substraat voor verschillende enzymen. De enzymen komen voornamelijk voor in de lever, maag, dunne darm en placenta. De locatie geeft aan dat de voornaamste rol van de enzymen van CYP450 het ontgiften van oraal ingenomen lichaamsvreemde stoffen is en het beschermen van de ongeboren vrucht tegen lichaamsvreemde stoffen. De enzymen vertonen een grote interindividuele variabiliteit in katalytische capaciteit. Dit is deels het gevolg van genetische factoren en deels van omgevingsfactoren (enzyminductie of enzymremming door bestanddelen van voedsel, roken of comedicatie (interacties)). Zie voor meer informatie over genetische factoren paragraaf 2.8 Genetische afwijkingen hierna. Er moet rekening worden gehouden met genetisch polymorfisme, met name wanneer een stof wordt omgezet door CYP2D6, -2C9 of -2C19. Indien bekend en van toepassing wordt in de preparaatteksten aangegeven door welke enzymen de betreffende stof wordt gemetaboliseerd. Een ander eliminatiemechanisme is de energieafhankelijke effluxpomp zoals het P-glycoproteïne (Pgp). Deze pomp komt bij voorbeeld voor in het maag-darmkanaal en draagt er zorg voor dat geabsorbeerd geneesmiddel direct weer wordt uitgescheiden. Deze pomp draagt zodoende bij tot een afgenomen biologische beschikbaarheid. Daarnaast komt deze pomp ook voor in de nier en draagt bij aan de actieve uitscheiding van geneesmiddelen. Voorbeeld hierbij is het digoxine wat deels actief via de nier wordt uitgescheiden en waarvan de uitscheiding bijvoorbeeld door calciumantagonisten en macrolide antibiotica kan worden geremd met een hogere plasmaconcentratie als gevolg. De klaring van een geneesmiddel is een maat voor de eliminatiecapaciteit van het lichaam door lever en nier (en eventuele andere eliminatiewegen). De klaring kan worden gedefinieerd als het volume plasma dat per tijdseenheid volledig wordt geklaard van het geneesmiddel (in l/uur of l/uur/kg).

Verblijfsduur en plateaufase

Als maat voor de verblijfsduur van een werkzame stof in het lichaam wordt in de farmacokinetiek de halfwaardetijd gebruikt (ook wel: plasma-halfwaardetijd, eliminatiehalfwaardetijd of terminale halfwaardetijd; T½el of T½β). Dit is de tijdsduur die het lichaam nodig heeft om de plasmasconcentratie (en de hoeveelheid in het lichaam) van de stof in de eliminatiefase te halveren. De halfwaardetijd is evenredig met het verdelingsvolume en omgekeerd evenredig met de klaring. De eliminatie verloopt in verreweg de meeste gevallen volgens 1e orde-kinetiek, dat wil zeggen dat per tijdseenheid een bepaald percentage werkzame stof wordt geklaard. Indien geen verzadiging van het eliminatiesysteem is opgetreden is na viermaal de T½el 94% en na vijfmaal de T½el 97% van een toegediende hoeveelheid stof uitgescheiden. Deze wetenschap kan van belang zijn bij voorgenomen veranderingen in de medicatie, bij opgetreden bijwerkingen of bij een intoxicatie.

De T½el is onafhankelijk van de toedieningsvorm. Bij een toedieningsvorm met gereguleerde of vertraagde afgifte verschijnt gedurende een langere tijd nieuwe werkzame stof in de circulatie. Hierdoor lijkt het alsof de waarde van de T½el is verlengd (schijnbare halfwaardetijd); voor de berekeningen met de T½el-waarden is het beter de verlengde waarde te nemen. In de preparaatteksten is deze waarde ook weergegeven als T½el.

Van een aantal stoffen is het onduidelijk of de halfwaardetijd is bepaald in de terminale fase. In dit geval wordt de halfwaardetijd in de preparaatteksten aangeduid met T½.

Indien bij herhaalde toediening van een middel de dagelijks geabsorbeerde fractie van de dosis gelijk is aan de dagelijks geëlimineerde hoeveelheid, dan fluctueert de plasmaconcentratie rond een nagenoeg constante waarde (zie figuur 3). Dit plateau wordt bereikt na circa vijfmaal T½el. In het algemeen dient het klinisch effect van het geneesmiddel tijdens de plateaufase ('steady state') te worden beoordeeld. De gemiddelde plasmaconcentratie tijdens de plateaufase is evenredig met de dosering per dag (onderhoudsdosis) en de biologische beschikbaarheid, en omgekeerd evenredig met de klaring, maar is onafhankelijk van het verdelingsvolume.

Indien de eliminatie van een werkzame stof afhankelijk is van enzymen of carriers, dient men erop bedacht te zijn dat bij verzadiging van het eliminatiesysteem de plasmaconcentratie onevenredig kan stijgen bij een kleine doseringsverhoging. Een voorbeeld hiervan is fenytoïne.

Figuur 3: Plasmaconcentratie bij herhaalde  (orale) toediening

Plasmaconcentratie en werking

Voor de uiteindelijke werking is het van belang dat er een bepaalde hoeveelheid werkzame stof bij de betreffende receptoren terechtkomt. Aangezien dit niet meetbaar is, wordt in de praktijk als maat hiervoor de plasmaconcentratie gebruikt. Echter deze blijkt niet altijd samen te hangen met het uiteindelijke klinische effect (werking en bijwerkingen). Dit is zeker niet het geval wanneer bij de eliminatie één of meer actieve metabolieten ontstaan, ieder met hun eigen klaring, verdelingsvolume en halfwaardetijd. Ook kan de samenhang ontbreken bij een irreversibele blokker van receptoren of enzymen. Na eliminatie van de stof zal de werking nog aanhouden tot nieuwe receptoren of enzymen zijn aangemaakt. In de praktijk blijkt voor de meeste werkzame stoffen een redelijke tot goede samenhang te bestaan tussen de dosering en het klinisch effect. Het nauwgezet volgen van de plasmaconcentratie is alleen zinvol bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte (indien farmacodynamische controle niet mogelijk is), indien tijdens de therapie een plotselinge verandering van het klinisch effect optreedt, in geval van interacties en voor de controle van de therapietrouw. In het tweede geval moet bij het juiste klinisch effect de waarde van de plasmaconcentratie worden bepaald als referentiewaarde voor die patiënt. Dit is met name belangrijk bij geneesmiddelen die chronisch worden ingenomen, wanneer een vrij constante plasmaconcentratie noodzakelijk is voor het effect en/of zij een relatief geringe therapeutische breedte hebben. Voorbeelden zijn fenytoïne en lithium. Het op deze wijze controleren van de therapietrouw wordt gedaan bij bijvoorbeeld anti-epileptica, antidepressiva en antipsychotica.

Om werkzaam te zijn moet een geneesmiddel de plaats van werking, de biofase, kunnen bereiken. Zo wordt de werkzaamheid van antibiotica niet alleen bepaald door de plasmaconcentratie en de gevoeligheid van het micro-organisme, maar ook door de penetratie van het antibioticum in de infectiehaard. Een belangrijk verdelingsproces is de passage van de bloed-hersenbarrière, in het bijzonder voor geneesmiddelen die in het centraal zenuwstelsel moeten aangrijpen. De passage van de bloed-hersenbarrière is ook verantwoordelijk voor het optreden van centrale bijwerkingen van verschillende lipofiele geneesmiddelen.

Kinetische parameters bij zwangerschap, functiestoornissen en ziekten

Inleiding

De waarden van farmacokinetische parameters die in registratieteksten en handboeken worden opgegeven, zijn gemiddelde waarden gemeten en berekend bij relatief gezonde personen. In toenemende mate worden deze waarden ook bepaald bij groepen mensen van wie bekend is dat belangrijke kinetische parameters afwijken, zoals zuigelingen en jonge kinderen, ouderen, zwangeren, mensen met nier- of leverziekten. Hierbij zijn met name de veranderingen in verdeling van de stof over het lichaam en in de eliminatiesnelheid van groot belang.

Zwangerschap

Bij sommige ziekten is het niet mogelijk medicatie tijdens zwangerschap te staken. Het is dan goed om te weten dat tijdens de zwangerschap een aantal fysiologische veranderingen optreden die klinisch van belang kunnen zijn voor het geneesmiddelgebruik. Het klinisch belang wordt groot indien sprake is van een geringe therapeutische breedte van het betreffende geneesmiddel (cave onder- of overdosering). Onder andere is er een verhoging van de zuurgraad van de maag (belangrijk in verband met sommige toedieningsvormen en voor de absorptie van sommige geneesmiddelen), een toename van het plasmavolume en het totale lichaamswater met circa 50% (belangrijk voor hydrofiele geneesmiddelen), een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid met circa 50% en van de tubulaire processen met circa 20% (belangrijk voor de eliminatie), en inductie van de CYP2D6 en de CYP3A4 enzymen en remming van de CYP1A2-enzymen (belangrijk voor de eliminatie of juist de vorming van een werkzame stof). Zie voor meer informatie Geneesmiddelen tijdens zwangerschap/lactatie.

Nierfunctiestoornissen

Voor het merendeel van de geneesmiddelen en actieve metabolieten die door de nieren worden verwijderd, geschiedt de eliminatie door glomerulaire filtratie. Indien bij nierziekten de glomerulaire filtratie belangrijk is verminderd, dan is er kans op cumulatie van zo'n stof. De verdeling van de stof in het lichaam verandert bij een gestoorde nierfunctie doorgaans niet, tenzij sprake is van oedeemvorming zoals bij nefrotisch syndroom of van uremie. Indien de nierfunctie niet in korte tijd verder verslechtert, kan men aan de hand van de creatinineklaring en de fractie, die normaliter door de nier wordt verwijderd, uitrekenen met hoeveel de dosering dient te worden verminderd. Hiervoor gaat men uit van de klaring. Deze geeft aan het volume plasma dat per tijdseenheid totaal wordt gezuiverd van de werkzame stof. De totale klaring bestaat uit de extrarenale klaring plus de renale klaring. Bijvoorbeeld: als een stof normaliter voor circa 60% renaal wordt uitgescheiden en de creatinineklaring is teruggelopen tot ¼ van de normaalwaarde, dan wordt de totale klaring 0,4 (extrarenaal = 40%) + (0,6 × 0,25) = 0,55, dat wil zeggen 55% van de normaalwaarde. Aan de hand hiervan kan de doseerfrequentie en/of de keerdosis worden verminderd. Soms neemt de extrarenale klaring toe.

Een aparte vermelding verdient de onrijpe nierfunctie bij neonaten; zie Geneesmiddelen bij kinderen en de langzame achteruitgang in nierfunctie bij het ouder worden; zie Geneesmiddelen bij ouderen.

Leverfunctiestoornissen

Een mogelijke afname van de eliminatie bij leverziekten is veelal moeilijk te voorspellen. Hierbij kunnen een rol spelen een afname van de activiteit van sommige enzymfamilies van het CYP450, verandering van de hoeveelheid functionerend leverweefsel en veranderingen in de doorbloeding van de lever (m.n. histologische veranderingen in de capillairwand, de aanwezigheid van shunts, verminderde bloedstroom). Samenhangend met de veranderde doorbloeding van de lever zou een tekort aan zuurstof ook een rol spelen. Door de diverse soorten afwijkingen die bij een individu aanwezig kunnen zijn en door het gemis aan eenduidige parameters die een maat zijn voor de diverse afwijkingen, is het slecht te voorspellen hoe en in welke mate de eliminatie van een werkzame stof zal plaatsvinden. Echter, de reservecapaciteit van de lever is veelal groot. Meestal is dosisreductie alleen nodig bij ernstige levercirrose.

Een belangrijk, niet te verwaarlozen aspect is de verminderde nierfunctie die bij leverziekten soms kan optreden. Indien de onveranderde stof of een werkzame metaboliet daarvan voor een belangrijk deel via de nieren wordt geëlimineerd, is dosisreductie noodzakelijk. Overigens geeft ook bij aanwezigheid van levercirrose het serumcreatinine niet altijd een goed beeld van de nierfunctie door afgenomen hoeveelheid spierweefsel en de verminderde omzetting in de lever van creatine tot creatinine. In onderzoeken is naar voren gekomen dat in de praktijk de nierfunctie bij levercirrose op grond van de creatinineklaring wordt overschat.

Extra aandacht moet worden besteed aan de verminderde eliminatiecapaciteit bij jonge kinderen; zie Geneesmiddelen bij kinderen.

Hartfalen

Door veranderingen in de circulatie van organen kan de absorptie, verdeling en eliminatie veranderd zijn. Oedeemvorming rond de darm wordt door sommigen gezien als één van de factoren die de absorptie kunnen beïnvloeden. Door lokale hypoxie kan ook weefsel beschadigd zijn, bijvoorbeeld delen van het CYP450. Dit alles kan resulteren in een onverwacht effect van een geneesmiddel. Bij deze patiënten is intensieve 'drug monitoring', waaronder soms de bepaling van plasmaconcentraties, van groot belang. Speciale aandacht is nodig bij gebruik van werkzame stoffen met een relatief kleine biologische beschikbaarheid (F < 20%), omdat kleine veranderingen hierin grote consequenties kunnen hebben.

Ondervoeding

In de westerse maatschappij ontstaat ondervoeding met name bij ernstige ziekten (zgn. 'wasting'), in het terminale stadium ervan en bij anorexia nervosa. In de weefsels van dergelijke patiënten zijn grote metabole veranderingen opgetreden. Dit kan leiden tot in een gewijzigde respons op een werkzame stof. Kinetische parameters zijn doorgaans veranderd: de lichaamssamenstelling en daarmee het verdelingsvolume, de plasma-eiwitbinding door een relatief tekort aan eiwit en een verminderde leverfunctie, en de leverklaring.

Intensive care-patiënten

Bij deze groep patiënten is toediening van geneesmiddelen een moeilijke zaak en moeten onverwachte reacties worden verwacht. Van grote invloed op de farmacokinetiek zijn de veranderingen in circulatie, ademhaling, leverfunctie, nierfunctie en vocht- en elektrolytenbalans. Van een aantal veel gebruikte geneesmiddelen zijn voor ernstig zieke patiënten doseerschema's en andere belangrijke zaken in kaart gebracht en gepubliceerd (zie Aanbevolen literatuur).

Afwijkende maag-darmmotiliteit

Afhankelijk waar in het maag-darmkanaal doorgaans de werkzame stof wordt geabsorbeerd en afhankelijk van de soort afwijkende motiliteit kan verandering van absorptie plaatsvinden. De motiliteit kan veranderd zijn door een ziekte, maar ook door gebruik van andere middelen die hierop een invloed uitoefenen zoals door geneesmiddelen met een duidelijke anticholinerge component, opiaten en metoclopramide. In het algemeen zijn deze veranderingen zelden relevant. Een belangrijke uitzondering hierop is een intoxicatie met middelen met anticholinerge effecten. In deze gevallen kan de absorptie aanzienlijk zijn vertraagd waardoor het maximale effect van de intoxicatie zich pas na dagen kan manifesteren.

Genetische afwijkingen

Bij de eliminatie van geneesmiddelen is het CYP450-enzymsysteem erg belangrijk (oxidatieve type 1-reacties), met name de enzymen van de 'families' CYP1, CYP2 en CYP3. Deze families zijn weer onder te verdelen in subfamilies en vervolgens de individuele enzymen, waarvan de belangrijkste CYP3A4 is, dat ook een aantal endogene hormonen omzet. Andere belangrijke subfamilies voor het geneesmiddelmetabolisme zijn CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6. Voor een aantal geneesmiddelen is in kaart gebracht voor welke enzymen deze een substraat zijn (zie Eliminatie hiervoor en de Aanbevolen literatuur). Bij de CYP450-enzymen CYP2D6, CYP2C9 en CYP2C19 zijn mutaties bekend die kunnen leiden tot veranderingen in het metabolisme.

De capaciteit van CYP450-enzymen worden voornamelijk genetisch bepaald. Dat betekent dat de informatie over de enzymcapaciteit in de celkern (het chromosomaal DNA) besloten ligt. Mutaties in het DNA (genotypen) van het betreffende gen kunnen leiden tot de aanmaak van CYP450-enzymen met afwijkende structuur. Het resultaat kan zijn dat er in het geheel geen enzymen worden aangemaakt of er worden enzymen aangemaakt die niet functioneel zijn of een verminderde activiteit hebben. Ook kan het zijn dat er juist meer enzymen worden aangemaakt of enzymen met een toegenomen activiteit. Van CYP2D6 bij voorbeeld zijn meer dan 20 genotypen bekend. Enkele genotypen leiden tot enzymen met een normale activiteit; andere genotypen leiden tot enzymen met afgenomen tot afwezige activiteit. In Tabel 1 wordt een relatie weergegeven tussen genotype en fenotype. Enkele ziekenhuislaboratoria kunnen het genotype voor de enzymen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6 bepalen (farmacogenetisch onderzoek). De verschillende mutaties worden aangegeven met een * (bv. CYP2D6*4 is een veel voorkomende mutatie die leidt tot afwezigheid van het CYP2D6-enzym). Het 'normale' gen heet per definitie *1 of 'wild-type' (wt). Met dit onderzoek is te voorspellen tot welke categorie metaboliseerder iemand behoort. Aangezien het DNA dubbelstrengs is heeft iedereen twee genen die voor elk enzym coderen. Het maakt derhalve uit of één gen is gemuteerd of beiden. Een speciale situatie is die waarbij een persoon meerdere genen voor hetzelfde enzym op een chromosoom heeft (Dit geldt bij voorbeeld voor CYP2D6). Deze persoon is polygenetisch en heeft ten opzichte van de 'normale' bevolking een extreme enzymcapaciteit (ultrasnelle metaboliseerder). Ingeval van het niet bereiken van therapeutische serumconcentraties bij gebruikelijke dosering van een geneesmiddel wat door deze enzymen wordt omgezet dient naast therapieontrouw ook ultrasnel metabolisme te worden overwogen om therapietrouw uit te sluiten.

Relatie tussen geno- en fenotype

Genotype Fenotype
wt/wt 'Extensive metaboliser'
wt/mut 'Intermediate metaboliser'
mut/mut 'Poor metaboliser'
N x wt (N > 2) 'Ultrarapid metaboliser'
wt: 'wild type gen' mut: gemuteerd gen leidend tot inactief enzym

Indien de betreffende metaboliseringsreactie een essentieel onderdeel van de eliminatie is en de metaboliet geen klinische activiteit bezit, moet bij langzame metaboliseerders aanzienlijk lager worden gedoseerd en bij ultrasnelle metaboliseerders aanzienlijk hoger. Dit wordt in de preparaattekst aangegeven. Andere voorbeelden van genetisch bepaalde variaties zijn de 'snelle' en 'langzame' acetyleerders bij het N-acetyltransferase (bv. bij isoniazide) en mutatie van het thiopurine-S-methyl transferase (TPMT) gen, die verantwoordelijk is voor een verminderde tolerantie voor bijvoorbeeld azathioprine. Ook bij conjugatiereacties (fase 2-reacties) zijn genetische afwijkingen bekend. Deficiëntie van het uridinedifosfaat-glucuronosyl-transferase (UGT)-systeem leidt klinisch tot de ziekte van Gilbert (hyperbilirubinemie) maar ook tot toegenomen toxiciteit van het cytostaticum irinotecan door cumulatie van een toxische metaboliet.

Interacties tijdens de verschillende kinetische processen

Inleiding

Interacties tussen geneesmiddelen kunnen optreden tijdens diverse kinetische processen. Het resultaat van die interactie is dat de hoeveelheid geneesmiddel bij de receptoren afneemt of toeneemt. In hoeverre zich dit ook vertaalt in een klinisch relevant verschil in werking en/of bijwerkingen hangt af van de therapeutische breedte van de werkzame stof en van het vermogen van de homeostatische mechanismen van de patiënt om de eventuele effectveranderingen te compenseren. Bij het laatstgenoemde kan bijvoorbeeld worden gedacht aan compensatie van plotselinge bloeddruk- of temperatuurveranderingen. Zie voor meer informatie de Aanbevolen literatuur.

Absorptie

Een interactie met de absorptie van een werkzame stof treedt bijvoorbeeld op wanneer de stof in het maag-darmkanaal door chemische reacties ongeschikt wordt voor absorptie. Voorbeelden zijn calciumionen uit antacida, melk of sondevoeding met tetracyclinen, bisfosfonaten, chinolonen; ijzerionen met doxycycline; colestyramine met bijvoorbeeld anticoagulantia en digoxine. Van dit mechanisme wordt dankbaar gebruik gemaakt bij intoxicaties als grote hoeveelheden geactiveerde kool wordt toegediend. Presystemische metabolisering in het maag-darmkanaal interfereert eveneens met de absorptie. Het belangrijkste enzym hierbij is CYP3A4. Remming van het darm-CYP3A4 door een geneesmiddel kan de absorptie van een ander geneesmiddel dat in belangrijke mate onderhevig is aan het first-pass-effect (presystemische klaring) bevorderen en daarmee de biologische beschikbaarheid verhogen. Grapefruitsap remt het darm-CYP3A4 waarschijnlijk irreversibel, gezien de lange tijdsduur van de remming: ca. 74 uur. Het remt waarschijnlijk ook Pgp. Een ander voorbeeld is het optreden van het syndroom van Cushing wanneer budesonide wordt gecombineerd met een macrolide antibioticum (erytromycine, azitromycine, claritromycine) of imidazoolderivaat (itraconazol, fluconazol). Niet geïnhaleerd budesonide (in de regel ca. 90% van een dosering) wordt normaal doorgeslikt en door CYP3A4 in de darmwand gemetaboliseerd. Genoemde geneesmiddelen remmen dit presystemische metabolisme in de darmwand alsmede het systemisch metabolisme in de lever zodat hoge concentraties budesonide in de circulatie komen met het syndroom van Cushing en onderdrukking van de HPA as tot gevolg.

Beïnvloeding van de zuurgraad is een ander mechanisme: zo is het raadzaam 'enteric coated' tabletten niet tegelijk met antacida in te nemen, omdat de verhoging van de pH in de maag voortijdige oplossing van de tabletten in de hand werkt.

Een andere vorm van interactie op dit niveau is het gebruik van breedspectrum antibiotica samen met stoffen die vóór absorptie door de darmflora chemisch worden omgezet tot een werkzame stof. Voorbeeld is de verminderde absorptie van geconjugeerde oestrogenen ('spotting' of doorbraakbloedingen tijdens pilgebruik).

Een veranderde motoriek van het maag-darmkanaal kan klinisch relevant zijn, met name bij ernstige diarree of soms door een geneesmiddeleninteractie.

Eiwitbinding

Mogelijke interacties door beïnvloeding van de plasma-eiwitbinding blijken in de praktijk zelden klinisch relevant te zijn. Indien een aan het plasma-eiwit gebonden stof door een andere stof uit de eiwitbinding wordt verdrongen, zal in eerste instantie de concentratie aan ongebonden en dus voor werking beschikbare eerste stof in het plasma stijgen. Deze stijging zal echter door een snelle distributie naar interstitiële ruimtes en weefsels en tevens door een toegenomen eliminatie binnen korte tijd worden tenietgedaan. Een klinische relevante tijdelijke verhoging van de ongebonden concentratie is alleen te verwachten indien de stof die wordt verdrongen een hoge plasma-eiwitbinding (≥ 90%), een klein verdelingsvolume, een smalle therapeutische breedte heeft en/of wordt geëlimineerd door een te verzadigen enzym- of carriersysteem. Bij de bekende interacties tussen tolbutamide/sulfonamiden, tolbutamide/salicylaten en orale anticoagulantia/salicylaten spelen, naast verdringing uit de eiwitbinding, andere mechanismen de belangrijkste rol (zoals een interactie door beïnvloeding van de eliminatie). In de preparaatteksten wordt de eiwitbinding vermeld indien deze ≥ 90% is.

Eliminatie

Interactie in de eliminatiefase kan berusten op een competitie ten aanzien van beschikbare enzymen (bv. plasma-esterasen, P450-enzymen) en beschikbare carriers (bv. bij tubulaire secretie). Ook andere factoren, zoals de bloedstroom door de nier en de zuurgraad van de urine, kunnen de geëlimineerde hoeveelheid per tijdseenheid beïnvloeden: voorbeelden zijn de interactie tussen NSAID's en lithium of metformine en de interactie tussen natriumwaterstofcarbonaat en kinidine of methotrexaat.

Van interacties bij het CYP450-systeem kan door de indeling in subfamilies en iso-enzymen tegenwoordig nauwkeuriger de klinische relevantie worden voorspeld vooral indien een stof voornamelijk door één enzym wordt gemetaboliseerd. De belangrijkste interacties op CYP-subfamilies zijn opgenomen in Tabel 2.

Tabel 2: Voorbeelden van werking van diverse stoffen op CYP450-subfamilies, die in de praktijk belangrijke klinische interacties kunnen geven met stoffen die substraat zijn voor de betreffende enzymsubfamilies

CYP450-subfamilie Remmer Inductor
CYP1A2

cimetidine
ciprofloxacine
fluvoxamine
 

carbamazepine
fenobarbital
fenytoïne
rifampicine
tabak
CYP2C19 fluvoxamine
fluoxetine
protonpompremmers (PPI)
voriconazol
rifampicine
CYP2C8 gemfibrozil
trimethoprim
rifampicine
CYP2C9

amiodaron
cotrimoxazol
fenylbutazon
fluconazol
fluvoxamine
miconazol
voriconazol

carbamazepine
fenobarbital
fenytoïne
rifampicine
CYP2D6 abirateron
amiodaron
bupropion
cimetidine

cinacalcet
(nor)fluoxetine, paroxetine, duloxetine, sertraline

kinine en kinidine
propafenon

ritonavir
terbinafine
In het algemeen is deze subgroep enzymen relatief ongevoelig voor inducerende stoffen
CYP2E1 disulfiram isoniazide
ethanol
CYP3A4 macroliden, m.n.
  • claritromycine
  • erytromycine

imidazoolderivaten, m.n.

  • itraconazol
  • ketoconazol
  • posaconazol
  • voriconazol

calciumantagonisten, m.n.

  • diltiazem
  • verapamil

hiv-proteaseremmers, zoals

  • atazanavir
  • fosamprenavir
  • indinavir
  • ritonavir
  • saquinavir
  • tipranavir

boceprevir

fluoxetine

grapefruitsap (in darmwand), waarschijnlijk ook andere citrusvruchten zoals de zure sinaasappel, pomelo en sweetie

fenobarbital, carbamazapine, fenytoïne, primidon

rifabutine, rifampicine

efavirenz, nevirapine

sint-janskruid (Hypericum)

Bronvermelding:

  • Cytochrome P450 drug interaction table. Clinically relevant table; geraadpleegd dec 2012. http://medicine.iupui.edu/flockhart/.
  • Health Base. Commentaren medicatiebewaking 2012/2013. Houten.

Het risico van een interactie wordt groter, indien het substraat (= de stof waarvan de eliminatie wordt beïnvloed) maar één metabolismepad heeft, dat belangrijk is voor de eliminatie van de stof en het enzym door een andere stof sterk wordt geremd of geïnduceerd. Tevens kan de interactie grote consequenties hebben indien de biologische beschikbaarheid van het substraat klein is (< 20%), de therapeutische breedte gering is of het substraat/de metaboliet toxische eigenschappen heeft. Voorbeeld hiervan is het grotere risico van 'torsades de pointes' bij interacties tussen enzymremmers en geneesmiddelen die het QT-interval verlengen. Speciale aandacht moet er dan zijn bij patiënten met risicofactoren waarbij QT-verlenging tot ernstige situaties kan leiden en bij QT-verlengende middelen die makkelijk in het lichaam cumuleren (zie voor deze middelen Tabel 3).

Tabel 3: Belangrijkste interacties met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen

Sterke remmers van de CYP450-familie QT-verlengers (substraten)
CYP1A2 amitriptyline, imipramine, haloperidol, clozapine
CYP2C9 amitriptyline, tamoxifen
CYP2D6 amitriptyline, imipramine, haloperidol, tamoxifen
CYP3A4 disopyramide, kinidine, pimozide, tamoxifen, erytromycine, claritromycine

Bronvermelding:

  • Tabel overgenomen uit: Liu BA, Juurlink DN. Drugs and the QT interval - caveat doctor. N Engl J Med 2004; 351: 1053-6

Risicofactoren zijn het vrouwelijk geslacht, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, bradycardie, hartfalen, en QT-verlenging in de familie of in de anamnese. In de praktijk blijkt dat waakzaamheid vooral geboden is bij patiënten met astma, diabetes mellitus en patiënten die kaliumverlagende medicijnen gebruiken (zie referentie Klein Haneveld). Combinatie van QT-verlengende middelen wordt dan sterk afgeraden. Een lijst van pro-aritmogene geneesmiddelen is te vinden op CredibleMeds®Worldwide en in de referentie van Klein Haneveld, die ook middelen noemt die alleen elders in Europa op de markt zijn. Op www.azcert.org is uitgebreide informatie te vinden over dit onderwerp en de lijsten worden regelmatig bijgewerkt.

Samenvatting

Hieronder treft u een overzicht aan van de in het voorgaande besproken parameters en een lijst van de gebruikte begrippen. In de tekst wordt verwezen naar deze begrippen.

Overzicht parameters farmacokinetiek
 

Parameter Symbool Van belang voor Opmerkingen

absorptiesnelheid;

maat: de tijdsduur tot de maximale waarde van de plasmaconcentratie

Tmax

1. snelheid van intrede van werking

Ad 1: van belang voor o.a. pijnstillers, inslaapmiddelen en antibiotica

 

  2. kans op bijwerkingen Ad 2: snelle absorptie geeft hoge piekplasmaconcentratie (zie Figuur 2)
    3. handeling bij intoxicatie Ad 3: bij een goede en snelle absorptie heeft het weinig zin na een paar uur na inname nog een maagspoeling te doen of een laxans toe te dienen

biologische beschikbaarheid;

maat: o.a. voor de absorptie in combinatie met eventueel een first-pass-effect

F 1. overschakeling van de ene toedieningsvorm naar de andere Ad 1: dosis aanpassen bij bv. de overgang van de injectievorm (i.v.; F = 1; dus 100% komt in de algemene circulatie) op een orale vorm (bv. F = ½): in dit voorbeeld dosis verdubbelen
    2. interacties Ad 2: bij een lage biologische beschikbaarheid (F < 20%) is de uitwerking van een orale dosis moeilijker voorspelbaar door inter- en intra-individuele variaties; interacties door beïnvloeding van de absorptie of de eliminatie hebben dan een relatief grotere invloed
klaring CL dosering per dag (onderhoudsdosis) dosis aanpassen bij verandering van klaring:
      - verlaging dosis o.a. bij enzymremming en verminderde nierfunctie
      - verhoging dosis o.a. bij enzyminductie

plasma-eiwitbinding

(alleen klinisch van belang bij stoffen met hoge eiwitbinding, d.w.z. > 90%, geringe therapeutische breedte en relatief klein verdelingsvolume)

  1. in bijzondere gevallen lager doseren bij een lagere plasmaconcentratie plasma-eiwitten Ad 1: zoals bij sterke ondervoeding/vermagering, leverziekten, ontstekingen, ouderen
    2. rekening houden met eventuele interactie Ad 2: de stof verdringt de andere stof uit de eiwitbinding: de vrije (dus werkzame) plasmaconcentratie kan tijdelijk plotseling tot mogelijk toxische waarden stijgen

halfwaardetijd

eliminatiehalfwaardetijd of terminale halfwaardetijd of T½β

T½

T½el

1. bepaling tijdsduur tot constante plasmaconcentratie is bereikt Ad 1: bij opeenvolgende doses ontstaat uiteindelijk een evenwicht tussen absorptie en eliminatie (zie Figuur 3). De tijdsduur tot bereiken van dit evenwicht is 3–4× de T½el. Pas dan kan het effect van de stof worden beoordeeld, tenzij anders in de preparaattekst wordt vermeld
    2. bepaling tijdsduur totdat van de ingenomen dosis 97% uit het lichaam is verwijderd Ad 2: dit duurt ca. 5× de T½el. Is van belang bij ongewenste bijwerkingen en bij verandering in medicatie
    3. bepaling doseerfrequentie Ad 3: bij een langere T½el hoeft minder vaak te worden gedoseerd
verdelingsvolume Vd 1. oplaaddosis Ad 1: een oplaaddosis kan worden gegeven om snel een gewenste plasmaconcentratie te bereiken
    2. handelingen bij intoxicaties Ad 2: bij een stof met een groot verdelingsvolume is het weinig zinvol hemodialyse toe te passen

Gebruikte begrippen

Begrip Betekenis
absorptie opname van een stof in de circulatie vanuit de toedieningsplaats
absorptiefase toestand waarbij de absorptie overheerst boven de distributie en/of eliminatie
actief transport verplaatsing van de moleculen over de celmembraan door een carrier; dit proces kost energie en kan tegen de concentratiegradiënt in plaatsvinden

algemene circulatie

de circulatie, uitgezonderd het poortadersysteem (bloedvoorziening van het grootste deel van het maag-darmkanaal naar de lever toe)
AUC 'Area Under the Curve' = oppervlak onder de curve, die het verloop weergeeft tussen de plasmaconcentratie en de tijd → maat voor de biologische beschikbaarheid van een geneesmiddel en maat voor de blootstelling
biologische beschikbaarheid fractie van de toegediende dosis die onveranderd de algemene circulatie bereikt (meestal in %)
biotransformatie chemische veranderingen aan de moleculen van een stof door enzymen, waardoor een andere stof ontstaat met wel of geen klinische activiteit (metaboliet); meestal vinden deze omzettingen plaats in het maag-darmkanaal en de lever; onderscheiden worden fase 1- en fase 2-reacties
bloedspiegel concentratie van de stof in het bloed op een bepaald tijdstip (in bv. microg/ml)
carrier transporteiwit (onderdeel van de celmembraan) dat een bepaald molecuul over de celmembraan kan verplaatsen ( van extra- naar intracellulair of van intra- naar extracellulair)
creatinineklaring de creatinineklaring is een maat voor de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) en kan redelijk betrouwbaar worden geschat uit het serumcreatininegehalte en leeftijd, geslacht en gewicht van de patiënt
cumulatie ophoping van een stof in het lichaam doordat per tijdseenheid de toevoer ervan groter is dan de eliminatie uit het lichaam
cytochroom P450 het belangrijkste enzymsysteem in met name het maag-darmkanaal en de lever, verantwoordelijk voor de biotransformatie van lichaamsvreemde stoffen; onder te verdelen in subpopulaties met code CYP
diffusie

verplaatsing van moleculen van een stof (bv. door een bloedvatwand heen naar de interstitiële ruimte of door celmembraan) op grond van een concentratieverschil.

distributie verdeling van de stof over het lichaam
doseerfrequentie aantal keren per tijdseenheid dat een geneesmiddel wordt toegediend
eiwitbinding fractie van het geneesmiddel dat in de algemene circulatie (reversibel) is gebonden aan plasma-eiwitten; zure stoffen binden zich m.n. aan albumine, basische stoffen aan α1-zure-glycoproteïnen (meestal in %)
eliminatie verwijdering van de stof uit het lichaam; dit gebeurt meestal door uitscheiding met de urine of gal/feces in onveranderde vorm en/of door biotransformatie
eliminatiefase toestand waarbij alleen nog sprake is van eliminatie
enterohepatische kringloop heropname van stof uit de darm na uitscheiding ervan via gal
enzyminductie verhoging van de metabole activiteit door verhoogde aanmaak van enzymen
first-pass-effect verschijnsel dat na orale toediening een deel van de geabsorbeerde stof wordt gemetaboliseerd door enzymen in darmwandcellen, darmbacteriën en/of lever voordat het in de algemene circulatie komt
gefaciliteerde diffusie verplaatsing van de moleculen door een carrier ten gevolge van een concentratieverschil, zonder dat dit energie kost
halfwaardetijd (T½) tijdsduur waarin de plasmaconcentratie in waarde halveert (dit begrip wordt gebruikt als onduidelijk is in welke fase deze is bepaald)
halfwaardetijd (T½el of T½β) tijdsduur waarin de plasmaconcentratie in de eliminatiefase in waarde halveert (in bv. uren)
homeostatische mechanismen mechanismen die het lichaam toepast om de homeostase te handhaven (bv. het op peil houden van bloeddruk, lichaamstemperatuur)
keerdosis de hoeveelheid stof die per keer wordt toegediend
klaring maat voor de eliminatiecapaciteit van het lichaam door lever en nier (en eventuele andere eliminatiewegen); hoeveelheid plasma die per tijdseenheid van stof wordt ontdaan (in l/uur of l/uur/kg)
metaboliet stof ontstaan na een chemische verandering door enzymen aan de moleculen van de oorspronkelijke stof (biotransformatie); deze reacties vinden meestal plaats in maag-darmkanaal en lever
passieve diffusie verplaatsing van de moleculen ten gevolge van een concentratieverschil, zonder dat een carrier of energie nodig is
plasmaconcentratie concentratie van de stof in het plasma op een bepaald tijdstip (in bv. microg/ml)
plateaufase ('steady-state') toestand waarbij een evenwicht bestaat tussen de hoeveelheden stof in de diverse lichaamsweefsels en waarbij de plasmaconcentratie fluctueert rond een nagenoeg constante waarde, doordat de hoeveelheid stof die wordt geabsorbeerd gelijk is aan de geëlimineerde hoeveelheid (zie
receptor eiwit (meestal op een celmembraan) waaraan een molecuul van de stof zich bindt; de binding kan een reactie in gang zetten (de receptor activeren) of juist een reactie van bijvoorbeeld een endogene stof voorkómen (een receptor blokkeren)
therapeutische breedte verschil in de hoeveelheid geneesmiddel benodigd voor een therapeutisch en een toxisch effect; bij een smalle therapeutische breedte treden bij cumulatie of kleine overdosering al snel toxische effecten op
verdelingsvolume verhouding tussen de hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam en de plasmaconcentratie (in l of l/kg)

 

Aanbevolen literatuur

  • Apperloo JJ, Gerlag PGG, Beerenhout CH, et al. Schatting van de nierfunctie op grond van de creatinine-klaring: bruikbaarheid van enkele formules en correctie bij obese patiënten. Ned Tijdschr Geneeskd 2007; 151: 1016-23 .
  • Christians U. Transport proteins and intestinal metabolism. P-Glycoprotein and cytochrome P4503A. Ther Drug Monit 2004; 26: 104-6.
  • Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics - drug disposition, drug targets, and side effects. N Engl J Med 2003; 348: 538-49.
  • Frijlink HW, Brun PPH Le, Brouwers JRBJ. Waarom geavanceerd ook zinvol is. Farmacokinetiek en toedieningsvormen. Pharm Weekbl 2004; 139: 921-6.
  • Hassink JJM, Ververs FFT, Visser GHA, et al. Farmacokinetiek in de zwangerschap. Wees alert op dosisaanpassing. Pharm Weekbl 2004; 139: 1378-80.
  • Klein Haneveld J. Zeldzame bijwerking vereist specifieke aandacht. Pharm Weekbl 2005; 140: 62-3.
  • Mangoni AA, Jackson SHD. Age-related changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics: basic principles and practical applications. Br J Clin Pharmacol 2003; 57: 6-14.
  • Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT-interval. N Engl J Med 2004; 350: 1013-22.
  • Wensveen BM, Wybenga JA. Kinetiek bij verminderde nierfunctie. Afwijkende doses. Pharm Weekbl 2007; 142: 24-7
  • Wijbenga JA, Zijm FJ, Roon EN van, et al. Geneesmiddelinteracties met kruiden en kruidenmiddelen (3). Sint-janskruid. Relevant bij ciclosporine en anticonceptiva. Pharm Weekbl 2004; 139: 695-701.