Farmacokinetiek

De farmacokinetiek beschrijft de processen waaraan een werkzame stof in het lichaam wordt onderworpen.

Inleiding

De farmacokinetiek beschrijft de processen waaraan een stof in het lichaam wordt onderworpen. In dit hoofdstuk gaat het dan vooral om de werkzame stof in het geneesmiddel. Uiteraard gelden de processen van de farmacokinetiek ook voor andere stoffen zoals hulpstoffen, conserveermiddelen en voedselbestanddelen. Een aparte vermelding is nodig voor niet-werkzame stoffen die ná metabolisering in de darmwand en/of de lever pas werkzaam worden (‘prodrug’).
De eerder genoemde processen zijn absorptie, distributie, metabolisme en excretie, waarbij metabolisme en excretie meestal samengevat worden als eliminatie. De farmacokinetiek legt verbanden tussen deze processen en de tijd. Met behulp van wiskundige formules worden deze processen benaderd, wat de praktijk inzicht kan geven en de mogelijkheid biedt voorspellingen te doen. Met farmacokinetische formules is bijvoorbeeld te voorspellen hoe de concentratie van het geneesmiddel zal afhangen van dosis en toedieningsvorm, en de conditie van het lichaam zelf.

Allereerst wordt het gedrag van een geneesmiddel in het lichaam besproken en enkele begrippen en definities uitgelegd. Zonder te veel in te gaan op de wiskundige kant van de farmacokinetiek, worden aan de voorschrijver handvatten aangereikt om met de begrippen praktisch te kunnen omgaan. Ook worden de veranderingen in de farmacokinetiek van geneesmiddelen door (orgaan)functiestoornissen of ziekten bij de patiënt behandeld. Voor doelgroep-specifieke informatie, zie:


In een aparte paragraaf wordt aandacht besteed aan de monoklonale antilichamen, omdat deze door hun moleculaire eigenschappen een afwijkende farmacokinetiek hebben.

Bij alle farmacokinetische processen (absorptie, distributie, metabolisme en excretie) spelen de fysisch-chemische eigenschappen van de werkzame stof en de affiniteit voor transporters en/of enzymen een grote rol.
In de loop der jaren zijn veel transporters geïdentificeerd (ca. 400), hiervan wordt echter een klein deel klinisch relevant bevonden. Enzymen zijn van belang bij de metabolisering van geneesmiddelen. Een belangrijk enzymsysteem is het cytochroom P450 enzymsysteem (CYP-enzymen). Veel geneesmiddelinteracties berusten op remming of inductie van transporters en enzymen. In de geneesmiddelteksten staat onder ‘Interacties’ of een werkzame stof affiniteit heeft voor bepaalde transporters en enzymen en/of het geneesmiddel een belangrijke remmer of inductor is van klinisch relevante transporters.

Hieronder volgt een kort overzicht van de belangrijkste transporters en hun werking per orgaansysteem. Zie voor meer informatie de publicatie van Liu et al. (2019) onder ‘aanbevolen literatuur’. Er worden twee grote families van transporters onderscheiden: de ‘ATP-binding cassette’ (ABC) en de ‘solute carrier’ (SLC) transporters.

In de lever zorgen de SLC-transporters ‘organic anion transporting polypeptides’ (OATP1B1, OATP1B3 en OATP2B1), de ‘organic anion transporter’ (OAT2) en de ‘organic cation transporter’ (OCT 1) voor de opname van veel geneesmiddelen en metabolieten vanuit de bloedbaan. De ABC-transporters p-glycoproteïne (Pgp), ‘breast cancer resistance protein’ (BCRP) en ‘multidrug resistance protein’ (MRP2) bevinden zich in de canaliculi. Deze transporters zorgen voor de excretie van stoffen via de galwegen.
In de nieren zijn de SLC-transporters OAT1, OAT3 en OCT2 (gesitueerd op de basolaterale membraan van de proximale tubuluscel) doorgaans van belang voor de terugresorptie van geneesmiddelen; de ABC-transporter ‘multidrug and toxin extrusion’ (MATE1/2-K; apicale zijde van de proximale tubuluscel) zijn van belang voor de actieve uitscheiding (excretie) van geneesmiddelen en metabolieten.
In de dunne darm zijn de belangrijkste influx-transporters de SLC-transporters OATP2B1 en ‘peptide transporter 1’ (PEPT1). De belangrijkste efflux-transporter is de ABC-transporter Pgp, verder zijn de transporters MRP2 en BCRP van belang.
De influx-transporters zijn dus van belang voor de opname (absorptie/terugresorptie) van bepaalde geneesmiddelen. De efflux-transporters beschermen het lichaam tegen lichaamsvreemde stoffen, zoals geneesmiddelen; via de darm kunnen zij bovendien de netto absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen verminderen.

Het gedrag van het geneesmiddel in het lichaam

Een geneesmiddel bevat één of meer werkzame stoffen die in een bepaalde toedieningsvorm zijn verwerkt. Soms wordt een niet-werkzame stof verwerkt die in het lichaam pas na een metabole omzetting werkzaam wordt (‘prodrug’). We beschrijven hier voor het gemak het farmacokinetisch proces aan de hand van een geneesmiddel met één werkzame stof. De toedieningsvorm werkt als hulpmiddel om de werkzame stof op de juiste plaats in het lichaam te krijgen (zie figuur 1). Is die plaats vanaf de buitenkant van het lichaam redelijk tot goed bereikbaar dan wordt geprobeerd de werkzame stof lokaal aan te brengen, dat wil zeggen zo dicht mogelijk bij de plaats van werking (receptor): lokale toediening. Voorbeelden zijn toedieningsvormen voor de huid (zalf, crème, gel), oog, oor- en neusdruppels, pulmonale toedieningsvormen (inhalatie-aerosol, inhalatiepoeder), toedieningsvormen voor een lokale werking in de darmen (klysma, tablet, zetpil), een injectie voor een lokale verdoving.

Figuur 1: De weg van de werkzame stof in het lichaam

Is het niet mogelijk de werkzame stof direct op de plaats van werking aan te brengen, dan wordt gebruik gemaakt van de circulatie om de stof te vervoeren: systemische toediening. Voorbeelden van daarvoor geschikte toedieningsvormen zijn de verschillende orale (tablet, dragee, capsule, drank) en parenterale toedieningsvormen (intraveneus, intramusculair, subcutaan, epiduraal, intrathecaal), de rectale (zetpil, klysma), sublinguale (tablet) en soms nasale (spray) en een transdermale toedieningsvorm (pleister).

Absorptie

Met het oog op een systemische werking kan een geneesmiddel via intraveneuze toediening direct in de circulatie worden gebracht. Deze route wordt alleen gekozen indien snel een effect gewenst is of andere toedieningswegen niet mogelijk zijn. Bij alle andere toedieningswegen moet voor een systemische werking de werkzame stof vanuit de toedieningsvorm vrijkomen om zich in opgeloste vorm te verplaatsen naar de circulatie. De opname in de circulatie wordt absorptie genoemd. Meestal verloopt dit proces via passieve diffusie, soms via gefaciliteerde diffusie of via een actief transport door middel van een influx-transporter (drager).

Bij de absorptie worden de snelheid waarmee de werkzame stof wordt opgenomen en de mate van de opname onderscheiden.

De snelheid van absorptie is onder andere afhankelijk van de gebruikte toedieningsvorm, de toedieningsweg en de fysisch-chemische eigenschappen van de werkzame stof. Voorbeeld: na inname van een vaste toedieningsvorm zal de werkzame stof trager in de algemene circulatie verschijnen dan wanneer het in opgeloste vorm (drank, druppels) wordt aangeboden. Immers, het uiteenvallen van de toedieningsvorm en het oplossen van de werkzame stof in het maag- of darmsap kost tijd. Speciale toedieningsvormen zijn op de markt om de afgifte van een werkzame stof over een langere periode te reguleren; de preparaten met verlengde werking, vertraagde of gereguleerde afgifte (zie figuur 3).

Figuur 2: Het verloop van de plasmaconcentratie in de tijd na eenmalige orale toediening

Oraal en rectaal toegediende geneesmiddelen moeten de darmwand passeren om in de algemene circulatie te komen. Daarom is voor een snelle en volledige opname vanuit het maag-darmkanaal een zekere mate van vetoplosbaarheid (lipofiliteit) nodig. Indien de werkzame stof na absorptie snel diffundeert vanuit het bloed naar de (aangrijpingspunten in de betreffende) weefsels, dan is de absorptiesnelheid bepalend voor de snelheid waarmee de werking intreedt. Een grotere absorptiesnelheid kan aanleiding geven tot bijwerkingen door de snelle stijging van de plasmaconcentratie, met name bij stoffen met een geringe therapeutische breedte (zie figuur 2 en 3).

Figuur 3: Het verloop van de plasmaconcentratie in de tijd in afhankelijkheid van de soort orale toedieningsvorm

Voor chronisch toegediende geneesmiddelen is een langzame absorptie meestal gunstig, omdat hierdoor de fluctuaties in de plasmaconcentratie kleiner zijn. In de geneesmiddeltekst wordt het begrip Tmax vermeld: de gemiddelde tijd die het geneesmiddel nodig heeft om de maximale plasmaconcentratie (Cmax) te bereiken.

De mate van absorptie is een belangrijke kinetische parameter en bepaalt mede de grootte van de biologische beschikbaarheid. De biologische beschikbaarheid (F) geeft aan hoeveel van de toegediende werkzame stof uiteindelijk de algemene circulatie bereikt en voor werking beschikbaar komt ten opzichte van de intraveneuze toediening van eenzelfde dosis van die stof. F varieert van 0 (geen werkzame stof beschikbaar) tot 1 (alle werkzame stof beschikbaar). Het percentage verlies aan werkzame stof is (1 – F) × 100% en kan bij orale toediening optreden door bijvoorbeeld het niet geheel vrijkomen van werkzame stof uit de toedieningsvorm, een gedeeltelijke absorptie van de hoeveelheid aangeboden werkzame stof (o.a. door een actief transport via een efflux-transporter terug naar het lumen van het maag-darmkanaal) of de afbraak van de werkzame stof in het maag-darmkanaal en/of de lever bij de eerste passage (first-pass-effect). Zie voor meer informatie over de presystemische metabolisering en first-pass-effect de paragraaf Eliminatie.

De mate van absorptie en de biologische beschikbaarheid kunnen variëren tussen verschillende toedieningsvormen en ook tussen merkpreparaten en generieke middelen. Op grond van de waarden van F is in te schatten met welke factor (in theorie) de dosering moet worden aangepast wanneer wordt overgeschakeld van de ene naar de andere toedieningsvorm. Voorts kan de biologische beschikbaarheid tussen personen (interindividueel) of zelfs bij één en dezelfde persoon (intra-individueel) sterk verschillen. Hierop is meer kans bij aanwezigheid van een groter first-pass-effect en ook wanneer voedsel de mate van absorptie beïnvloedt. Wisselende plasmaconcentraties kunnen het gevolg zijn, wat de werking van het middel kan beïnvloeden. Extra aandacht voor de evaluatie van het klinisch effect van het middel, de werking en bijwerkingen, is dan op zijn plaats. Die variaties maken het doseren van het middel moeilijker. Indien bij een geneesmiddel dit soort variaties vaak voorkomt, dan is dit in de geneesmiddeltekst beschreven. Ook wordt de biologische beschikbaarheid vermeld (indien bekend). De biologische beschikbaarheid (F) is gelijk aan de verhouding van de oppervlakten onder de curve (‘area under curve’; AUC) ofwel 'plasmaconcentratie vs. tijd', na bv. orale toediening en meestal afgezet tegen die van intraveneuze toediening (per definitie 100% biologische beschikbaarheid).

Distributie

Om werkzaam te zijn moet een geneesmiddel de plaats van werking, de biofase, kunnen bereiken. Zo wordt de werkzaamheid van antibiotica niet alleen bepaald door de plasmaconcentratie en de gevoeligheid van het micro-organisme, maar ook door de penetratie van het antibioticum in de infectiehaard.

Direct na het verschijnen van het geneesmiddel in de algemene circulatie komen verschillende processen op gang: verdeling in het bloed, binding aan albumine, α1-zure glycoproteïne of erytrocyten in de bloedbaan, diffusie naar weefsels gesitueerd buiten de bloedbaan en binding aan celbestanddelen van weefsels waarvoor de stof affiniteit heeft. Intussen gaat het lichaam verder met de reeds ingezette eliminatie (metabolisme en excretie) van de stof (zie figuur 1). Welke van deze processen zich afspelen, in welke mate en op welke manier hangt af van de fysisch-chemische eigenschappen van de stof én de fysieke toestand van de patiënt.

Aan veel van deze processen ligt passieve diffusie ten grondslag. Bij de verdeling van de stof in het lichaam speelt naast diffusie ook de binding aan componenten in het bloed of aan celbestanddelen van weefsels een grote rol. Ook de transporters spelen een rol, zoals bij de overgang naar hersenweefsel (bloed-hersenbarrière). Dit resulteert in het algemeen in een heterogene verdeling van de stof in het lichaam. Zo zal een lipofiele stof meer geneigd zijn zich te binden aan vet- en hersenweefsel. Bindt een stof zich sterk aan één of meer weefsels buiten de bloedbaan, dan zal een groot deel van de toegediende dosis zich uiteindelijk dáár ophouden en de hoeveelheid in het bloed relatief klein zijn: de plasmaconcentratie is dan laag ten opzichte van de totale hoeveelheid in het lichaam. Bij een hoge eiwitbinding zal juist het merendeel van de dosis in het plasma verblijven (gebonden aan de betreffende eiwitten), waarbij dus alleen de ongebonden fractie kan diffunderen en effectief beschikbaar is. De eiwitbinding wordt in de geneesmiddelteksten alleen vermeld indien ≥ 90%, in verband met de klinische relevantie bij geneesmiddelinteracties (zie de paragraaf ‘Interacties tijdens de verschillende kinetische processen’).

In de farmacokinetiek wordt als maat voor de verdeling van de stof in het lichaam het (schijnbaar of fictief) verdelingsvolume (Vd) gebruikt. Het verdelingsvolume relateert de hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam aan de plasmaconcentratie, en kan worden gedefinieerd door de formule Vd = hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam/plasmaconcentratie. Het verdelingsvolume wordt 'schijnbaar' of 'fictief' genoemd, omdat het geen werkelijk volume is. Het verdelingsvolume wordt uitgedrukt in liter (l) of in l/kg. Indien bekend, wordt het verdelingsvolume in het FK vermeld in de rubriek Kinetiek van de geneesmiddeltekst (en uitgedrukt in l/kg).

Bij een hoge weefselbinding kan de Vd een waarde hebben van 20–40 l/kg (enkele tricyclische antidepressiva, antipsychotica) tot 200 l/kg (chloroquine). Ook van digoxine is naar verhouding heel weinig terug te vinden in de circulatie, omdat de stof een grote affiniteit heeft voor spierweefsel. Het verdelingsvolume is praktisch van belang voor het bepalen van de benodigde oplaaddosis om de gewenste plasmaconcentratie te bereiken. Heeft een stof een groot verdelingsvolume of verloopt de verdeling in het lichaam traag dan moet de injectie van een oplaaddosis zeer langzaam of soms zelfs verdeeld over meerdere giften worden gegeven om een tijdelijk (te) hoge plasmaconcentratie, en daarmee intoxicatie, te vermijden. Dit is zeker van belang indien de stof tevens een smalle therapeutische breedte heeft. De oplaaddosis van digoxine bijvoorbeeld, wordt toegediend in meerdere giften op één dag, en van amiodaron in meerdere giften verspreid over meerdere dagen. Ook is het verdelingsvolume van belang bij intoxicaties: heeft een stof een groot verdelingsvolume, dan is het in het algemeen weinig zinvol om geforceerde eliminatie middels hemodialyse toe te passen.

Eliminatie: metabolisme en excretie

Eliminatie, metabolisme en excretie van geneesmiddelen vindt voornamelijk plaats via de lever en de nieren.

Metabolisme
In de lever vindt eliminatie veelal plaats door chemische veranderingen aan de moleculen van de stof (biotransformatie of metabolisering). Een aparte vermelding is nodig voor de zogenoemde ‘prodrugs’. Dit zijn onwerkzame stoffen die in het lichaam pas ná metabole omzetting werkzaam worden. De werkzame stof wordt op dat moment dus niet geëlimineerd, maar juist gevormd. Daarna vindt weer de eliminatie ervan plaats.
Metabolisering kan  behalve in de lever overigens ook plaatsvinden in andere organen en weefsels zoals de nieren, darmen, longen en placenta. Deze locaties geven aan dat de voornaamste rol van de metaboliserende enzymen (CYP450; zie verderop) het ontgiften van (oraal ingenomen) lichaamsvreemde stoffen is en het beschermen van de ongeboren vrucht tegen lichaamsvreemde stoffen.

Indien van een oraal ingenomen werkzame stof een deel al vóór absorptie in de darmwand gemetaboliseerd wordt (presystemische metabolisering) en/of in de lever wanneer het middel na opname voor het eerst de lever passeert, spreekt men van een first-pass-effect. De omvang van het first-pass-effect kan variëren en aanzienlijk zijn. De biologische beschikbaarheid neemt daardoor af en wordt onzekerder. Presystemische metabolisering is de belangrijkste oorzaak van een verminderde biologische beschikbaarheid. Zo mogelijk kan het middel rectaal worden toegediend om presystemische metabolisering te voorkómen, aangezien daar in de darmwand zich geen metabole enzymen bevinden en het bloed in de middelste en onderste rectale venen niet eerst de lever passeert.
 
Bij de metabolisering van stoffen worden type 1-reacties (hydrolyse, oxidatie, reductie) en type 2- of conjugatiereacties (acetylering, glucuronidering, sulfatering) onderscheiden. De producten van type 1-reacties kunnen onwerkzaam zijn of een werkzaamheid/bijwerkingenprofiel hebben dat afwijkt van de oorspronkelijke stof. Producten van type 2-reacties zijn meestal farmacologisch inactief. Hierop zijn echter uitzonderingen. Zo zijn de glucuroniden van morfine en midazolam ook actief en kunnen zij bij cumulatie (door bv. nierfunctieproblemen) significant aan het effect van de moederverbinding bijdragen.

Voor de metabolisering van geneesmiddelen is het cytochroom P450 erg belangrijk (oxidatieve type 1-reacties), met name de enzymen van de 'families' CYP1, CYP2 en CYP3. Deze enzymfamilies zijn weer onder te verdelen in subfamilies (bv. CYP3A) en vervolgens in de individuele enzymen, waarvan de belangrijkste CYP3A4 is, dat ook een aantal endogene hormonen omzet. Andere belangrijke subfamilies voor het geneesmiddelmetabolisme zijn CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6. Voor een groot aantal geneesmiddelen is in kaart gebracht voor welke enzymen zij substraat zijn (zie bv. de Drug Interactions Table van Indiana University). Als substraat kunnen zij zelf worden omgezet, of de enzymen induceren of remmen. Soms is een geneesmiddel substraat voor verschillende enzymen.

De CYP-enzymen vertonen een grote interindividuele variabiliteit in hun katalytische capaciteit. Dit is deels het gevolg van genetische variatie en deels van omgevingsfactoren (enzyminductie of enzymremming door bestanddelen van voedsel, roken of comedicatie (interacties)). Zie voor meer informatie over genetische factoren de paragraaf Genetische variaties. Er moet rekening worden gehouden met genetisch polymorfisme, met name wanneer een stof wordt omgezet door CYP2D6, -2C9 of -2C19. Klinische aanwijzingen voor een genetisch relevant polymorfisme zijn een onverwacht laag of afwezig effect van een geneesmiddel dat in belangrijke mate via één CYP-enzym wordt gemetaboliseerd, of het optreden van onverwacht ernstige bijwerkingen.

Indien bekend en van toepassing wordt in de geneesmiddelteksten in de rubrieken Eigenschappen (onder Kinetische gegevens) en Interacties aangegeven door welke enzymen de betreffende stof wordt gemetaboliseerd en wordt onder de rubrieken Bijwerkingen, Waarschuwingen en voorzorgen en Dosering aangegeven of er sprake is van polymorfisme en welke gevolgen dit kan hebben.


Excretie
Soms verlaat de stof en/of zijn metaboliet(en) het lichaam voornamelijk door een transporter via de gal/feces (excretie). Het is hierbij mogelijk dat de stof na afsplitsing van het conjugaat opnieuw vanuit het maag-darmkanaal wordt geabsorbeerd (dit heet een enterohepatische kringloop). Stoffen met een enterohepatische kringloop verblijven doorgaans lang in het lichaam en hebben in het algemeen een lange werkingsduur.
De nieren kunnen stoffen uitscheiden die goed wateroplosbaar zijn door glomerulaire filtratie en/of actieve tubulaire secretie via een transporter (excretie). Een stof die onvoldoende hydrofiel is, wordt in het algemeen in de lever omgezet in één of meerdere hydrofiele stoffen (d.m.v. type 1- en type 2-reacties), waarna deze via de nieren het lichaam kan verlaten.

Een ander eliminatiemechanisme loopt via de energieafhankelijke effluxpomp/transporter, bijvoorbeeld P-glycoproteïne (Pgp). Deze pomp komt bijvoorbeeld voor in het maag-darmkanaal en zorgt ervoor dat een geabsorbeerd geneesmiddel direct weer wordt uitgescheiden. De pomp draagt zodoende bij tot een afgenomen biologische beschikbaarheid. Daarnaast komt de pomp ook voor in de nieren en draagt daar bij aan de actieve uitscheiding van geneesmiddelen. Voorbeeld hierbij is digoxine, wat deels actief via de nier wordt uitgescheiden en waarvan de uitscheiding bijvoorbeeld door calciumantagonisten en macrolide-antibiotica kan worden geremd, met een hogere plasmaconcentratie van digoxine als gevolg. Ook de bloed-hersenbarrière en de placenta bevatten Pgp. Zie voor andere efflux-transporters de Inleiding.

De klaring van een geneesmiddel is een maat voor de eliminatiecapaciteit van het lichaam door lever en nier (en eventuele andere eliminatiewegen) voor dat middel. De klaring wordt gedefinieerd als het volume plasma dat per tijdseenheid volledig wordt geklaard van het geneesmiddel (in l/uur of l/uur/kg).

Verblijfsduur en plateaufase

Als maat voor de verblijfsduur van een werkzame stof in het lichaam wordt in de farmacokinetiek de halfwaardetijd gebruikt; dit kan zijn de plasma-halfwaardetijd (T1/2) of de eliminatiehalfwaardetijd (ook wel terminale halfwaardetijd; T½el of T½β). De plasmahalfwaardetijd is de tijdsduur die het lichaam nodig heeft om de plasmaconcentratie van de stof te halveren. Bij de eliminatiehalfwaardetijd wordt gekeken naar deze waarde in de eliminatiefase, dus wanneer er geen absorptie meer plaatsvindt. Dit geeft daardoor meer informatie over de eliminatiesnelheid van de stof. De halfwaardetijd is evenredig met het verdelingsvolume en omgekeerd evenredig met de klaring. De eliminatie verloopt in verreweg de meeste gevallen volgens 1e orde-kinetiek, dat wil zeggen dat per tijdseenheid een bepaald percentage werkzame stof wordt geklaard. Indien geen verzadiging van het eliminatiesysteem is opgetreden, is na viermaal de T½el 94% en na vijfmaal de T½el 97% van een toegediende hoeveelheid stof uitgescheiden. Deze wetenschap kan van belang zijn bij voorgenomen veranderingen in de medicatie, waaronder ook met het oog op interacties, en bij opgetreden bijwerkingen of een intoxicatie.

De T½el is in principe stofspecifiek en onafhankelijk van de toedieningsvorm. Bij een toedieningsvorm met gereguleerde of vertraagde afgifte verschijnt echter gedurende een langere tijd nieuwe werkzame stof in de circulatie. Hierdoor lijkt het alsof de waarde van de T½el is verlengd (schijnbare eliminatiehalfwaardetijd); voor berekeningen met de T½el-waarden is het beter de verlengde waarde te nemen. In de geneesmiddelteksten is onder Kinetische gegevens in de rubriek Eigenschappen deze waarde ook weergegeven als T½el.

Van een aantal stoffen is het onduidelijk of de halfwaardetijd is bepaald in de eliminatiefase. In dat geval, en in gevallen waarvan duidelijk is dat de halfwaardetijd alleen slaat op de daadwerkelijke halvering van de concentratie van het geneesmiddel in plasma, wordt de halfwaardetijd in de geneesmiddelteksten aangeduid met T½.

Indien bij herhaalde toediening van een middel de dagelijks geabsorbeerde fractie van de dosis gelijk is aan de dagelijks geëlimineerde hoeveelheid, dan fluctueert de plasmaconcentratie rond een nagenoeg constante waarde (de steady state; zie nummer 3 in figuur 4). Dit plateau wordt bereikt na circa vier- tot vijfmaal T½el (zie nummer 1 in figuur 4). In het algemeen dient het klinisch effect van het geneesmiddel tijdens de plateaufase te worden beoordeeld. De gemiddelde plasmaconcentratie tijdens de plateaufase is evenredig met de dosering per dag (onderhoudsdosis) en de biologische beschikbaarheid, en omgekeerd evenredig met het doseerinterval en de klaring (zie nummer 2 in figuur 4).

Indien de eliminatie van een werkzame stof afhankelijk is van enzymen of transporters, dient men erop bedacht te zijn dat bij verzadiging van het eliminatiesysteem de plasmaconcentratie onevenredig kan stijgen bij een kleine doseringsverhoging. Een middel waarbij dit kan voorkomen is fenytoïne.

Figuur 4: Plasmaconcentratie bij herhaalde  (orale) toediening

Plasmaconcentratie en werking

Voor de uiteindelijke werking van een geneesmiddel is het van belang dat er een bepaalde hoeveelheid werkzame stof bij de betreffende receptoren terechtkomt. Aangezien dit niet meetbaar is, wordt in de praktijk als maat hiervoor meestal de plasmaconcentratie gebruikt. Echter, deze blijkt niet altijd samen te hangen met het uiteindelijke klinische effect (werking en bijwerkingen). Deze één op één relatie gaat zeker niet op wanneer bij de eliminatie één of meer actieve metabolieten ontstaan, ieder met hun eigen klaring, verdelingsvolume en (eliminatie)halfwaardetijd. Of in het geval van een irreversibele blokker van receptoren of enzymen: na eliminatie van de stof zal de werking nog aanhouden tot nieuwe receptoren of enzymen zijn aangemaakt. In de praktijk blijkt voor de meeste werkzame stoffen een redelijke tot goede samenhang te bestaan tussen de dosering en/of plasmaconcentratie en het klinisch effect. Het volgen van de plasmaconcentratie kan vooral zinvol zijn bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, indien tijdens de therapie een onverwachte verandering van het klinisch effect optreedt bij fysiek niet stabiele patiënten (IC-patiënten) of in geval van interacties en voor de controle van de therapietrouw. Dit heet ook wel ‘therapeutic drug monitoring’ (TDM). In het tweede geval moet bij het juiste klinisch effect de waarde van de plasmaconcentratie worden bepaald als referentiewaarde voor die patiënt. Dit is met name belangrijk bij geneesmiddelen die chronisch worden ingenomen, wanneer een vrij constante plasmaconcentratie noodzakelijk is voor het effect en/of bij middelen die een geringe therapeutische breedte hebben. Voorbeelden zijn fenytoïne en lithium. Het op deze wijze controleren van de therapietrouw wordt gedaan bij bijvoorbeeld anti-epileptica, antidepressiva, antipsychotica en sommige immunosuppressiva. Wanneer (tevens) moet worden gedoseerd op geleide van de bloedspiegel staat dit aangegeven bovenin de rubriek Dosering van de geneesmiddeltekst met een directe link naar de beschrijving van de tdm-monografie. Zie voor meer informatie over ‘therapeutic drug monitoring’ (TDM): tdm-monografie: doel en inleiding.

Het gedrag van monoklonale antilichamen in het lichaam

(Intacte) monoklonale antilichamen behoren tot de grootste moleculen die in de geneeskunde als geneesmiddel worden gebruikt. Door hun molecuulgrootte en –structuur wijkt de farmacokinetiek af van die van de andere geneesmiddelen (doorgaans kleinere moleculen). Deze afwijkende farmacokinetiek wordt hieronder kort beschreven; zie voor meer informatie onder Aanbevolen literatuur.

De meeste geregistreerde monoklonale antilichamen behoren tot de IgG-familie en worden vooral gebruikt bij de behandeling van auto-immuunziekten, in de oncologie en ook bij astma.

Bij monoklonale antilichamen vindt geen absorptie plaats vanuit het maag-darmkanaal. De eiwitten worden afgebroken in het maag-darmkanaal en er is beperkte darmwandpermeabiliteit, vanwege de grootte en het relatief hydrofiele karakter van de moleculen. De meeste monoklonale antilichamen worden daarom intraveneus toegediend, sommige subcutaan of intramusculair. In een enkel geval is lokale toediening mogelijk, bv. intra-oculair voor de indicatie leeftijdgebonden maculadegeneratie, of pulmonaal voor sommige vormen van astma.

De absorptie na subcutane of intramusculaire toediening van monoklonale antilichamen verloopt veel langzamer dan die van kleinere moleculen. Anders dan de kleinere moleculen, kunnen de monoklonale antilichamen de endotheliale barrière moeilijk passeren. Zij worden daarom via de lymfe afgevoerd en bereiken uiteindelijk via de lymfeknopen het bloed/de circulatie. Hoelang dit duurt hangt af van de injectieplaats, lymfesamenstelling en fysieke beweging (geeft stimulering van lymfatisch transport). De maximale bloedspiegel van monoklonale antilichamen wordt daarom na subcutane of intramusculaire toediening pas na één tot acht dagen bereikt.

De biologische beschikbaarheid (ten opzichte van de intraveneuze toediening) na subcutane of intramusculaire toediening van monoklonale antilichamen is veelal lager (ca. 50-75%) dan die van de kleinere moleculen, doordat in de lymfe al afbraak plaatsvindt door proteolyse.

Het verdelingsvolume van monoklonale antilichamen is klein. Door het grote molecuul en het hydrofiele karakter ervan kan geen diffusie vanuit de bloedbaan plaatsvinden en daardoor geen goede verdeling over de weefsels. Het verdelingsvolume benadert daardoor vaak het plasmavolume. Toch kan wel enige extravasatie plaatsvinden, mogelijk door convectie (met de bloedstroom mee) en door pinocytose in endotheelcellen. In tumorweefsel blijken de monoklonale antilichamen zich vooral op te houden in of bij bloedvaten. De tumorpenetratie is afhankelijk van de lokale interstitiële druk en van de structuur van het monoklonale antilichaam. Door bij de vervaardiging van het monoklonale antilichaam bv. alleen de antigeenbindende delen van het IgG te gebruiken (de zgn. Fab-fragmenten), kan door verkleining van het molecuul de verdeling over de weefsels verbeteren.

Door de molecuulgrootte worden monoklonale antilichamen niet/nauwelijks uitgescheiden met de urine. Zij worden afgebroken tot peptiden en aminozuren; dit metabolisme vindt waarschijnlijk plaats in de weefsels (proteolyse), vooral intracellulair, in de endotheelcellen en doelwitcellen. Verder worden monoklonale antilichamen ook afgebroken door fagocyten van het immuunsysteem (macrofagen en ‘natural killer cells’) na binding van het Fc-deel van het immunoglobuline aan deze fagocyten.

De (eliminatie)halfwaardetijd van (intacte) monoklonale antilichamen is doorgaans lang. Dat heeft vooral te maken met het feit dat antilichamen van nature beschermd worden tegen eliminatie door zogenoemde beschermingsreceptoren: de neonatale Fc-receptor (FcRn). Zo is de halfwaardetijd van endogeen IgG ca. 23 dagen. FcRn beschermt circulerende immunoglobulinen tegen afbraak door binding aan het non-specifieke Fc-gedeelte van het immunoglobuline. De binding vindt intracellulair plaats, bv. in de endotheelcellen. Na verloop van tijd wordt het immunoglobuline weer aan de oppervlakte van de cel gebracht en aan de circulatie afgegeven. Niet-gebonden immunoglobuline wordt zoals hierboven vermeld intracellulair afgebroken. Bij hoge doses immunoglobuline is er daarom ook sprake van een niet-lineaire eliminatie: door verzadiging van de beschermingsreceptoren neemt de klaring toe.

Nieuwe ontwikkelingen zijn modificaties van het immunoglobulinemolecuul ter verbetering van de verdeling over de weefsels en/of van de therapeutische activiteit. Zo worden al Fab-fragmenten gebruikt (in plaats van het intacte IgG): antilichamen die géén Fc-deel hebben. Door het kleinere molecuul is er een betere weefselverdeling. Door het ontbreken van het Fc-deel én door het feit dat het kleinere moleculen zijn, is echter de halfwaardetijd een stuk korter, bv. 30 minuten. Fab-fragmenten kunnen als relatief klein molecuul ook renaal worden geklaard. Verder wordt met het modificeren van het Fc-deel geëxperimenteerd om de farmacokinetiek te verbeteren.

Kinetische parameters bij zwangerschap, functiestoornissen en ziekten

Inleiding

De waarden van farmacokinetische parameters die in de officiële productinformatie en handboeken worden opgegeven, zijn gemiddelde waarden gemeten en berekend bij relatief gezonde personen. In toenemende mate worden deze waarden ook bepaald bij de doelgroep voor het geneesmiddel, en bij groepen mensen van wie bekend is dat belangrijke kinetische parameters afwijken, zoals zuigelingen en jonge kinderen, ouderen, zwangeren, mensen met nier- of leverziekten. Hierbij zijn met name de veranderingen in de verdeling van de stof over het lichaam en in de eliminatiesnelheid van groot belang.

Zwangerschap

Bij sommige ziekten is het niet mogelijk medicatie tijdens de zwangerschap te staken. Het is dan goed om te weten dat tijdens de zwangerschap een aantal fysiologische veranderingen optreden die klinisch van belang kunnen zijn voor het geneesmiddelgebruik. Het klinisch belang wordt groot indien sprake is van een geringe therapeutische breedte van het betreffende geneesmiddel, waardoor er meer risico ontstaat op onder- of overdosering. Tijdens de zwangerschap is er onder andere een verhoging van de pH-waarde in de maag (belangrijk voor de absorptie en biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen), een toename van het plasmavolume (tot ca. 42%) en het totale lichaamswater (tot ca. 21%; belangrijk voor hydrofiele geneesmiddelen), een verhoging van de glomerulaire filtratiesnelheid met circa 50%, moeilijk te voorspellen veranderingen van de tubulaire processen (belangrijk voor de eliminatie), en inductie van de CYP2D6- en de CYP3A4-enzymen en remming van de CYP1A2- en CYP2C19-enzymen (belangrijk voor de eliminatie of juist de vorming van een werkzame stof). Zie voor meer informatie Geneesmiddelen tijdens zwangerschap/lactatie.

Nierfunctiestoornissen

Voor het merendeel van de geneesmiddelen en actieve metabolieten die door de nieren worden verwijderd, geschiedt de eliminatie door glomerulaire filtratie. Indien bij nierziekten de glomerulaire filtratie belangrijk is verminderd, is er kans op cumulatie van zo'n stof. Indien de nierfunctie stabiel is, kan men aan de hand van de creatinineklaring en de fractie die normaliter door de nier wordt verwijderd, uitrekenen met hoeveel de dosering dient te worden verminderd. Hiervoor gaat men uit van de klaring. Deze geeft aan het volume plasma dat per tijdseenheid totaal wordt gezuiverd van de werkzame stof. De totale klaring bestaat uit de extrarenale klaring plus de renale klaring. Bijvoorbeeld: als een stof normaliter voor circa 60% renaal wordt uitgescheiden en de creatinineklaring is teruggelopen tot ¼ van de normaalwaarde, dan wordt de totale klaring 0,4 (extrarenaal = 40%) + (0,6 × 0,25) = 0,55, dat wil zeggen 55% van de normaalwaarde. Aan de hand hiervan kan de doseerfrequentie en/of de keerdosis worden verminderd. Soms neemt de extrarenale klaring toe.
De verdeling van de stof in het lichaam verandert bij een gestoorde nierfunctie doorgaans niet, tenzij sprake is van oedeemvorming, zoals bij nefrotisch syndroom of indien sprake is van eindstadium nierfalen.

Een aparte vermelding verdient de onrijpe nier bij neonaten; zie Geneesmiddelen bij kinderen en de langzame achteruitgang in de nierfunctie bij het ouder worden; zie Geneesmiddelen bij ouderen.

Leverfunctiestoornissen

Een mogelijke afname van de eliminatie bij leverziekte is veelal moeilijk te voorspellen. Hierbij kunnen een rol spelen: een afname van de activiteit van sommige enzymfamilies van het CYP450, verandering van de hoeveelheid functionerend leverweefsel en veranderingen in de doorbloeding van de lever (m.n. histologische veranderingen in de capillairwand, de aanwezigheid van shunts, verminderde bloedstroom). Samenhangend met de veranderde doorbloeding van de lever zou een tekort aan zuurstof ook een rol spelen, dit omdat de fase-1-reacties, de oxidatiereacties, afhankelijk zijn van zuurstof.

Bij een leverziekte hoeft er niet direct sprake te zijn van een verminderde leverfunctie. De lever heeft een groot regeneratievermogen en een ruime overcapaciteit. Bij milde schade aan de levercellen kan het beschadigde leverweefsel herstellen. De overcapaciteit van de lever zorgt ervoor dat pas in een vergevorderd stadium van een leverziekte vermindering van de leverfunctie merkbaar wordt.

Door de diverse soorten afwijkingen die bij een individu aanwezig kunnen zijn en door het gemis aan eenduidige parameters die een maat zijn voor de diverse afwijkingen (in tegenstelling tot bij nierfunctiestoornissen), is het slecht te voorspellen hoe en in welke mate (verandering in) de eliminatie van een (werkzame) stof zal plaatsvinden.

Voor meer informatie over de veiligheid en dosering bij levercirrose; zie Geneesmiddelen bij levercirrose.

Een belangrijk, niet te miskennen aspect is de verminderde nierfunctie die bij leverziekten kan optreden. Indien de onveranderde stof of een werkzame metaboliet daarvan voor een belangrijk deel via de nieren wordt geëlimineerd, kan dosisreductie noodzakelijk zijn. Overigens geeft het serumcreatinine bij patiënten met leverfalen  niet altijd een goed beeld van de nierfunctie door een afgenomen hoeveelheid spierweefsel en verminderde omzetting in de lever van creatine tot creatinine. In de praktijk wordt bij patiënten met levercirrose de nierfunctie op grond van de creatinineklaring meestal overschat.

Extra aandacht moet worden besteed aan de verminderde hepatische eliminatiecapaciteit bij jonge kinderen; zie Geneesmiddelen bij kinderen.

Hartfalen

Door veranderingen in de circulatie van organen kan de absorptie, verdeling en eliminatie veranderd zijn. Oedeem vergroot het verdelingsvolume en verlaagt daardoor de plasmaconcentratie van hydrofiele geneesmiddelen. Oedeemvorming rond de darm wordt door sommigen gezien als één van de factoren die de absorptie kunnen beïnvloeden. Door lokale hypoxie kan ook weefsel beschadigd zijn, bijvoorbeeld delen van de lever, met daardoor invloed op het functioneren van het CYP450-systeem. Dit alles kan resulteren in een onverwacht effect van een geneesmiddel. Speciale aandacht is nodig bij gebruik van werkzame stoffen met een relatief kleine biologische beschikbaarheid (F < 20%), omdat kleine veranderingen hierin grote consequenties kunnen hebben.

Anorexia nervosa, cachexie en obesitas

Bij ziekten waarbij de patiënt in relatief korte tijd een grote hoeveelheid lichaamsgewicht verliest, zoals bij de ernstige aandoeningen anorexia nervosa, 'wasting' bij HIV en cachexie bij maligniteiten, treden grote metabole veranderingen op. Dit kan leiden tot in een gewijzigde respons op een werkzame stof. Kinetische parameters zijn doorgaans veranderd: de lichaamssamenstelling en daarmee het verdelingsvolume, de plasma-eiwitbinding door een relatief tekort aan eiwit en een verminderde leverfunctie en leverklaring. Bij (morbide) obesitas treden ook wijzigingen in kinetische parameters op. Er moet rekening worden gehouden met o.a. een verhoogde vetmassa, een verhoogd hartminuutvolume en een sterkere doorbloeding van de lever en nieren.

Onderzoek naar de farmacokinetiek van geneesmiddelen en eventueel noodzakelijke dosisaanpassingen bij de hierboven vermelde patiëntgroepen is nog niet goed ontwikkeld. Voor sommige geneesmiddelen geldt bij patiënten met obesitas een alternatief doseringsadvies, afhankelijk van de eigenschappen van het geneesmiddel (o.a. vetoplosbaarheid, eiwitbinding, extractieratio en klaringsroute) en patiëntkarakteristieken (bv. mate van overgewicht of aanwezigheid van lever- of nierfunctiestoornis). Momenteel is voor een aantal geneesmiddelen (o.a. de antibiotica cefazoline, clindamycine) een onderbouwd doseringsadvies voor obesitaspatiënten beschikbaar. Zie hiervoor o.a. het antibioticaboekje van SWAB.
Het is in ieder geval raadzaam om bij patiënten met anorexia nervosa, cachexie en (morbide) obesitas extra alert te zijn op de werking en bijwerkingen van geneesmiddelen.  

Intensive care-patiënten

Bij patiënten op de intensive care is het effect van een geneesmiddel vaak onvoorspelbaar, onder andere omdat er bij hen zelden sprake is van een farmacologische steady-state. Van grote invloed op de farmacokinetiek zijn de veranderingen in de circulatie, leverfunctie, nierfunctie, vocht- en elektrolytenbalans en veranderingen in het verdelingsvolume (door spierverlies, oedeem, vochttoediening, -afdrijving en/of door gebruik van extracorporele circulatie zoals nierdialyse of ECMO) (zie Aanbevolen literatuur). Vaak is parenterale toediening van geneesmiddelen noodzakelijk vanwege een grote verstoring van de enterale fysiologie, bovendien kan sommige medicatie ook niet toegediend worden door de voedingssonde. Van een aantal op de IC veel gebruikte geneesmiddelen zijn voor ernstig zieke patiënten (alternatieve) doseerschema's en andere belangrijke zaken in kaart gebracht (zoals veranderingen in de farmacokinetiek, bv. in het verdelingsvolume). Vanwege de onzekerheid van het uiteindelijke effect van de geneesmiddelen bij deze patiëntengroep, wordt zo mogelijk veelvuldig gebruik gemaakt van intensieve monitoring van de bloedspiegel van geneesmiddelen: ‘therapeutic drug monitoring’ (TDM: website TDM-Monografie.org).

Afwijkende maag-darmmotiliteit

Afhankelijk van waar in het maag-darmkanaal doorgaans de werkzame stof wordt geabsorbeerd en van de soort afwijkende motiliteit, kan verandering van (de snelheid en/of mate van) absorptie plaatsvinden. De motiliteit kan veranderd zijn door een ziekte, maar ook door gebruik van comedicatie die hier invloed op heeft zoals anticholinergica, opiaten, domperidon en metoclopramide. In het algemeen zijn deze veranderingen zelden relevant. Een belangrijke uitzondering hierop is een intoxicatie met middelen met anticholinerge effecten. In deze gevallen kan de maagmotiliteit en daarmee absorptie aanzienlijk zijn vertraagd, waardoor het maximale effect van de intoxicatie zich pas na dagen kan manifesteren. Ook bij  intoxicaties met andere middelen is de Tmax vaak moeilijk voorspelbaar.

Genetische variaties

De capaciteit van CYP450-enzymen wordt voornamelijk genetisch bepaald. Dat betekent dat de informatie over de enzymcapaciteit in de celkern (in het chromosomaal DNA) besloten ligt. Mutaties in het DNA (leidend tot verschillende genotypen) van het betreffende gen kunnen leiden tot de aanmaak van CYP450-enzymen met een afwijkende structuur. Het resultaat kan zijn dat er in het geheel geen enzymen worden aangemaakt of er worden enzymen aangemaakt die niet functioneel zijn of een verminderde activiteit hebben. Ook kan het zijn dat er juist meer enzymen worden aangemaakt of enzymen met een toegenomen activiteit. Van CYP2D6 bijvoorbeeld zijn meer dan 20 verschillende genotypen bekend. Enkele genotypen leiden tot enzymen met een normale activiteit; andere genotypen leiden tot enzymen met afgenomen tot afwezige activiteit. In Tabel 1 wordt de relatie weergegeven tussen het genotype en fenotype.

Enkele ziekenhuislaboratoria kunnen het genotype voor de enzymen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6 bepalen (d.m.v. farmacogenetisch onderzoek). De verschillende mutaties worden aangegeven met een * (bv. CYP2D6*4 is een veelvoorkomende mutatie die leidt tot afwezigheid van het CYP2D6-enzym). Het 'normale' gen heet per definitie *1 of 'wild-type' (wt). Met dit farmacogenetisch onderzoek is te voorspellen tot welke categorie metaboliseerder iemand behoort. Aangezien bij mensen de chromosomen in paren voorkomen (behalve de geslachtschromosomen bij mannen), wordt elk enzym gecodeerd door twee genen. Het kan zo zijn dat één gen is gemuteerd of beide. Een speciale situatie is die waarbij een persoon meerdere genen voor hetzelfde enzym op één chromosoom heeft. (Dit geldt bijvoorbeeld voor CYP2D6.) Deze persoon is dan ‘polygenetisch’ en heeft ten opzichte van de 'normale' bevolking een extreme enzymcapaciteit (en is daarmee een ‘ultrarapid’ metaboliseerder). In geval van het niet bereiken van therapeutische serumconcentraties bij gebruikelijke dosering van een geneesmiddel dat door deze enzymen wordt omgezet, kan behalve therapieontrouw ook een ultrasnel metabolisme de oorzaak zijn.

Tabel 1: Relatie tussen geno- en fenotype

Genotype Fenotype
wt/wt 'Extensive metaboliser' (normale of standaard variant)
wt/mut 'Intermediate metaboliser'
mut/mut 'Poor metaboliser'
N x wt (N > 2) 'Ultrarapid metaboliser'

wt: wild-type gen; mut: gemuteerd gen leidend tot inactief enzym.

Indien de betreffende metaboliseringsreactie een essentieel onderdeel van de eliminatie is en de ontstane metaboliet geen klinische activiteit bezit, moet bij langzame metaboliseerders aanzienlijk lager worden gedoseerd en bij ultrarapid metaboliseerders aanzienlijk hoger. Hiervoor wordt dan in de geneesmiddeltekst aangegeven dat voor een eventuele dosisaanpassing contact moet worden opgenomen met de apotheker. Andere voorbeelden van genetisch bepaalde variaties zijn de 'snelle' en 'langzame' acetyleerders bij het N-acetyltransferase (bv. bij isoniazide) en bij een mutatie in het thiopurine-S-methyl transferase (TPMT) gen, die verantwoordelijk is voor een verminderde tolerantie voor bijvoorbeeld azathioprine. Ook van de enzymen verantwoordelijk voor de conjugatiereacties (de fase 2-reacties) zijn genetische afwijkingen bekend. Deficiëntie van het uridinedifosfaat-glucuronosyl-transferase (UGT)-systeem leidt klinisch tot de ziekte van Gilbert (met als klinisch symptoom icterus, veroorzaakt door ongeconjugeerde hyperbilirubinemie), maar bv. ook tot toegenomen toxiciteit van het cytostaticum irinotecan door cumulatie van een toxische metaboliet.

Interacties tijdens de verschillende kinetische processen

Inleiding

Interacties tussen geneesmiddelen kunnen optreden tijdens diverse kinetische processen. Het resultaat van die interactie is dat de hoeveelheid geneesmiddel bij de receptoren afneemt of toeneemt. In hoeverre zich dit ook vertaalt in een klinisch relevant verschil in werking en/of bijwerkingen, hangt af van de therapeutische breedte van de werkzame stof en van het vermogen van de homeostatische mechanismen van de patiënt om de eventuele effectveranderingen te compenseren. Bij het laatstgenoemde kan bijvoorbeeld worden gedacht aan compensatie van plotselinge bloeddruk- of temperatuurveranderingen.

Absorptie

Een interactie met de absorptie van een werkzame stof treedt bijvoorbeeld op wanneer de stof in het maag-darmkanaal door chemische reacties tussen de geneesmiddelen ongeschikt wordt voor absorptie. Voorbeelden zijn calciumionen uit antacida, melk of sondevoeding met tetracycline, (sonde)voeding met levothyroxine, bisfosfonaten, fluorchinolonen; ijzerionen met doxycycline; colestyramine met bijvoorbeeld vitamine K-antagonisten en digoxine. Van dit mechanisme wordt overigens dankbaar gebruik gemaakt bij intoxicaties met oraal ingenomen middelen als bv. grote hoeveelheden geactiveerde kool worden toegediend.

Pre-systemische metabolisering in het maag-darmkanaal interfereert eveneens met de absorptie. Het belangrijkste enzym hierbij is CYP3A4. Remming van het darm-CYP3A4 door een geneesmiddel, kan de absorptie van een ander geneesmiddel dat in belangrijke mate onderhevig is aan het first-pass-effect (pre-systemische klaring) bevorderen en daarmee de biologische beschikbaarheid verhogen. Grapefruitsap remt het darm-CYP3A4 waarschijnlijk irreversibel, gezien de lange tijdsduur van de remming: ca. 74 uur. Een ander voorbeeld is het optreden van het syndroom van Cushing wanneer budesonide wordt gecombineerd met sommige macrolide antibiotica (erytromycine, claritromycine) of triazolen (itraconazol, fluconazol, voriconazol). Niet-geïnhaleerd budesonide (in de regel ca. 90% van een dosering) wordt normaal doorgeslikt en door CYP3A4 in de darmwand gemetaboliseerd. De genoemde geneesmiddelen remmen dit pre-systemische metabolisme in de darmwand alsmede het systemisch metabolisme in de lever, waardoor hoge concentraties budesonide in de circulatie komen, met het syndroom van Cushing en onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)-as tot gevolg.

Beïnvloeding van de zuurgraad is een ander mechanisme: zo is het raadzaam zgn. 'enteric coated' tabletten niet tegelijk met antacida in te nemen, omdat verhoging van de pH in de maag voortijdige oplossing van de tabletten veroorzaakt.

Een veranderde motoriek van het maag-darmkanaal kan klinisch relevant zijn, met name bij ernstige diarree, een ileus of soms door een geneesmiddeleninteractie (zie hierboven bij afwijkende maag-darmmotiliteit).

Eiwitbinding

Mogelijke interacties door beïnvloeding van de plasma-eiwitbinding blijken in de praktijk zelden klinisch relevant te zijn. Indien een aan het plasma-eiwit gebonden stof (A) door een andere stof (B) uit de eiwitbinding wordt verdrongen, zal in eerste instantie de concentratie ongebonden, en dus voor werking beschikbare, stof A in het plasma stijgen. Deze stijging zal echter door snelle distributie naar interstitiële ruimtes en weefsels en tevens door een toegenomen eliminatie, binnen korte tijd worden tenietgedaan. Een klinisch relevante tijdelijke verhoging van de ongebonden concentratie is alleen te verwachten indien stof A een hoge plasma-eiwitbinding (≥ 90%), een klein verdelingsvolume, een smalle therapeutische breedte heeft en/of wordt geëlimineerd door een te verzadigen enzym- of transportersysteem. Bij de bekende interacties tussen tolbutamide/sulfonamiden, tolbutamide/salicylaten en vitamine K-antagonisten/salicylaten spelen, naast verdringing uit de eiwitbinding, andere mechanismen de belangrijkste rol (zoals een interactie door beïnvloeding van de eliminatie). In de geneesmiddelteksten wordt de eiwitbinding vermeld indien deze ≥ 90% is.

Eliminatie

Interactie in de eliminatiefase kan berusten op competitie ten aanzien van beschikbare enzymen (bv. plasma-esterasen, P450-enzymen) en van beschikbare transporters (bv. bij tubulaire secretie, excretie in de gal). Ook andere factoren, zoals de bloedstroom door de nieren en de zuurgraad van de urine, kunnen de geëlimineerde hoeveelheid per tijdseenheid beïnvloeden: voorbeelden zijn de interactie tussen NSAID's en lithium of metformine en de interactie tussen natriumwaterstofcarbonaat en kinidine of methotrexaat.

Van interacties bij het CYP450-systeem kan door de indeling in subfamilies en iso-enzymen nauwkeuriger de klinische relevantie worden voorspeld. Het risico van een interactie wordt groter, indien het substraat (= de stof waarvan het metabolisme wordt beïnvloed) maar één metabolismepad heeft dat belangrijk is voor het metabolisme van die stof, en het betreffende enzym door een andere stof sterk wordt geremd of geïnduceerd. In tabel 2 staan voorbeelden van sterk remmende en inducerende stoffen. Ook matig-sterke remmers en induceerders kunnen echter in sommige omstandigheden klinisch belangrijke interacties veroorzaken (cave meerdere gelijktijdig gegeven middelen).

Tabel 2: Voorbeelden van werking van diverse stoffen op CYP450-subfamilies, die in de praktijk belangrijke klinische interacties kunnen geven met stoffen die substraat zijn voor de betreffende enzymsubfamilies

CYP450-subfamilie Voorbeelden sterke remmers Voorbeelden sterke inductoren
CYP1A2


ciprofloxacine
fluvoxamine

carbamazepine
fenobarbital
fenytoïne
rifampicine
tabak
CYP2C19 fluvoxamine
 

apalutamide

enzalutamide

rifampicine

CYP2C8 gemfibrozil
clopidogrel
rifampicine
CYP2C9


benzbromaron
fenylbutazon
fluconazol

miconazol
voriconazol

carbamazepine
fenobarbital
fenytoïne
rifampicine
CYP2D6 bupropion
cinacalcet
(nor)fluoxetine, paroxetine
kinine en kinidine
propafenon
ritonavir
terbinafine
In het algemeen is deze subgroep enzymen relatief ongevoelig voor inducerende stoffen
CYP2E1 disulfiram isoniazide
ethanol
CYP3A4 macroliden, m.n.
  • claritromycine
  • erytromycine

imidazoolderivaten, m.n.

  • itraconazol
  • ketoconazol
  • posaconazol
  • voriconazol

hiv-proteaseremmers, zoals

  • ritonavir
  • saquinavir

grapefruit(sap),mogelijk ook andere citrusvruchten

apalutamide

enzalutamide

ceritinib

dabrafenib

idelalisib

lorlatinib

ribociclib

mitotaan

carbamazepine

rifampicine

sint-janskruid (hypericum)

 

Bronvermelding:

  • Cytochrome P450 drug interaction table. Clinically relevant table; geraadpleegd januari 2021. http://medicine.iupui.edu/flockhart/.
  • Health Base. Commentaren medicatiebewaking. Houten. Geraadpleegd januari 2021.

Tevens kan de interactie grote consequenties hebben indien de biologische beschikbaarheid van het substraat klein is (F = < 20%), de therapeutische breedte gering is of het substraat/de metaboliet toxische eigenschappen heeft. Voorbeeld hiervan is de grote kans op 'torsades de pointes' bij interacties tussen (matig tot sterke) enzymremmers en geneesmiddelen die het QT-interval verlengen. Speciale aandacht moet er dan zijn bij patiënten met risicofactoren waarbij QT-interval-verlenging tot ernstige situaties kan leiden en bij QT-interval-verlengende middelen die makkelijk in het lichaam cumuleren.

Waakzaamheid is ook op zijn plaats bij de combinatie van QT-interval-verlengende middelen. Lijsten van pro-aritmogene geneesmiddelen zijn te vinden op CredibleMeds®Worldwide.

De remming van CYP-enzymen treedt snel op en is doorgaans reversibel. Na staken van de toediening van de remmer is daarom het verdwijnen van het remmende effect vooral afhankelijk van de (eliminatie)halfwaardetijd van de remmer.

Bij inductie van CYP-enzymen worden extra enzymen aangemaakt; dit kost tijd. Vandaar dat het inducerende effect meer geleidelijk intreedt (in dagen tot weken). Bij staken van de induceerder is het verdwijnen van het inducerende effect afhankelijk van de (eliminatie)halfwaardetijd van de induceerder én van de afbraak van door de inductie extra geproduceerde enzymen. Dus ook het verdwijnen van het inducerende effect gebeurt geleidelijk (meestal in enkele weken).

In de geneesmiddelteksten wordt als dit een rol speelt onder de rubriek Interacties aangegeven voor welke enzymsystemen en transporters de betreffende stof een substraat en/of een remmer/induceerder is. Omdat het uiteindelijke effect van een interactie een optelsom is van de werking op zowel enzymsystemen als op transporters, is het vooraf niet altijd goed te voorspellen of het uiteindelijk effect ook klinisch relevant zal zijn. De bewakingssystemen bij het voorschrijven en afleveren van een recept signaleren klinisch relevante interacties tussen 2 werkzame stoffen. Indien een patiënt veel meer geneesmiddelen inneemt is het lastig te voorspellen of een anders klinisch minder belangrijke interactie wellicht belangrijker wordt. Vandaar dat in de geneesmiddelteksten onder de rubriek Interacties doorgaans meer mogelijke interacties vermeld worden dan in de betreffende bewakingssystemen.

Ook sommige beroepsgroepen ontwikkelen en hanteren interactietabellen met geneesmiddelen die veel door de betreffende beroepsgroepen worden voorgeschreven, waarbij ook doseringsaanpassingen en/of alternatieven worden geboden. Voorbeelden zijn de HIV-interacties van de UCSF (University of California, San Francisco), HCV-interacties (van de University of Liverpool) en de oncolytica-interacties van de NVMO (Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie).

Samenvatting

Overzicht parameters farmacokinetiek
 

Parameter Symbool Van belang voor Opmerkingen

absorptiesnelheid;

maat: de tijdsduur tot de maximale waarde van de plasmaconcentratie

Tmax

1. snelheid van intrede van werking

Ad 1: van belang voor o.a. pijnstillers, inslaapmiddelen en antibiotica

 

  2. kans op bijwerkingen Ad 2: snelle absorptie geeft hoge piekplasmaconcentratie (zie Figuur 3)
    3. handeling bij intoxicatie Ad 3: bij een goede en snelle absorptie heeft het weinig zin om een paar uur na inname nog een maagspoeling te doen of een laxans toe te dienen

biologische beschikbaarheid;

maat: o.a. voor de absorptie in combinatie met eventueel een first-pass-effect

F 1. overschakeling van de ene toedieningsvorm naar de andere Ad 1: dosis aanpassen bij bv. overstappen van de injectievorm (i.v.; F = 100%; d.w.z. 100% van de dosis komt in de algemene circulatie) op een orale vorm (bv. F = 50%): in dit voorbeeld dosis verdubbelen
    2. interacties Ad 2: bij een lage biologische beschikbaarheid (F < 20%) is de uitwerking van een orale dosis moeilijker voorspelbaar door inter- en intra-individuele variaties; interacties door beïnvloeding van de absorptie of de eliminatie hebben dan een relatief grotere invloed
klaring CL dosering per dag (onderhoudsdosis) dosis aanpassen bij verandering van klaring:
      - verlaging dosis o.a. bij enzymremming of verminderde nierfunctie
      - verhoging dosis o.a. bij enzyminductie

plasma-eiwitbinding

(alleen klinisch van belang bij stoffen met hoge eiwitbinding, d.w.z. > 90%, geringe therapeutische breedte en relatief klein verdelingsvolume)

  1. in bijzondere gevallen lager doseren bij een lagere plasmaconcentratie plasma-eiwitten Ad 1: zoals bij sterke cachexie, leverziekten, ontstekingen, kwetsbare ouderen
    2. rekening houden met eventuele interactie Ad 2: de stof verdringt de andere stof uit de eiwitbinding: de vrije (dus werkzame) plasmaconcentratie kan tijdelijk plotseling tot mogelijk toxische waarden stijgen

halfwaardetijd

eliminatiehalfwaardetijd of terminale halfwaardetijd of T½β

T½

T½el

1. bepaling tijdsduur tot constante plasmaconcentratie is bereikt Ad 1: bij opeenvolgende doses ontstaat uiteindelijk een evenwicht tussen absorptie en eliminatie (zie Figuur 4); de 'steady state'. De tijdsduur tot bereiken van dit evenwicht is 4–5× de T½el. Pas dan kan het effect van de stof worden beoordeeld, tenzij anders in de preparaattekst wordt vermeld
    2. bepaling tijdsduur totdat van de ingenomen dosis 97% uit het lichaam is verwijderd Ad 2: dit duurt ca. 5× de T½el. Is van belang bij ongewenste bijwerkingen, intoxicaties, interacties en bij verandering in medicatie
    3. bepaling doseerfrequentie Ad 3: bij een langere T½el hoeft minder vaak te worden gedoseerd
verdelingsvolume Vd 1. oplaaddosis Ad 1: een oplaaddosis kan worden gegeven om snel de gewenste plasmaconcentratie te bereiken
    2. handelingen bij intoxicaties Ad 2: bij een stof met een groot verdelingsvolume is het weinig zinvol hemodialyse toe te passen

Gebruikte begrippen

Begrip Betekenis
absorptie opname van een stof in de circulatie
absorptiefase toestand waarbij de absorptie overheerst boven de distributie en/of eliminatie
actief transport verplaatsing van de moleculen over de celmembraan door een transporter die energie verbruikt en tegen de concentratiegradiënt in kan transporteren

algemene circulatie

de circulatie, uitgezonderd het poortadersysteem (bloedvoorziening van het grootste deel van het maag-darmkanaal naar de lever toe)
AUC 'Area Under the Curve' = oppervlak onder de curve, die het verloop weergeeft tussen de plasmaconcentratie en de tijd → maat voor de biologische beschikbaarheid van een geneesmiddel en maat voor de blootstelling
biologische beschikbaarheid fractie van de toegediende dosis die onveranderd de algemene circulatie bereikt (meestal in %)
biotransformatie chemische veranderingen aan de moleculen van een stof door enzymen, waardoor een andere stof ontstaat met wel of geen klinische activiteit (metaboliet); meestal vinden deze omzettingen plaats in het maag-darmkanaal en de lever; onderscheiden worden fase 1- en fase 2-reacties
bloedspiegel concentratie van de stof in het bloed op een bepaald tijdstip (in bv. microg/ml)
creatinineklaring maat voor de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR); deze kan redelijk betrouwbaar worden geschat uit het serumcreatininegehalte en leeftijd, geslacht en gewicht van de patiënt, ook het ras kan van invloed zijn. Ook kan de ceatinineklaring berekend worden, bv. door het sparen van 24-uurs urine
cumulatie ophoping van een stof in het lichaam doordat per tijdseenheid de toevoer ervan groter is dan de eliminatie uit het lichaam
cytochroom P450 het belangrijkste enzymsysteem in met name het maag-darmkanaal en de lever, verantwoordelijk voor de biotransformatie van lichaamsvreemde stoffen; onder te verdelen in subpopulaties met de afkorting CYP
diffusie

verplaatsing van moleculen van een stof (bv. door een bloedvatwand heen naar de interstitiële ruimte of door celmembraan) op grond van een concentratieverschil tussen beide plaatsen/compartimenten

distributie verdeling van de stof over het lichaam
doseerfrequentie aantal keren per tijdseenheid dat een geneesmiddel wordt toegediend
eiwitbinding fractie van het geneesmiddel dat in de algemene circulatie is gebonden aan plasma-eiwitten; zure stoffen binden zich m.n. aan albumine, basische stoffen aan α1-zure-glycoproteïnen (meestal in %)
eliminatie verwijdering van de zich in het lichaam bevindende stof door metabolisatie en excretie
eliminatiefase toestand waarbij alleen nog sprake is van eliminatie
excretie verwijdering van de stof uit het lichaam, meestal door uitscheiding met de urine of gal/feces in onveranderde vorm, en of als metaboliet(en) door transformatie
enterohepatische kringloop heropname van stof uit de darm na uitscheiding ervan via gal
enzyminductie verhoging van de metabole activiteit door verhoogde aanmaak van enzymen
first-pass-effect verschijnsel dat na orale toediening een deel van de geabsorbeerde stof wordt gemetaboliseerd door enzymen in darmwandcellen, darmbacteriën en/of lever voordat het in de algemene circulatie komt
gefaciliteerde diffusie verplaatsing van de moleculen door een transporter ten gevolge van een concentratieverschil, zonder dat dit energie kost
halfwaardetijd (T½) tijdsduur waarin de plasmaconcentratie in waarde halveert (dit begrip wordt gebruikt als onduidelijk is in welke fase de halfwaardetijd is bepaald)
halfwaardetijd (T½el of T½β) tijdsduur waarin de plasmaconcentratie in de eliminatiefase in waarde halveert (in bv. uren)
homeostatische mechanismen mechanismen die het lichaam toepast om de homeostase te handhaven (bv. het op peil houden van bloeddruk, lichaamstemperatuur)
keerdosis de hoeveelheid stof die per keer wordt toegediend
klaring maat voor de eliminatiecapaciteit van het lichaam door lever en nier (en eventuele andere eliminatiewegen); hoeveelheid plasma die per tijdseenheid van stof wordt ontdaan (in l/uur of l/uur/kg). Dit wordt niet (regulier) vermeld in het FK.
metaboliet stof ontstaan na een chemische verandering door enzymen aan de moleculen van de oorspronkelijke stof (biotransformatie); deze reacties vinden meestal plaats in maag-darmkanaal en lever
passieve diffusie verplaatsing van de moleculen ten gevolge van een concentratieverschil, zonder dat een transporter of energie nodig is
plasmaconcentratie concentratie van de stof in het plasma op een bepaald tijdstip (in bv. microg/ml)
plateaufase ('steady-state') toestand waarbij een evenwicht bestaat tussen de hoeveelheid stof in de diverse lichaamsweefsels en waarbij de plasmaconcentratie fluctueert rond een nagenoeg constante waarde, doordat de hoeveelheid stof die wordt geabsorbeerd gelijk is aan de geëlimineerde hoeveelheid
receptor eiwit (meestal op een celmembraan) waaraan een molecuul van de stof zich bindt; de binding kan een reactie in gang zetten (de receptor activeren; agonisme) of juist een reactie van bijvoorbeeld een endogene stof voorkómen (een receptor blokkeren; antagonisme)
therapeutische breedte verschil in de hoeveelheid geneesmiddel benodigd voor een therapeutisch en een toxisch effect; bij een smalle therapeutische breedte treden bij cumulatie of kleine overdosering al snel toxische effecten op
transporter transporteiwit (onderdeel van de celmembraan) dat een bepaald molecuul over de celmembraan kan verplaatsen (van extra- naar intracellulair of van intra- naar extracellulair)
verdelingsvolume verhouding tussen de hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam en de plasmaconcentratie (in l of l/kg)

Aanbevolen literatuur