Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Revolade (als olamine) Novartis Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 25 mg, 50 mg, 75 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Doptelet (als maleaat) Swedish Orphan Biovitrum (Nederland) B.V.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 20 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Chronische primaire immuuntrombocytopenie (ITP): Eltrombopag (oraal 1×/dag), avatrombopag (oraal 1×/dag) en romiplostim (s.c. 1×/week) kunnen worden toegepast als tweede- of derdelijnsbehandeling bij patiënten met ITP die refractair zijn op andere behandelingen (bv. corticosteroïden en immunoglobuline). Het voornaamste risico bij de behandeling met eltrombopag, avatrombopag en romiplostim is een verhoogd reticuline in het beenmerg. Het langetermijneffect van deze reticuline-toename is nog niet bekend. Houd verder rekening met de mogelijkheid op het ontwikkelen van trombotische/trombo-embolische complicaties en hematologische maligniteiten. Daarnaast is er bij eltrombopag kans op cataract en hepatotoxiciteit; bij romiplostim is er kans op immunogeniciteit.
Aplastische anemie: Eltrombopag is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met verworven ernstige aplastische anemie die niet in aanmerking komen voor hemopoëtische stamceltransplantatie en die een ontoereikende respons hebben op intensieve immunosuppressieve therapie respectievelijk die een terugval hebben na eerdere immunosuppressieve therapie.
Bij patiënten met chronische HCV-infectie met trombocytopenie, waarbij de mate van trombocytopenie de belangrijkste belemmerende factor is voor het starten of voortzetten van een behandeling op basis van interferon, kan eltrombopag worden toegepast als een laatste therapeutische optie bij patiënten die op een antivirale behandeling met interferon zijn aangewezen. Het betreft echter een beperkt effect met een lage bewijsgraad. De toegenomen kans op (mogelijk fatale) leverdecompensatie (ascites, leverencefalopathie, varicesbloeding) en trombotische/trombo-embolische complicaties beperkt het toepassen met name bij patiënten met meer gevorderde chronische leverziekte.
Advies
Chronische primaire immuuntrombocytopenie (ITP): Eltrombopag (oraal 1×/dag), avatrombopag (oraal 1×/dag) en romiplostim (s.c. 1×/week) kunnen worden toegepast als tweede- of derdelijnsbehandeling bij patiënten met ITP die refractair zijn op andere behandelingen (bv. corticosteroïden en immunoglobuline). Het voornaamste risico bij de behandeling met eltrombopag, avatrombopag en romiplostim is een verhoogd reticuline in het beenmerg. Het langetermijneffect van deze reticuline-toename is nog niet bekend. Houd verder rekening met de mogelijkheid op het ontwikkelen van trombotische/trombo-embolische complicaties en hematologische maligniteiten. Daarnaast is er bij eltrombopag kans op cataract en hepatotoxiciteit; bij romiplostim is er kans op immunogeniciteit.
Chronische leveraandoening: Avatrombopag is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige trombocytopenie bij patiënten met een chronische leveraandoening die ingeroosterd staan voor een invasieve ingreep. Avatrombopag kan worden ingezet als profylaxe om het aantal trombocyten in het bloed te verhogen voorafgaand aan een procedure. De aanbevolen dagelijkse dosis (oraal 1×/dag, 5 dagen) avatrombopag wordt gebaseerd op het aantal bloedplaatjes van de patiënt. De toediening moet 10 tot 13 dagen vóór de geplande procedure worden gestart, 5 tot 8 dagen na de laatste dosis avatrombopag moet de patiënt de procedure ondergaan.
Indicaties
- Primaire immuungemedieerde trombocytopenie (ITP):
- bij volwassenen die refractair zijn voor andere behandelingen (bv. corticosteroïden en immunoglobulinen);
- bij kinderen ≥ 1 jaar met ITP die al ≥ 6 maanden aanhoudt sinds de diagnose en die refractair zijn voor andere behandelingen (bv. corticosteroïden en immunoglobulinen).
- Verworven ernstige aplastische anemie bij volwassenen die refractair zijn voor eerdere immunosuppressieve therapie óf intensief voorbehandeld zijn én die niet in aanmerking komen voor hematopoëtische stamceltransplantatie;
- Trombocytopenie bij volwassenen met chronische hepatitis C, waarbij de mate van trombocytopenie de belangrijkste factor is die het beginnen of voortzetten van een behandeling met interferon bepaalt.
Indicaties
- Primaire chronische immuungemedieerde trombocytopenie (ITP) bij volwassenen die refractair zijn voor andere behandelingen (bv. corticosteroïden en immunoglobulinen).
- Ernstige trombocytopenie bij volwassenen met een chronische leveraandoening bij wie een invasieve procedure staat gepland.
Doseringen
Bij ITP: Het doel van de behandeling is het aantal trombocyten te stabiliseren boven het niveau van het bloedingsrisico (≥ 50 × 10⁹/l). Wekelijks een volledig bloedbeeld bepalen totdat een stabiel aantal trombocyten (≥ 50 × 10⁹/l gedurende ten minste 4 weken) is bereikt. Daarna maandelijks een volledig bloedbeeld bepalen.
(Primaire) immuungemedieerde trombocytopenie (ITP)
Volwassenen en kinderen vanaf 6 jaar
Begindosering: 50 mg 1×/dag. Bij patiënten van Oost-/Zuidoost-Aziatische afkomst of bij patiënten met een gestoorde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 5) starten met 25 mg 1×/dag. Dosisaanpassingen: De dosis met telkens ten minste 2 weken (bij een verminderde leverfunctie 3 weken) tussentijd aanpassen in stappen van 25 mg op geleide van het aantal trombocyten. Maximaal 75 mg/dag. Richtlijn: trombocytenaantal < 50 × 10⁹/l na ten minste 2 weken behandeling: verhoog de dagelijkse dosering met 25 mg tot een maximum van 75 mg 1×/dag, bij gebruik van 25 mg om de dag: verhoog de dosering tot 25 mg 1×/dag; ≥ 50 tot ≤ 150 × 10⁹/l: geen dosisaanpassing (gebruik de laagst mogelijke dosering); > 150 tot ≤ 250 × 10/l: verlaag de dosering met 25 mg, bij gebruik van 25 mg 1×/dag: overweeg verlaging van de dosering naar 25 mg om de dag; > 250 × 10⁹/l: eltrombopag staken en de frequentie van controle op het aantal trombocyten verhogen naar tweemaal per week. De behandeling hervatten met een 25 mg verminderde dagelijkse dosering zodra het aantal trombocyten ≤ 100 × 10⁹/l. Bij onvoldoende respons na 4 weken behandelen met 75 mg 1× per dag, de behandeling staken. Bij patiënten die geen splenectomie hebben ondergaan, regelmatig de behandeling evalueren ten opzichte van splenectomie.
Kinderen van 1–5 jaar
Begindosering: 25 mg 1×/dag. Dosisaanpassingen: De dosis met telkens ten minste 2 weken tussentijd aanpassen in stappen van 25 mg op geleide van het aantal trombocyten. Maximaal 75 mg/dag. Richtlijn dosisaanpassingen: trombocytenaantal < 50 × 10⁹/l na ten minste 2 weken behandeling: verhoog de dagelijkse dosering met 25 mg tot een maximum van 75 mg 1×/dag, bij gebruik van 25 mg om de dag: verhoog de dosering tot 25 mg 1×/dag; ≥ 50 tot ≤ 150 × 10⁹/l: geen dosisaanpassing (gebruik de laagst mogelijke dosering); > 150 tot ≤ 250 × 10⁹/l: verlaag de dosering met 25 mg, bij gebruik van 25 mg 1×/dag: overweeg verlaging van de dosering naar 25 mg om de dag; > 250 × 10⁹/l: eltrombopag staken en de frequentie van controle op het aantal trombocyten verhogen naar tweemaal per week. De behandeling hervatten met een 25 mg verminderde dagelijkse dosering zodra het aantal trombocyten ≤ 100 × 10⁹/l. Bij onvoldoende respons na 4 weken behandelen met 75 mg 1× per dag, de behandeling staken. Bij patiënten die geen splenectomie hebben ondergaan, regelmatig de behandeling evalueren ten opzichte van splenectomie.
Aplastische anemie
Volwassenen
Het doel van de behandeling is het aantal trombocyten te stabiliseren boven het niveau van het bloedingsrisico (≥ 50 × 10⁹/l). Behandeling niet starten bij bestaande cytogenetische afwijkingen van chromosoom 7. Begindosering: 50 mg 1×/dag. Bij patiënten van Oost-/Zuidoost-Aziatische afkomst of bij patiënten met een gestoorde leverfunctie (Child-Pughscore > 6) starten met 25 mg 1×/dag. Dosisaanpassingen: De dosis met telkens 2 weken tussentijd aanpassen in stappen van 50 mg op geleide van het aantal trombocyten. Bij patiënten die zijn gestart met 25 mg 1×/dag na 2 weken zo nodig verhogen, eerst tot 50 mg 1× per dag en vervolgens met stappen van 50 mg elke 2 weken. Dosistitratie kan tot 16 weken duren, maximaal 150 mg/dag. Richtlijn: trombocytenaantal < 50 × 10⁹/l na ten minste 2 weken behandeling: verhoog de dagelijkse dosering met 50 mg tot een maximum van 150 mg 1×/dag; ≥ 50 tot ≤ 150 × 10⁹/l: geen dosisaanpassing (gebruik de laagst mogelijke dosering); > 150 tot ≤ 250 × 10⁹/l: verlaag de dosering met 50 mg;> 250 × 10⁹/l: eltrombopag staken gedurende ten minste 1 week. De behandeling hervatten met een 50 mg verminderde dagelijkse dosering zodra het aantal trombocyten ≤ 100 × 10⁹/l. Bij onvoldoende respons na 16 weken behandelen of bij belangrijke afwijkingen in de leverfunctie, de behandeling staken. Bij nieuwe cytogenetische afwijkingen opnieuw beoordelen of de behandeling voortgezet dient te worden.
Bij respons van alle drie de bloedcellijnen en transfusie-onafhankelijkheid gedurende ten minste 8 weken dosering halveren; de behandeling mag worden gestaakt als de bloedceltellingen na 8 weken stabiel blijven met de verlaagde dosering; de behandeling hervatten bij een aantal trombocyten kleiner dan 30 × 10⁹/l, een Hb-gehalte kleiner dan 5,6 mmol/l of een ANC kleiner dan 0,5 × 10⁹/l.
Trombocytopenie bij chronische hepatitis C (HCV)
Volwassenen
Het doel van de behandeling is het bereiken van het minimale trombocytenaantal om te starten met antivirale therapie en tijdens de antivirale behandeling het trombocytenaantal op een niveau te houden waarbij bloedingscomplicaties voorkómen worden, meestal rond 50–75 × 10⁹/l; trombocytenaantallen > 75 × 10⁹/l moeten voorkomen worden. Begindosering: 25 mg 1×/dag. Dosisaanpassingen: De dosis telkens met ten minste 2 weken tussentijd aanpassen in stappen van 25 mg op geleide van het aantal trombocyten. Maximaal 100 mg/dag. Voor de start van antivirale therapie wekelijks de trombocytenaantallen controleren. Bij het begin van de antivirale behandeling kan het aantal trombocyten dalen, onmiddellijke dosisverlagingen van eltrombopag vermijden. De trombocytenaantallen tijdens de antivirale behandeling wekelijks controleren totdat een stabiel aantal trombocyten (vaak 50 tot 75 × 10⁹/l ) is bereikt. Daarna maandelijks volledig bloedbeeld bepalen. Richtlijn: trombocytenaantal < 50 × 10⁹/l na ten minste 2 weken behandeling: verhoog de dagelijkse dosering met 25 mg tot een maximum van 100 mg 1×/dag; ≥ 50 × 10⁹/l tot ≤ 100 × 10⁹/l: geen dosisaanpassing (gebruik de laagst mogelijke dosering om verlaging van de dosis peginterferon te vermijden); > 100 tot ≤ 150 × 10⁹/l: verlaag de dagelijkse dosering met 25 mg, beoordeel na ten minste 2 weken het resultaat; > 150 × 10⁹/l: staak eltrombopag en verhoog de frequentie van controle op het aantal trombocyten naar tweemaal per week. Hervat de behandeling zodra het aantal trombocyten ≤ 100 × 10⁹/l met een 25 mg verminderde dagelijkse dosering (of bij gebruik van 25 mg/dag eventueel met 25 mg om de dag). Als na 2 weken behandeling met 100 mg eltrombopag/dag het aantal trombocyten nog te laag is voor de start van antivirale therapie, de behandeling met eltrombopag staken. Bij staken van de antivirale therapie eveneens eltrombopag staken.
Toediening: De tabletten éénmaal per dag innemen ten minste twee uur vóór of vier uur na geneesmiddelen, producten of voedingsmiddelen met een substantiële hoeveelheid van polyvalente kationen zoals antacida, melkproducten of sommige minerale voedingssupplementen. Voedsel met weinig calcium (< 50 mg), zoals fruit, magere ham, rundvlees, onverrijkt vruchtensap, sojamelk of granen kan tegelijkertijd met eltrombopag ingenomen worden.
Doseringen
Bij chronische ITP: Het doel van de behandeling is het aantal trombocyten te stabiliseren boven het niveau van het bloedingsrisico (≥ 50 × 109/l). Bepaal wekelijks het trombocytenaantal tot een stabiel aantal trombocyten tussen 50 en ≤ 150 × 109/l is bereikt. Controleer het trombocytenaantal 2×/week na een dosisaanpassing en ook tijdens de eerste weken van de behandeling bij patiënten die avatrombopag slechts 1–2×/week gebruiken. Controleer tijdens de eerste weken eveneens zorgvuldig op symptomen van trombocytose. Bepaal wanneer een stabiel aantal trombocyten is bereikt minimaal maandelijks het trombocytenaantal. Bepaal na het staken van de behandeling wekelijks het trombocytenaantal gedurende minimaal 4 weken.
Bij chronische leveraandoening: Controleer vóór toediening en op de dag van de procedure het trombocytenaantal.
Primaire chronische immuungemedieerde trombocytopenie (ITP)
Volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar)
Begindosering: 20 mg 1×/dag. Bij combinatie met matige of krachtige tweevoudige remmers van CYP2C9 en CYP3A4/5 (bv. fluconazol) of van alleen CYP2C9 starten met 20 mg 3×/week. Bij combinatie met matige of krachtige tweevoudige inductoren van CYP2C9 en CYP3A4/5 of van alleen CYP2C9 (bv. rifampicine, enzalutamide) starten met 40 mg 1×/dag. Dosisaanpassingen: De dosis met telkens ten minste 2 weken tussentijd aanpassen op geleide van het aantal trombocyten. Maximaal 40 mg/dag. Richtlijn: trombocytenaantal < 50 × 10 9/l na ten minste 2 weken behandeling: verhoog de dosering met 1 dosisniveau (zie tabel); ≥ 50 tot ≤ 150 × 10 9/l: geen dosisaanpassing; > 150 tot ≤ 250 × 10 9/l: verlaag de dosering met 1 dosisniveau (zie tabel); > 250 × 10 9/l: avatrombopag staken en de frequentie van controle op het aantal trombocyten verhogen naar tweemaal per week. De behandeling hervatten met 1 dosisniveau lager zodra het aantal trombocyten < 100 × 10 9/l is. Bij een trombocytenaantal < 50 × 10 9/l na 4 weken behandelen met 40 mg 1× per dag of > 250 × 10 9/l na 2 weken behandelen met 20 mg 1×/week, de behandeling staken. Indien dosisaanpassing nodig is dan zijn de dosisniveaus in de tabel hieronder beschreven.
Dosis |
Dosisniveau |
40 mg 1×/dag |
6 |
40 mg 3×/week én op de overige dagen van de week 20 mg 1×/dag |
5 |
20 mg 1×/dag |
4 |
20 mg 3×/ week |
3 |
20 mg 2×/ week óf 40 mg 1×/week |
2 |
20 mg 1×/week |
1 |
Trombocytopenie bij een chronische leveraandoening
Volwassenen (incl. ouderen > 65 jaar)
De behandeling 10–13 dagen vóór de geplande procedure starten. Bij een trombocytenaantal < 40 × 10 9/l: 60 mg 1×/dag, bij een trombocytenaantal ≥ 40 tot < 50 × 10 9/l: 40 mg 1×/dag. Behandelduur: 5 dagen; vanwege de beperkt beschikbare informatie is dit tevens de maximale behandelduur.
Farmacogenetica: de blootstelling aan avatrombopag stijgt mogelijk bij patiënten met polymorfismen met functieverlies van CYP2C9*2 en CYP2C9*3. Bij 2 gezonde proefpersonen die homozygoot waren voor deze mutaties (poor metabolizers) was de blootstelling ca. 2× hoger dan bij proefpersonen met CYP2C9 van het wildtype.
Verminderde nierfunctie: Bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) of wanneer hemodialyse noodzakelijk is.
Verminderde leverfunctie: Bij een licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 10, MELD-score > 24) is een dosisaanpassing naar verwachting niet nodig; avatrombopag bij deze patiënten alleen gebruiken als het verwachte voordeel opweegt tegen de verwachte risico's.
Vergeten dosis: Een vergeten dosis moet zo snel mogelijk alsnog worden ingenomen; er mag niet een dubbele dosis worden ingenomen ter compensatie van een overgeslagen dosis.
Toediening
- Innemen met voedsel op een vast moment van de dag (bv. 's morgens of 's avonds), ook als de dosis minder vaak dan eenmaaldaags wordt ingenomen.
- Bij inname minder dan 1×/dag avatrombopag wekelijks op dezelfde niet-opeenvolgende dagen van de week innemen, dus bij inname 3×/week bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag; bij inname 2×/week bijvoorbeeld op maandag en vrijdag en bij inname 1×/week wekelijks op dezelfde dag innemen.
Bijwerkingen
Bij ITP
Zeer vaak (> 10%): nasofaryngitis, bovenste luchtweginfectie (bij kinderen). Diarree, misselijkheid. Hoest (bij kinderen). Rugpijn. Verhoogde waarden van ALAT.
Vaak (1-10%): faryngitis, sinusitis, luchtweginfectie, pneumonie, tonsillitis, gingivitis, orale herpes, influenza-achtige ziekte. Orofaryngeale pijn, rinorroe (bij kinderen). Mondzweren, mondbloeding, braken, flatulentie, buikpijn, tandpijn (bij kinderen). Verminderde eetlust. Slaapstoornis, depressie. Paresthesie, hypo-esthesie, slaperigheid, migraine. Droge ogen, wazig zicht, oogpijn. Oorpijn, (draai-)duizeligheid. Diepveneuze trombose, hematoom. Opvliegers. Huiduitslag, alopecia, hyperhidrose, gegeneraliseerde jeuk, petechiën. Spierspasme, spierpijn, botpijn. Menorragie. Koorts, pijn op de borst, asthenie. Verlaagd hemoglobine, anemie (soms hemolytisch), eosinofilie, leukocytose, trombocytopenie, verlaagd aantal witte bloedcellen. Proteïnurie, creatininespiegel in bloed verhoogd, trombotische microangiopathie met nierfalen. Bloedalkalinefosfatase verhoogd. Hypokaliëmie, verhoogd urinezuur in het bloed. Afwijkende leverfunctie, verhoogde waarden van ASAT, hyperbilirubinemie.
Soms (0,1-1%): overgevoeligheid. Tachycardie, cyanose, acuut myocardinfarct, verlengd QT–interval. Tromboflebitis, (long)embolie, longinfarct, overmatig blozen. Tremor, migraine, hoofdpijn, perifere (sensorische) neuropathie, toxische neuropathie, dysesthesie, hemiparese, evenwichtsstoornis, spraakstoornis. Spierzwakte. Gestoorde visus, lens-troebeling, astigmatisme, retinabloeding, blefaritis, keratoconjunctivitis sicca, verhoogde traanproductie, retinale pigmentepitheliopathie, corticaal cataract. Droge mond, orofaryngeale blaarvorming, glossodynie, verhoogde darmperistaltiek, bloedbraken, anorexie, verkleurde feces. Jicht. Slaapapneu. Erytheem, urticaria, dermatose, huidexfoliatie, huidverkleuring, pigmentatie-aandoening, melanose. Huidinfectie. Neusongemak. Malaise. Stemmingsveranderingen, apathie, huilerigheid. Rectosigmoïdkanker. Cholestase, hepatitis, leverlaesie en ander (geneesmiddelgeïnduceerd) leverletsel. Lupus nefritis, nierfalen, nachtelijke mictie, proteïnurie, leukocyturie, stijging van het ureumgehalte in bloed. Anisocytose, myelocytose, verhoogd hemoglobine, verhoogd aantal trombocyten, verhoogd of verlaagd albumine, totaaleiwit en pH van urine verhoogd. Hypocalciëmie. Bloeding op een injectieplaats.
Bij aplastische anemie
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, duizeligheid. Hoesten, rinorroe, orofaryngeale pijn. Misselijkheid, diarree, buikpijn, bloedend tandvlees. Gewrichtspijn, pijn in extremiteit, spierspasmen. Vermoeidheid, koorts. Verhoogde transaminasewaarden.
Vaak (1-10%): miltinfarct. Angst, depressie. Syncope. Droge ogen, visusstoornissen, cataract, oculaire icterus, mouches volantes. Epistaxis. Braken, obstipatie, gastro-intestinale motiliteitsstoornis, flatulentie, verkleurde feces, abdominale distensie, dysfagie, zwelling van de tong, orale pijn, oromucosale blaarvorming. Verandering in eetlust. (Maculaire) huiduitslag, urticaria, petechiën, jeuk, huidlaesie. Spierpijn, botpijn, rugpijn. Asthenie, perifeer oedeem, malaise. Chromaturie. Neutropenie. Hypoglykemie. Hyperbilirubinemie, geelzucht. Verhoogd creatinekinase in het bloed. IJzerstapeling.
Verder zijn gemeld: nieuwe cytogenetische afwijkingen (bij 6–23%), soms met veranderingen in chromosoom 7. Bij patiënten met (ernstige) aplastische anemie: myelodysplastische syndromen (MDS; de mediane tijd tot een cytogenetische afwijking is 3 maanden na het begin van de behandeling) en acute myeloïde leukemie (AML). Huidverkleuring, hyperpigmentatie.
Bij chronische HCV-infectie met trombocytopenie
(in combinatie met antivirale behandeling met interferon en ribavirine):
Zeer vaak (> 10%): anemie. Verminderde eetlust. Hoofdpijn. Hoesten. Misselijkheid, diarree. Jeuk. Spierpijn. Koorts, vermoeidheid, influenza-achtige ziekte, asthenie, perifeer oedeem.
Vaak (1-10%): urineweginfectie, bovenste luchtweginfectie (bronchitis, nasofaryngitis), orale herpes. Maligne leverneoplasma. Lymfopenie. Hyperglykemie, abnormaal gewichtsverlies. Depressie, angst, slaapstoornis, lethargie. (Draai-)duizeligheid, aandachtsstoornis. Hepatische encefalopathie, geheugenvermindering, paresthesie. Cataract, retina-exsudaten, retinabloeding, droge ogen, oculaire icterus. Hartkloppingen. Dyspneu, keelpijn, productieve hoest. Braken, ascites, buikpijn, dyspepsie, droge mond, obstipatie, abdominale distensie, tandpijn, stomatitis, gastro-oesofageale refluxziekte, hemorroïden, slokdarmvarices. Hyperbilirubinemie, geelzucht, geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel. Hyperhidrose, erytheem, huiduitslag, droge huid, eczeem, (gegeneraliseerde) jeuk, alopecia. Artralgie, spierspasmen, pijn in extremiteiten, botten en/of rug. (Niet-cardiale) pijn op de borst, (perifeer) oedeem, malaise, prikkelbaarheid. Verlaagde waarden van: hemoglobine, leukocyten, neutrofielen, bloedalbumine. Verhoogde waarden van: INR, bloedglucose, bilirubine in het bloed.
Soms (0,1-1%): dysurie, trombotische microangiopathie met nierfalen. Gastro-enteritis, gastritis, afteuze stomatitis, bloeding van slokdarmvarices. Faryngitis. Hemolytische anemie. Verwarring, agitatie. Verlengd QT-interval. Vena portae-trombose, leverfalen. Huidlaesie, huidverkleuring, hyperpigmentatie, nachtelijk zweten. Jeuk of uitslag op een injectieplaats.
Bijwerkingen
Bij chronische ITP
Zeer vaak (> 10%): vermoeidheid. Hoofdpijn.
Vaak (1-10%): duizeligheid, migraine, paresthesie. Hypertensie. Bloedneus. Dyspneu. Misselijkheid, diarree, braken, bovenbuikpijn, flatulentie. Verminderde eetlust. Splenomegalie. Huiduitslag, acne, petechiën, jeuk. Gewrichtspijn, rugpijn, spierpijn, pijn in extremiteit. Asthenie. Anemie, trombocytopenie. Hyperlipidemie. Daling of stijging van bloedglucosewaarde, daling of stijging van trombocytenaantal, verhoogde waarden in het bloed van triglyceriden, lactaatdehydrogenase, ALAT, gastrine.
Soms (0,1-1%): stemmingswisselingen. Bovensteluchtweginfectie, furunkel, septische tromboflebitis. Myelofibrose. Myocardinfarct. Diepveneuze trombose, trombose van de leverpoortader of van de vena jugularis, vaso-constrictie. Longembolie, hemoptyse, neusverstopping. TIA, CVA, dysgeusie, hypo-esthesie, sensibele stoornis, cognitieve aandoening. Irritatie, jeuk, zwelling of abnormaal gevoel in het oog, fotofobie, wazig/afgenomen zicht, retinale arteriële occlusie, traanproductie verhoogd. Oorpijn, hyperacusis. Abdominale distensie, obstipatie, gastro–oesofageale refluxziekte, pijn laag in de onderbuik, hemorroïden, anorectale varices, glossodynie, gezwollen tong, paresthesie van de mond. Alopecia, droge huid, ecchymose, hyperhidrose, pigmentaandoening, huidirritatie, huidbloeding. Artropathie, spierspasmen, spierzwakte. Hematurie. Menorragie, pijn in de tepels. Perifere zwelling. Onregelmatige hartfrequentie, stijging van de bloeddruk. Dehydratie, verhoogde eetlust. Leukocytose. IJzerdeficiëntie, hypertriglyceridemie, leverenzym (o.a. ASAT) verhoogd.
Verder is gemeld: overgevoeligheid.
Bij trombocytopenie met een chronische leveraandoening
Vaak (1-10%): vermoeidheid.
Soms (0,1-1%): anemie. Trombose van de leverpoortader. Botpijn, spierpijn. Koorts.
Verder is gemeld: overgevoeligheid.
Interacties
Eltrombopag is een remmer van CYP2C8 en CYP2C9 en van de transporteiwitten OATP1B1 en BCRP en een substraat voor BCRP. Eltrombopag kan via deze mechanismen de plasmaconcentraties van statinen verhogen; bij combinatie met statinen de dosering van het statine eventueel verlagen en nauwkeurig controleren op statinebijwerkingen (o.a. myopathie). Gelijktijdige toediening van eltrombopag met andere OATP1B1- en/of BCRP-substraten, zoals methotrexaat en topotecan, moet met voorzichtigheid gebeuren. Combinatie met ciclosporine, een BCRP-remmer, kan de blootstelling aan eltrombopag verlagen; het trombocytenaantal wekelijks controleren gedurende 2–3 weken en de eltrombopagdosering eventueel op basis hiervan verhogen.
Geneesmiddelen die meerdere enzymen remmen, kunnen de plasmaspiegel van eltrombopag verhogen (zoals fluvoxamine) of verlagen (zoals rifampicine).
Polyvalente kationen zoals ijzer, calcium (bv. uit zuivelproducten), magnesium, aluminium, selenium en zink binden eltrombopag en verminderen daarmee aanzienlijk de absorptie van eltrombopag uit het maag-darmkanaal; eltrombopag ten minste 2 uur vóór of 4 uur na inname van geneesmiddelen met een substantiële hoeveelheid van deze kationen zoals antacida of voedingssupplementen innemen.
Er is een verlaging geconstateerd van de concentratie eltrombopag bij comedicatie met lopinavir/ritonavir.
Interacties
Avatrombopag wordt gemetaboliseerd door CYP2C9 en CYP3A4, en is substraat voor het transporteiwit P–gp.
Voorzichtig bij combinatie met matige of krachtige tweevoudige remmers van CYP2C9 en CYP3A4/5 (bv. fluconazol) of van alleen CYP2C9 omdat deze middelen de blootstelling aan avatrombopag kunnen verhogen. Reductie van de startdosis van avatrombopag wordt aanbevolen bij gebruik voor chronische ITP, zie rubriek Dosering. Controleer het trombocytenaantal extra bij het starten van een dergelijke remmer tijdens de behandeling.
Voorzichtig bij combinatie met matige of krachtige tweevoudige inductoren van CYP2C9 en CYP3A4/5 of van alleen CYP2C9 (bv. rifampicine, enzalutamide) omdat deze middelen de blootstelling aan avatrombopag kunnen verlagen. Een dosisverhoging van de startdosis van avatrombopag wordt aanbevolen bij gebruik voor ITP, zie rubriek Dosering. Controleer het trombocytenaantal extra bij het starten van een dergelijke inductor tijdens de behandeling.
Combinatie met een P–gp–remmer geeft geen significante verhoging van de blootstelling aan avatrombopag; er is dus geen dosisaanpassing nodig in combinatie met een Pgp-remmer.
Voorzichtig bij combinatie met interferonen omdat deze het trombocytenaantal kunnen verlagen.
Avatrombopag kan gebruikt worden in aanvulling op andere ITP-geneesmiddelen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren alleen bij toxische doses voor het moederdier schadelijk gebleken.
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Lactatie
Overgang in moedermelk: Onbekend (bij de mens), waarschijnlijk (bij dieren).
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Wees extra voorzichtig bij bestaande leverziekten; bij verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 5) alleen toedienen bij ITP indien het te verwachten voordeel groter is dan de toegenomen kans op vena portae-trombose.
Serum ALAT, ASAT en bilirubine controleren bij alle patiënten vóór start van de behandeling en iedere twee weken gedurende dosisaanpassingen, daarna maandelijks. De behandeling staken wanneer de ALAT-waarden stijgen (tot ≥ 3× ULN ('upper limit of normal') bij normale leverfunctie, of ≥ 3× de uitgangswaarde óf > 5× ULN, welke van de twee het laagst is, bij verhoogde waarden vóór het begin van de behandeling) en de stijging progressief is, of de verhoogde waarden 4 weken of langer aanhouden, de verhoogde waarden vergezeld gaan met een verhoogde directe bilirubinewaarde of met klinische verschijnselen van leverschade of tekenen van leverdecompensatie.
Het is (theoretisch) mogelijk dat eltrombopag de progressie van hematopoëtische maligniteiten stimuleert; bij patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS) is progressie gezien naar acute myeloïde leukemie. Daarom moet met name MDS worden uitgesloten bij de diagnose ITP of ernstige aplastische anemie vóór het begin van de behandeling en tijdens de behandeling bij patiënten ouder dan 60 jaar met afwijkende symptomen (zoals een verhoogd aantal perifere blasten) een beenmergbiopsie overwegen. Cytogenetische afwijkingen kunnen optreden bij ernstige aplastische anemie; het is niet bekend of eltrombopag dit risico vergroot. Om deze reden bij patiënten met ernstige aplastische anemie die refractair zijn voor of intensief voorbehandeld zijn met eerdere immunosuppressieve therapie beenmergonderzoek met aspiratie voor cytogenetisch onderzoek uitvoeren vóór het begin van de behandeling, na 3 maanden én 6 maanden daarna. Bij optreden van nieuwe cytogenetische afwijkingen het voortzetten van de behandeling heroverwegen.
Voorafgaand en gedurende de behandeling eveneens testen op cellulaire morfologische afwijkingen met behulp van een bepaling van het volledig bloedbeeld (incl. een perifeer bloeduitstrijkje). Bij nieuwe of verergerde morfologische afwijkingen of cytopenie en verlies van werkzaamheid eltrombopag staken en een beenmergbiopsie met geschikte kleuring voor reticuline overwegen. Toename van reticuline in het beenmerg wordt verondersteld een gevolg te zijn van TPO-receptorstimulatie.
Na staken van de behandeling is het waarschijnlijk dat trombocytopenie opnieuw optreedt en is er meer kans op bloedingen wanneer tegelijkertijd wordt behandeld met anticoagulantia of trombocytenaggregatieremmers; de trombocytenaantallen gedurende 4 weken wekelijks controleren en de ITP–behandeling opnieuw beginnen conform de huidige behandelrichtlijnen.
Voorzichtig bij (extra) erfelijke of verworven risicofactoren voor trombo-embolische complicaties zoals factor V leiden, antitrombine III–deficiëntie, antifosfolipidensyndroom, ouderdom, langdurige immobiliteit, maligniteiten, behandeling met bepaalde geneesmiddelen, operatieve ingrepen/trauma, obesitas en roken. In klinische studies bij ITP werden zelfs trombo–embolische complicaties gemeld bij lage en normale trombocytenaantallen. Bij trombocytenaantallen boven de normaalwaarden de richtlijnen voor aanpassing van de dosering volgen.
Tijdens behandeling regelmatig op ontwikkeling of toename van cataract controleren.
Bij trombocytopene HCV-patiënten met een gevorderde chronische leverziekte (lage albuminewaarden ≤ 35 g/l of MELD-score ≥ 10) is er meer kans op bijwerkingen, zoals (fatale) leverdecompensatie en trombo-embolische aandoeningen, bij behandeling met eltrombopag in combinatie met interferon; de behandeling is bij deze patiënten minder effectief. De behandeling alleen beginnen na een zorgvuldige afweging door artsen met ervaring met HCV in een gevorderd stadium en nauwlettend controleren op symptomen van leverdecompensatie.
In klinische studies bij HCV werden vaker maag-darmbloedingen gezien na staken van eltrombopag, peginterferon en ribavirine.
Interferentie met laboratoriumtesten kan optreden door de sterke kleur van eltrombopag (bv. bij totale bilirubine- en creatininetesten). Indien het laboratoriumresultaat inconsistent is met het klinisch beeld, eventueel de bepaling opnieuw uitvoeren met een andere methode.
Onderzoeksgegevens: Er zijn weinig gegevens bekend over het gebruik van eltrombopag bij ITP-patiënten ≥ 65 jaar, en bij HCV-patiënten en bij patiënten met ernstige aplastische anemie > 75 jaar. Eltrombopag wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 1 jaar met ITP en bij kinderen jonger dan 18 jaar met trombocytopenie bij chronische HCV of aplastische anemie vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
Waarschuwingen en voorzorgen
Houd rekening met een extra verhoogd risico op trombose bij toediening aan patiënten met bekende risicofactoren voor trombo-embolische aandoeningen zoals genetische protrombotische aandoeningen (factor V Leiden, de factor II mutatie protrombine 20210A, antitrombinedeficiëntie of proteïne–C– of –S–deficiëntie), verworven risicofactoren (zoals antifosfolipidensyndroom), hogere leeftijd, langdurige immobiliteit, maligniteit, chirurgie/trauma, obesitas, roken en gebruik van bepaalde medicijnen zoals anticonceptiva of hormoonvervangende therapie. Avatrombopag is niet onderzocht bij trombo-embolische aandoeningen in de voorgeschiedenis. Avatrombopag niet geven om het trombocytenaantal te normaliseren; trombose van de leverpoortader is met een toegenomen frequentie gemeld bij patiënten met een chronische leveraandoening met een trombocytenaantal > 200 × 109/l die een TPO-receptor-agonist kregen.
Na staken van de behandeling bij chronische ITP is het waarschijnlijk dat trombocytopenie opnieuw optreedt en is er meer kans op bloedingen bij gelijktijdige behandeling met een anticoagulans of trombocytenaggregatieremmer; controleer het trombocytenaantal gedurende 4 weken wekelijks en begin de ITP–behandeling opnieuw conform de huidige behandelrichtlijnen.
Het is theoretisch mogelijk dat avatrombopag de progressie van hematopoëtische maligniteiten, zoals myelodysplastisch syndroom (MDS) stimuleert. Daarom moet met name MDS worden uitgesloten bij de diagnose chronische ITP vóór het begin van de behandeling. Overweeg een beenmergbiopt tijdens de behandeling bij patiënten ouder dan 60 jaar met afwijkende kenmerken (zoals een verhoogd aantal perifere blasten).
Voorafgaand en gedurende de behandeling eveneens testen op cellulaire morfologische afwijkingen met behulp van een bepaling van het volledig bloedbeeld (incl. perifeer bloeduitstrijkje). Staak avatrombopag bij nieuwe of verergerde morfologische afwijkingen of cytopenie en verlies van werkzaamheid en overweeg een beenmergbiopt met geschikte kleuring voor reticuline. Toename van reticuline in het beenmerg wordt verondersteld een gevolg te zijn van TPO-receptorstimulatie. Overweeg eveneens een beenmergbiopt bij een afwijkend perifeer bloeduitstrijkje maar een behoud aan werkzaamheid en heroverweeg de voor- en nadelen van behandeling met avatrombopag en alternatieve behandelopties.
Er is relatief weinig informatie bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10, MELD-score > 24). Weeg de risico's van de behandeling nauwkeurig af tegen het verwachte voordeel en controleer nauwlettend om vroegtijdige verergering van de aandoening, nieuw optredende hepatische encefalopathie, ascites en trombose of bloeding op te merken. Voer leverfunctietesten uit en controleer zo nodig het vaatstelsel van de leverpoortader. Bij inname voorafgaand aan een procedure op de dag van de procedure het trombocytenaantal controleren om een onverwacht grote toename van dit aantal uit te sluiten.
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht bij:
- een chronische leveraandoening voor een invasieve procedure: bij grote operaties zoals laparotomie, thoracotomie, openhartchirurgie, craniotomie, en excisie van organen, hoewel men verwacht dat de verhouding tussen voordelen en risico's hierbij naar alle waarschijnlijkheid vergelijkbaar is;
- kinderen;
- volwassenen met chronische ITP en het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis C-virus (HCV);
- bij personen met:
- systemische lupus erythematodes (SLE);
- acute hepatitis, actieve chronische hepatitis, levercirrose;
- een lymfoproliferatieve aandoening, myeloproliferatieve aandoeningen, leukemie, myelodysplasie (MDS), gelijktijdige (andere) maligne aandoening;
- een aanzienlijke cardiovasculaire ziekte (bv. graad III/IV congestief hartfalen, atriumfibrilleren, status na stentplaatsing of coronairarteriebypassoperatie (CABG).
Er is relatief weinig informatie met betrekking tot een herbehandeling bij een chronische leveraandoening voor een invasieve procedure.
Overdosering
Symptomen
Trombo-embolische complicaties door excessieve verhoging van het aantal trombocyten.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met eltrombopag contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Verhoging van het aantal trombocyten.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met avatrombopag contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Trombopoëtine(TPO)-receptoragonist. Eltrombopag werkt in op het transmembrane gebied van de TPO-receptor. Door binding aan de TPO-receptor wordt de proliferatie en differentiatie van megakaryocyten gestimuleerd, resulterend in een toename van de trombocytenproductie. Eltrombopag wordt waarschijnlijk in de dunne darm bij een splitsingsreactie gevormd uit eltrombopag-olamine.
Werking (toename trombocytenaantal): na 1–2 weken.
Kinetische gegevens
| Resorptie | Toediening van eltrombopag met een calorierijk en vetrijk ontbijt met zuivelproducten of met minerale supplementen verlaagt in belangrijke mate de plasmaconcentraties van eltrombopag. |
| Overig | Oost-/Zuidoost-Aziatische patiënten hebben een circa 50% hogere AUC dan patiënten van andere (vooral Indo-Europese) afkomst, vrouwen een circa 23% hogere AUC dan mannen (zonder lichaamsgewichtcorrectie). |
| T max | 2–6 uur. |
| Eiwitbinding | > 99,9% (albumine). |
| Metabolisering | uitgebreid in de lever door CYP1A2 en CYP2C8 en door UGT1A1 en UGT1A3. |
| Eliminatie | ca. 60% met de feces, ca. 30% met de urine. Naar verwachting geen significante verwijdering door hemodialyse. |
| T 1/2el | 21–32 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Trombopoëtine(TPO)-receptoragonist. Avatrombopag werkt in op het transmembrane gebied van de TPO-receptor. Door binding aan de TPO-receptor wordt de proliferatie en differentiatie van megakaryocyten gestimuleerd, resulterend in een toename van de trombocytenproductie.
Aanvang werking en werkingsduur:
- Bij chronische ITP: toename trombocytenaantallen meestal binnen 1 week en dalen binnen 1–2 weken na staken van de behandeling (binnen 2 weken terug op baselineniveau).
- Bij een chronische leveraandoening: toename in trombocytenaantallen vanaf dag 4, maximaal op dag 10–13 en terug op baselineniveau op dag 35.
Kinetische gegevens
| T max | 6–8 uur. De variabiliteit van de AUC en Tmax is kleiner bij inname met voedsel. |
| V d | 3,4 l/kg bij chronische ITP; 2,6 l/kg bij trombocytopenie met een chronische leveraandoening. |
| Eiwitbinding | ≥ 96%. |
| Metabolisering | oxidatief door CYP2C9 en CYP3A4. |
| Eliminatie | 88% met de feces (waarvan ca. 35% als avatrombopag en 44% als 4–hydroxy–avatrombopag) en ca. 6% met de urine. |
| T 1/2el | ca. 19 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
eltrombopag hoort bij de groep trombopoëtine-agonisten.
Groepsinformatie
avatrombopag hoort bij de groep trombopoëtine-agonisten.