Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Paxlovid
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Pfizer bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
- Verpakkingsvorm
- combinatieverpakking
Bevat per blisterverpakking voor één dag: 2 gedeelten met in elk 2 tabletten nirmatrelvir 150 mg en 1 tablet ritonavir 100 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
De behandeling van volwassenen met COVID-19 met een mild beloop in de eerstelijnszorg, bestaat zo nodig uit symptoombestrijding met paracetamol (voorkeur) of een NSAID. Start bij een matig ernstig of zeer ernstig beloop in de tweedelijnszorg met dexamethason, naast optimale ondersteunende zorg en tromboseprofylaxe. Voeg tocilizumab toe bij een matig ernstig beloop bij CRP ≥ 75 mg/l en noodzaak tot hoge zuurstofsuppletie, of bij een zeer ernstig beloop binnen 24 uur na opname op de IC (indien niet eerder gegeven).
Overweeg nirmatrelvir/ritonavir alleen bij een patiënt in de eerstelijnszorg die nog geen zuurstof-aanvulling nodig heeft, maar met het risico op een zeer ernstig beloop.
De EMA heeft de marktregistratie van dit geneesmiddel voorwaardelijk goedgekeurd om het versneld beschikbaar te maken; aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.
Aan de vergoeding van nirmatrelvir/ritonavir zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Behandeling van 'Coronavirus disease 2019' (COVID–19) bij volwassenen die (nog) geen aanvullende zuurstoftherapie nodig hebben en een verhoogd risico hebben op progressie naar ernstige COVID–19.
Gerelateerde informatie
Doseringen
COVID–19, zonder aanvullende zuurstoftherapie, met verhoogd risico op progressie naar ernstige COVID-19
Volwassenen
Zo snel mogelijk binnen 5 dagen na aanvang van de symptomen starten met om de 12 uur: 300 mg nirmatrelvir (2 tabletten) samen met 100 mg ritonavir (1 tablet). Behandelduur: 5 dagen. Voltooi de hele behandelkuur, zelfs bij opname in het ziekenhuis vanwege ernstige COVID-19 of een kritieke fase daarin (met bv. IC-opname) na aanvang van deze behandeling.
Verminderde nierfunctie: Bij een licht verminderde nierfunctie (eGFR ≥ 60 ml/min tot < 90 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een matig verminderde nierfunctie (eGFR ≥ 30 ml/min - 59 ml/min) de dosis verlagen naar: 150 mg nirmatrelvir (1 tablet) en 100 mg ritonavir (1 tablet) om de 12 uur, gedurende 5 dagen (deze dosisaanpassing is niet klinisch getest). Instrueer zo'n patiënt goed dat deze om de 12 uur slechts één tablet nirmatrelvir, met de tablet ritonavir, dient in te nemen (in de blisterverpakking voor één dag zijn nl. 2 gedeelten met elk 2 tabletten nirmatrelvir en 1 tablet ritonavir aanwezig). Nirmatrelvir/ritonavir niet gebruiken bij een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min, waaronder patiënten met terminaal nierfalen die hemodialyse ondergaan).
Verminderde leverfunctie: Bij een licht of matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5-9) is geen dosisaanpassing nodig. Nirmatrelvir/ritonavir niet gebruiken bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore ≥ 10), er zijn geen farmacokinetische of klinische gegevens beschikbaar over de toepassing hierbij.
Vergeten dosis: Als dit bemerkt wordt binnen 8 uur na het gebruikelijke tijdstip van inname, de dosis zo snel mogelijk alsnog innemen en het doseerschema hervatten. Als de vergeten dosis pas meer dan 8 uur later bemerkt wordt, de gemiste dosis niet meer innemen en de volgende dosis volgens het normaal geplande tijdstip innemen. Geen dubbele dosis innemen om een gemiste dosis in te halen.
Therapie die ritonavir of cobicistat bevat: Bij gelijktijdige behandeling met een therapie die cobicistat of (ook) ritonavir bevat: geen dosisaanpassing nodig. Ga door met het behandelen als een therapie tegen een HIV- of HCV-infectie, cobicistat of (ook) ritonavir bevat.
Toediening
- Nirmatrelvir tegelijk innemen met ritonavir. Het niet tegelijk innemen zal resulteren in te lage plasmaspiegels van nirmatrelvir om het gewenste therapeutische effect te bereiken.
- De tabletten heel innemen met water (niet kauwen, fijnmaken of breken).
- Kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): hoofdpijn, smaakstoornis. Misselijkheid, braken, diarree.
Soms (0,1-1%): overgevoeligheid waaronder huiduitslag. Hypertensie. Buikpijn. Spierpijn.
Zelden: (0,01-0,1%): anafylaxie, toxische epidermale necrolyse (TEN) en Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), jeuk. Malaise.
Van gebruik van ritonavir zijn verder gemeld: verhoging van levertransaminasen, hepatitis en geelzucht.
Interacties
Nirmatrelvir en ritonavir zijn substraten voor CYP3A4. Starten met geneesmiddelen die CYP3A4 remmen of induceren, kan de plasmaconcentraties van nirmatrelvir en ritonavir respectievelijk verhogen of verlagen.
Ritonavir is een krachtige remmer van CY3A en CYP2D6, en kan tevens het transporteiwit P-glycoproteïne (Pgp) remmen. Hierdoor kan de blootstelling aan middelen die substraat zijn voor deze iso-enzymen, of het transport-eiwit Pgp, significant toenemen.
Gecontra-indiceerd is volgens de fabrikant van nirmatrelvir/ritonavir gelijktijdige toepassing met de volgende middelen (leidraad, geen volledig overzicht):
- α-blokkers: alfuzosine, silodosine;
- analgetica: pethidine, piroxicam;
- antiaritmica: kinidine, propafenon;
- anti-epileptica: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, primidon;
- antipsychotica/neuroleptica: clozapine, lurasidon, pimozide, quetiapine;
- colchicine;
- eletriptan;
- eplerenon, finerenon, ivabradine;
- ergotderivaten (bv. ergotamine, methylergometrine);
- fosfodi-esterase-5-remmers (PDE5-remmers): avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil;
- geneesmiddelen tegen kanker: apalutamide, neratinib, venetoclax;
- lipidenverlagende middelen: lomitapide, simvastatine;
- lumacaftor/ivacaftor;
- naloxegol;
- rifampicine;
- sedativa/hypnotica: clorazepinezuur, diazepam, flurazepam, oraal toegediend midazolam;
- sint-janskruid;
- tolvaptan;
- voclosporine.
De plasmaconcentraties van de immunosuppressiva ciclosporine, everolimus, sirolimus en tacrolimus stijgen naar verwachting. Overweeg gelijktijdige toediening alleen met nauwgezette en regelmatige controle van de serumconcentraties van deze middelen, om de dosis van het immunosuppressivum te verlagen en om overmatige blootstelling aan en de daaropvolgende toename van ernstige bijwerkingen van het middel te voorkómen. Controleer niet alleen tijdens de gelijktijdige behandeling, maar ook daarna.
Deze behandeling niet starten na recent staken van een CYP3A-inductor (bv. apalutamide, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine of sint-janskruid). De werking van een recent gestopte CYP3A-inductor kan namelijk enige tijd aanhouden, meestal ca. 2 weken.
Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van nirmatrelvir/ritonavir en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina COVID-19 Drug Interactions van de University of Liverpool. Let er op dat de aldaar geboden informatie kan verschillen met bovenstaande informatie.
Let op, mogelijke interactie met kruidengeneesmiddelen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, beperkte gegevens over gebruik van de combinatie nirmatrelvir/ritonavir tijdens de zwangerschap. Gegevens over een groot aantal vrouwen (> 3500 volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry) die ritonavir (zonder nirmatrelvir) gebruikten in het 1e trimester, geven geen aanwijzingen voor een stijging in het percentage structurele malformaties bij hun nakomelingen. Bij dieren geen aanwijzingen voor misvormingen of een effect op de levensvatbaarheid. Wel is een lager lichaamsgewicht van de foetussen waargenomen (bij toediening van nirmatrelvir of ritonavir).
Advies: Gebruik ontraden, tenzij de klinische conditie behandeling met nirmatrelvir/ritonavir noodzakelijk maakt.
Overig: Vruchtbare vrouwen dienen zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling, en uit voorzorg nog gedurende 7 dagen erna. Omdat het gebruik van ritonavir de werkzaamheid van gecombineerde hormonale anticonceptiva kan beïnvloeden, de patiënt instrueren om een andere effectieve anticonceptiemethode, of een extra barriéremiddel, te gebruiken tijdens de behandeling en tot één menstruatiecyclus na de voltooiing van de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij mens en dier (nirmatrelvir). Ja (ritonavir).
Farmacologisch effect: Onbekend wat de effecten zijn op de zuigeling of melkproductie. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel, óf het geven van borstvoeding ontraden tot 7 dagen erna.
Contra-indicaties
Zie de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Risico ernstige bijwerkingen door interacties: de interacties met andere geneesmiddelen kunnen leiden tot:
- klinisch significante bijwerkingen, mogelijk leidend tot ernstige tot fatale incidenten, door grotere blootstellingen aan gelijktijdig toegediende geneesmiddelen;
- klinisch significante bijwerkingen door grotere blootstellingen aan nirmatrelvir en/of ritonavir;
- verlies van therapeutisch effect van nirmatrelvir/ritonavir en mogelijke ontwikkeling van virale resistentie.
Houd daarom rekening met de mogelijkheid van interacties vóór en tijdens de behandeling; gelijktijdig toegediende geneesmiddelen herzien tijdens de behandeling en controleer de patiënt op bijwerkingen die in verband staan met de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Zie voor meer informatie de rubriek Interacties.
Ernstig verminderde nierfunctie kan leiden tot een te hoge blootstelling en mogelijk toxiciteit. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over toepassing bij een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min, incl. terminaal nierfalen). Er is geen doseeradvies. Gebruik wordt ontraden.
Hepatotoxiciteit en leverfunctie: wees voorzichtig bij bestaande leverziekten, afwijkingen in de leverenzymen of hepatitis, omdat verhoging van levertransaminasen, geelzucht en klinische hepatitis zijn voorgekomen na gebruik van ritonavir. Niet gebruiken bij een ernstig verminderde leverfunctie; er zijn geen farmacokinetische of klinische gegevens.
Controleer regelmatig de bloeddruk, met name bij ouderen, omdat zij een hoger risico van complicaties van hypertensie hebben. Hypertensie, over het algemeen niet ernstig en van voorbijgaande aard, is gemeld gedurende de behandeling met nirmatrelvir/ritonavir.
Risico ontwikkeling HIV-resistentie: omdat nirmatrelvir gelijktijdig wordt toegediend met de HIV-proteaseremmer ritonavir (vanwege diens CYP3A-remmende eigenschappen) kan er het risico zijn dat HIV-1 resistent wordt voor HIV-proteaseremmers bij mensen met een HIV-1-infectie die niet onder controle, of niet gediagnosticeerd, is.
De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 jaar) zijn niet vastgesteld, er zijn geen gegevens.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met nirmatrelvir/ritonavir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Proteaseremmer. Nirmatrelvir is een remmer van de SARS-CoV-2-hoofdprotease, Mpro, dat ook wel nsp5-protease wordt genoemd, of '3C-like'-protease (3CLpro, voluit SARS-CoV-2 3-chymotrypsin-like cysteïne protease enzyme). Remming van deze protease zorgt ervoor dat het enzym geen polyproteïnevoorlopers kan verwerken. Hierdoor wordt de virale replicatie voorkomen. Nirmatrelvir is een substraat voor het leverenzym CYP3A4.
Ritonavir remt de afbraak van nirmatrelvir die door CYP3A4 gemedieerd wordt, waardoor de plasmaconcentratie van nirmatrelvir toeneemt en de antivirale werking langer aanhoudt. Ritonavir bezit zelf geen activiteit tegen SARS-CoV-2.
Kinetische gegevens
| Resorptie | Voedsel heeft weinig invloed op de absorptie. Met een vetrijke maaltijd verhoogt de Cmax met ca. 61% en de blootstelling (AUC) aan nirmatrelvir neemt in bescheiden mate (20%) toe in vergelijking met in nuchtere toestand. |
| F | De biologische beschikbaarheid van nirmatrelvir (niet i.c.m. ritonavir) is laag door snelle metabole klaring. |
| Overig | De lage dosis ritonavir, als farmacokinetische versterker ('booster'), remt de van CYP3A4 afhankelijke metabole klaring van nirmatrelvir sterk. Dit resulteert in hoge en aanhoudende concentraties nirmatrelvir. |
| T max | ca. 3 uur (nirmatrelvir), ca. 4 uur (ritonavir). |
| Eiwitbinding | ca. 69% (nirmatrelvir gegeven i.c.m. ritonavir), ca. 98–99% (ritonavir). |
| Metabolisering | nirmatrelvir is substraat voor CYP3A4, en niet voor andere CYP-enzymen. Door toediening i.c.m. ritonavir (een CYP3A4-remmer) is de metabole klaring van nirmatrelvir zeer beperkt. Ritonavir: uitgebreid in de lever door vooral CYP3A, in mindere mate door CYP2D6. |
| Eliminatie | nirmatrelvir gegeven i.c.m. ritonavir voor ca. 50% onveranderd via de nieren, voor ca. 35% met de feces. In de urine en feces worden ook oxidatieve metabolieten aangetroffen. Ritonavir vnl. via het hepatobiliaire systeem, met de feces (ca. 86%). |
| T 1/2el | ca. 6,1 uur (voor beide stoffen). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
nirmatrelvir/ritonavir hoort bij de groep antivirale middelen, andere.