COVID-19

Advies

Uitgangspunt van de behandeling van COVID-19 is optimale ondersteunende zorg. Daarnaast kan remdesivir in een vroege fase van de infectie, waarin wel sprake is van toegenomen zuurstofbehoefte maar (nog) geen mechanische ventilatie nodig is, bijdragen aan eerder klinisch herstel. Bij een (matig-)ernstige infectie, waarbij zuurstoftoediening nodig is, is toepassing van dexamethason een behandeloptie, omdat is aangetoond dat dit het risico op intubatie en mechanische ventilatie verlaagt en de mortaliteit als gevolg van de infectie significant vermindert. Combinatie van dexamethason en remdesivir kan, ondanks een huidig gebrek aan bewijs, worden overwogen bij een matig-ernstige infectie.

Behandelplan

Niet-medicamenteuze adviezen

Algemene hygiënemaatregelen zijn nuttig om transmissie van het virus te voorkomen en zo de verspreiding te beperken. Voorbeelden zijn handen wassen, nies- en hoesthygiëne, fysiek afstand houden tot personen die niet tot het eigen huishouden behoren (in Nederland 1,5 m), het niet-schudden van handen en het gebruik van schoon gereedschap bij het bereiden van voedsel en dranken. Deze maatregelen kunnen besmetting echter niet volledig voorkomen. Zie voor preventieve maatregelen voor zorgmedewerkers en voor de meest recente inzichten over o.a. het gebruik van een mondneusmasker, handschoenen, schorten en oogbescherming de LCI-richtlijn COVID-19 [1].

Lactatie: Hygiëne is belangrijk, let vooral op bij hoesten en de kans op verspreiding via de handen. Adviseer een zwangere die COVID-19 positief is tijdens de bevalling, om een chirurgisch mondneusmasker te dragen bij het geven van (borst)voeding (en andere contactmomenten) of om afgekolfde melk door een ander te laten geven tot aan het einde van de besmettelijke periode [1].

Medicamenteuze behandeling

Eerstelijnszorg

Zie voor de symptomatische behandeling van milde klachten in de eerstelijnszorg: NHG Coronavirus (COVID-19) Behandeling. Hierin wordt o.a. aangegeven dat het gebruik van paracetamol bij griepachtige klachten zoals koorts en (keel)pijn eerste keus blijft, omdat het minder bijwerkingen geeft dan NSAID's. Het lijkt niet aannemelijk dat gebruik van NSAID's het herstel zal vertragen [2,3]. Patiënten die reeds NSAID's gebruiken voor bv. reuma, hoeven dat gebruik dus niet te staken.

Het gebruik van hydroxychloroquine (HCQ) als monotherapie wordt door het NHG afgeraden bij eerstelijnspatiënten met (een vermoeden van) COVID-19. Er is geen bewijs dat HCQ effect heeft op het aantal ziekenhuisopnamen, overlijden, ernst van symptomen en de snelheid van herstel. Bovendien kent de behandeling bijwerkingen, sommige potentieel ernstig. Ook combinatiebehandeling van HCQ met azitromycine wordt afgeraden, omdat het effect ervan op ziekenhuisopname, snelheid van herstel en overlijden onzeker is. Daarnaast neemt de kans op potentieel ernstige bijwerkingen toe bij dit gecombineerd gebruik. Ook tripeltherapie met HCQ, azitromycine en zink wordt door het NHG afgeraden voor eerstelijnspatiënten met (een vermoeden van) COVID-19, wegens gebrek aan bewijs en de toegenomen kans op potentieel ernstige bijwerkingen door HCQ en azitromycine [4].

Zowel het NHG als SWAB raden bij patiënten met milde klachten (bij wie geen zuurstoftoediening nodig is) de toepassing van middelen die niet aangetoond effectief zijn af [3,4]. Daarnaast wordt het gebruik van dexamethason door zowel het NHG als SWAB nog specifiek ontraden, omdat hiermee in deze populatie geen mortaliteitswinst is aangetoond [2,3,5,6,7]. Ook het effect van antivirale therapie met remdesivir in dit stadium is niet aangetoond [3].

Tweedelijnszorg

Volgens de Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB) is optimale ondersteunende zorg een essentiële interventie bij de behandeling van COVID-19 in de tweedelijnszorg.

Bij matig-ernstig zieke patiënten (=indicatie voor opname op verpleegafdeling én zuurstoftoediening noodzakelijk) kan, naast optimale ondersteunende zorg, remdesivir (gedurende 5 dagen) in een vroeg stadium van de infectie, waarbij (nog) geen mechanische ventilatie nodig is, bijdragen aan een eerder klinisch herstel. Significant eerder klinisch herstel is aangetoond bij een verhoogde zuurstofbehoefte (pO2 < 94%), maar niet bij andere patiëntgroepen (mildere ziekte of bij noodzaak tot (non-)invasieve beademing). Voor remdesivir lijkt het effect van 5 dagen behandelen equivalent aan dat van 10 dagen. De kortere behandeling heeft daarom de voorkeur, mede omdat er een risico is op bijwerkingen zoals lever- en nierschade. Om deze reden én om schaarste van remdesivir te voorkomen, is het in principe alleen mogelijk om het voor een behandelduur van 5 dagen te bestellen [8]. Bij klinische verbetering leidend tot (ziekenhuis)ontslag kan remdesivir worden gestaakt [3].

Daarnaast is bij patiënten met COVID-19 bij wie zuurstoftoediening nodig is, (het toevoegen van) dexamethason (gedurende max. 10 dagen op geleide van het klinisch beloop) een behandeloptie, omdat is aangetoond dat dit het risico op intubatie en mechanische ventilatie verlaagt en de mortaliteit significant vermindert. Bekend van corticosteroïden is dat ze de virale replicatie bij verschillende virale infecties (waaronder MERS en influenza) verlengen, waardoor ook de periode met kans op nosocomiale transmissie langer kan zijn. Het starten van dexamethason wordt met name zinvol geacht bij symptomen > 7 dagen en/of wanneer ingeschat wordt dat de infectie bij de patiënt een ernstiger klinisch beloop zal hebben. Gegevens over combinatietherapie van remdesivir en dexamethason ontbreken (nog), maar dit is volgens SWAB een te overwegen behandeloptie bij een deel van de patiënten, met name patiënten bij wie zuurstoftoediening noodzakelijk is en die niet op een IC opgenomen zijn [3]. Op grond van de werkingsmechanismen lijkt een verminderding van het farmacologische effect van een van beide middelen niet waarschijnlijk.

Bij ernstig zieke patiënten, die opgenomen zijn op de intensive care (IC), is het onduidelijk of de toediening (incl. het opstarten) van remdesivir nog zinvol is. Het is niet bekend of remming van de actieve virale replicatie met remdesivir in deze ziektefase nog bijdraagt aan klinische verbetering. Op grond van gepubliceerde data kan een bestaande behandeling met remdesivir (die niet op de IC is gestart) bij klinische verslechtering leidend tot opname op de IC gestaakt worden. Het opstarten van dexamethason in deze fase wordt wel als behandeloptie gezien; hier is sprake van een ernstiger verloop en het is aangetoond dat dexamethason de mortaliteit vermindert bij een duur van de symptomen langer dan 7 dagen. Dat is afdoende voor het hiervoor genoemde behandeladvies, vooral bij geïntubeerde patiënten is met dexamethason een significante reductie van de mortaliteit gezien in de RECOVERY-trial [9]. De effectiviteit van dexamethason wordt ondersteund door gegevens uit additionele gepubliceerde data, waaronder een meta-analyse uitgevoerd door de WHO [10]. Hierin is gekeken naar 7 klinische studies waarin corticosteroïden zijn toegepast voor de behandeling van COVID-19 [5,6,9]. Alle corticosteroïden waren effectief, maar dexamethason heeft de voorkeur aangezien dit het sterkst geassocieerd was met een daling in de mortaliteit [3]. Op basis van de gegevens geeft het EMA een positief advies voor het gebruik van dexamethason bij volwassenen en kinderen van ten minste 12 jaar oud en die ≥ 40 kg wegen, bij wie het gebruik van zuurstofsuppletie noodzakelijk is [5,6,7]. Mogelijk is het gebruik van dexamethason bij een korte duur van de symptomen (< 7 dagen) echter niet effectief, hierbij is in de RECOVERY-trial geen significante verbetering van de mortaliteit gezien [3,9].

Overweeg naast de genoemde behandelopties om de patiënt te includeren in klinisch onderzoek naar een andere behandeling voor COVID-19 [3].

Zie voor de aanvraag van remdesivir: Tijdelijke toegang tot remdesivir op lci.rivm.nl [8].

SWAB ontraadt het offlabel-voorschrijven van chloroquine en hydroxychloroquine vanwege een gebrek aan of beperkt bewijs voor een klinisch effect, met daarbij wel het risico op potentieel ernstige bijwerkingen, zoals klinisch relevante QT-verlenging gezien is bij minstens 10% van de patiënten. Dat is extra risicovol bij COVID-19, omdat daarbij al kans op myocardschade en aritmie aanwezig is [3].

Bekijk voor de meest recente behandeladviezen de SWAB-pagina Medicamenteuze behandelopties bij COVID-19 [3]. Binnen rubriek 3 van deze pagina staat voor immuungecompromitteerde patiënten nog een behandeloptie.

Tromboseprofylaxe: Voor de toepassing van tromboseprofylaxe bij COVID-19:

Immunisatie:

Coronavaccin: er zijn vele coronavaccins in ontwikkeling, maar er is nog geen vaccin goedgekeurd of beschikbaar. De eerste vaccins zijn wel al aangeboden voor een (versnelde) beoordeling door de officiële beoordelingsinstanties, zie de CBG-nieuwsberichten Beoordeling eerste coronavaccin is gestart en Updates - vaccins en medicijnen tegen het coronavirus op de website van het CBG.

BCG-vaccin: onderzocht wordt (ook in Nederland) of dit vaccin bescherming biedt tegen COVID-19. Met de huidige kennis is het niet zinvol om personen buiten de onderzoekssetting te vaccineren met dit vaccin [1]. Zie voor meer informatie: Onderzoek naar betere bescherming zorgmedewerkers tegen infectie coronavirus op radboudumc.nl.

BMR-vaccin: er is nog geen bewijs dat het BMR-vaccin ook werkt tegen coronavirussen. Een gepubliceerd onderzoek suggereert dat antistoffen opgewekt door het BMR-vaccin (vooral die tegen rodehond) mogelijk ook werken tegen het nieuwe coronavirus. Deze zogenaamde kruisreagerende antistoffen zijn echter niet aangetoond in het laboratorium. Het wordt daarom als niet zinvol geacht om personen die niet eerder met BMR gevaccineerd zijn, extra te vaccineren [1].

Post-Covid:

Andere vaccins: ex-COVID-19-patiënten met longschade als gevolg van de ziekte kunnen in aanmerking komen voor pneumokokkenvaccinatie. Voor meer informatie, zoals de criteria hiervoor, zie het Pakketadvies pneumokokkenvaccinatie voor ex-COVID-19-patiënten op zorginstituutnederland.nl.

Overig:

Voor andere relevante richtlijnen, handreikingen en leidraden, zie de overzichtspagina COVID-19 op de website van de Federatie Medisch Specialisten [13].

Achtergrond

Definitie

De infectieziekte COVID-19 wordt veroorzaakt door het coronavirus SARS-CoV-2. Het virus maakt voor het binnenkomen in het menselijk lichaam gebruik van de ACE2-receptor, die o.a. tot expressie komt op het alveolair epitheel. De incubatietijd bedraagt 2–14 dagen (gem. 5–6 dagen).

Transmissie van mens op mens vindt plaats via directe druppelinfectie (door niezen en hoesten), via de handen of via aerosolen tijdens aerosolvormende medische handelingen. Dit zijn bv. tracheale intubatie, niet-invasieve beademing of cardiopulmonale resuscitatie. Er zijn aanwijzingen dat ook indirecte overdracht mogelijk is, bv. door het aanraken van besmette oppervlakten of voorwerpen met voldoende infectieus virus, en vervolgens het aanraken van de mond, neus of ogen.

Patiënten met meer kans op een ernstig verloop zijn:

  • alle personen met een leeftijd ≥ 70 jaar:
    • maar zij die moeite hebben met zelfredzaamheid, ook wel kwetsbare ouderen genoemd, lopen meer risico dan vitale ouderen;
    • naarmate men ouder is, neemt de kans op en mate van kwetsbaarheid toe; de kwetsbaarheid kan zich uiten op verschillende gebieden [1,2].
  • volwassenen (≥ 18 jaar) met:
    • chronische hartaandoeningen, waarbij men op basis van die aandoening in aanmerking komt voor de griepvaccinatie (zie voor deze indicaties de pagina Cardiale aandoeningen op snpg.nl (van Stichting Nationaal Programma Grieppreventie);
    • afwijkingen en functiestoornissen van luchtwegen en longen, van dusdanige aard dat men onder controle is bij een longarts;
    • diabetes mellitus indien slecht ingesteld, of met secundaire complicaties;
    • morbide obesitas (BMI ≥ 40);
    • ernstige nierziekte (leidend tot dialyse of transplantatie);
    • ernstige leverziekte (Child-Pughscore 7–15);
    • verminderde weerstand tegen infecties:
      • door medicatie voor auto-immuunziekten;
      • na een orgaan- of stamceltransplantatie;
      • bij hematologische aandoeningen;
      • bij (functionele) asplenie (vanwege een mogelijk verhoogde kans op een secundaire pneumokokkenpneumonie en niet een verhoogde kans op ernstige COVID-19 zelf [1]);
      • bij congenitale of op latere leeftijd ontstane ernstige afweerstoornissen waarvoor behandeling nodig is;
      • HIV-infectie (onbehandeld, of een CD4-aantal < 200/mm³);
      • tijdens en binnen 3 maanden na chemotherapie en/of bestraling bij kankerpatiënten [1,2].

Zwangerschap: op basis van de gepubliceerde literatuur lijken zwangeren niet méér kans te hebben om met SARS-CoV-2 geïnfecteerd te raken dan niet-zwangeren. Er zijn ook geen aanwijzingen voor een ander verloop dan bij niet-zwangeren. Net als bij andere (virale) luchtweginfecties kunnen complicaties zoals pneumonie en koorts bij een zwangere wel ernstig verlopen. Dat geldt met name vanaf het 3e trimester (≥ 28 weken) vanwege de groeiende buik, met als gevolg reductie van de longcapaciteit. De mogelijkheid van een ernstiger verloop geldt ook wanneer sprake is van onderliggend lijden of van zwangerschapscomplicaties. Er is geen toegenomen kans op miskramen of aangeboren afwijkingen door infectie met het coronavirus SARS-CoV-2 beschreven [1,2,3]. Er zijn enkele case-reports die transplacentaire (=verticale) transmissie van SARS-CoV-2 lijken aan te tonen. Dit lijkt vooralsnog beperkt te zijn en niet te leiden tot grote problemen bij de neonaat. In Nederland is verticale transmissie nog niet waargenomen [14]. Ook perinatale (horizontale) transmissie is beschreven [1,2].

Kinderen zijn ondervertegenwoordigd binnen de bevestigde COVID-19 gevallen. COVID-19 verloopt bij hen in het algemeen milder dan bij volwassenen [2,3]. Wereldwijd zijn enkele kinderen overleden aan de ziekte. De symptomen zijn hetzelfde als bij volwassenen. Kinderen spelen een kleinere rol in de verspreiding van de ziekte. In zowel nationaal als internationaal onderzoek wordt gezien dat in clusters van patiënten de bron bijna altijd een volwassene is [2].

Symptomen

Een groot deel van de patiënten met COVID-19 presenteert zich met koorts en luchtwegklachten (hoesten en/of dyspneu). Meestal is er sprake van een mild tot matig-ernstig beloop met milde niet-specifieke (luchtweg)klachten als (droge) hoest, sputumproductie, neusverkoudheid, keelpijn, vermoeidheid, spier- en gewrichtspijn, hoofdpijn en/of temperatuurverhoging.

In ca. 15% van de gevallen treden ook gastro-intestinale klachten op, zoals verlies van eetlust, misselijkheid, buikpijn, braken of diarree. Daarnaast kunnen neurologische verschijnselen optreden, zoals vermindering of verlies van reukzin (hyposmie/anosmie) en/of smaakzin (dysgeusie/ageusie). Ook huidafwijkingen zoals uitslag, urticaria en afwijkingen aan de acra (bv. perniones ofwel 'wintertenen'), en een enkele keer conjunctivitis, zijn beschreven [1,2].

Ernstige gevallen gaan dikwijls gepaard met koorts (> 38°C), dyspneu en/of (bilaterale) pneumonie. In zeer ernstige gevallen kan zich het acuut respiratoir stresssyndroom ('ARDS') en/of septische shock ontwikkelen, met soms ook multi-orgaanfalen (MOF, ook wel MODS), waarbij de mortaliteit hoog is. Neurologische verschijnselen als prikkelbaarheid, verwardheid, delier, duizeligheid, ataxie, epilepsie en acute cerebrovasculaire ziekten (bv. herseninfarct), en een hogere incidentie van diepveneuze trombose en longembolieën (VTE) zijn ook gemeld [1,2,5,15].

Bij patiënten met een afweerstoornis of die immunosuppressiva gebruiken is er weinig bekend over een eventueel ernstiger beloop. Bij hen is er wel, zoals bij influenza-infecties, mogelijk een verhoogde kans op een virale pneumonie, een ernstiger beloop ervan of op een secundaire bacteriële infectie. Koorts kan door sommige (immunosuppresieve) geneesmiddelen afwezig blijven bij een infectie [3].

Uitgangspunten

Optimale ondersteunende zorg is het uitgangspunt van de behandeling van patiënten, ook ernstig zieke, met COVID-19. Remdesivir is op het moment van schrijven (9 november 2020) de enig geregistreerde behandeling voor COVID-19. Daarnaast is dexamethason een behandeloptie (formeel nog offlabel in november 2020), omdat uit gerandomiseerd klinisch onderzoek (één RCT) is aangetoond, dat het bij patiënten bij wie zuurstoftoediening nodig is de mortaliteit als gevolg van de infectie verlaagt [1,3,8]. Dit beeld wordt gesteund door gegevens uit additionele gepubliceerde data, waaronder een WHO-meta-analyse van 7 klinische studies waarin corticosteroïden zijn toegepast voor de behandeling van COVID-19 [9]. Op basis van deze gegevens geeft het EMA een positief advies over het gebruik van dexamethason bij volwassenen en kinderen van ten minste 12 jaar oud en die ≥ 40 kg wegen, als zuurstoftoediening bij hen noodzakelijk is. Fabrikanten van dexamethason kunnen het verzoek doen dergelijk gebruik toe te voegen aan hun handelsvergunning; wanneer dit is gedaan is de toepassing geregistreerd ofwel 'onlabel' [5,6]. Voor het (in november 2020 nog) offlabel-gebruik is toestemming van de patiënt vereist d.m.v. 'informed consent'. Offlabel-gebruik van geneesmiddelen dient met de gebruikelijke zorgvuldigheid te worden toegepast.

Er is geen plaats voor offlabel-gebruik van andere geneesmiddelen. Indien wordt overwogen om andere immuunmodulerende of antivirale geneesmiddelen of plasmatherapie toe te dienen aan (matig-)ernstig zieke patiënten met COVID-19 in de tweedelijnszorg, dan dient dit te gebeuren in studieverband, en niet via offlabel-gebruik [3]. Van voedingssupplementen (zoals zink) is niet duidelijk wat het effect is op microbiologische of klinische eindpunten [3,4].

Er is de laatste tijd veel aandacht voor een mogelijke relatie tussen (een tekort aan) vitamine D en (het beloop van) COVID-19 [2]. Vitamine D heeft de potentie om de aangeboren of verworven immuniteit te moduleren, de receptor voor vitamine D komt o.a. tot expressie in B-cellen en T-cellen. In observationeel onderzoek is aangetoond dat een lage vitamine D-spiegel de kans op een community-acquired pneumonie verhoogt. Suppletie verhoogt het aantal regulerende T-cellen en geeft verbeterde T-cel activiteit bij gezonde personen en bij mensen met auto-immuunziekten. In een meta-analyse is aangetoond dat vitamine D-suppletie beschermt tegen het ontstaan van respiratoire infecties. In twee RCT’s leidde de toediening van hoge doses vitamine D aan zeer ernstig zieke patiënten mét vitamine D-deficiëntie echter niet tot verkorting van de opnameduur of verlaging van de mortaliteit [3]. Anderzijds kunnen hoge vitamine D-spiegels wel leiden tot hypercalciëmie en nefrocalcinose. Volgens SWAB zijn er momenteel onvoldoende data om het gebruik van vitamine D aan- óf af te raden in de behandeling van patiënten met COVID-19 of voor preventie van de ziekte.

Voor immuungecompromitteerde patiënten zie rubriek 3 van de SWAB-Leidraad [3].

In de Leidraad Medicamenteuze behandelopties bij COVID-19 bespreekt SWAB op basis van de huidige gegevens, de medicamenteuze behandelopties bij COVID-19. SWAB benadrukt rekening te houden met de nuances en beperkingen van de adviezen [3].

Geneesmiddelen

corticosteroïden, systemisch Toon kosten

nucleoside en nucleotide analoga Toon kosten

Literatuur

  1. RIVM, Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding. LCI-richtlijn COVID-19 op lci.rivm.nl. Geraadpleegd op 9 november 2020.
  2. Nederlands Huisartsen Genootschap. Coronavirus (COVID-19); Behandeling op corona.nhg.org. Geraadpleegd op 9 november 2020.
  3. Stichting Werkgroep Antibioticabeleid. Leidraad Medicamenteuze behandelopties bij patiënten met COVID-19 (infecties met SARS-CoV-2) op swab.nl. Geraadpleegd op 9 november 2020.
  4. Nederlands Huisartsen Genootschap. Advies Hydroxychloroquine bij COVID-19 in de eerste lijn op nhg.org (versie augustus 2020).
  5. EMA. EMA endorses use of dexamethasone in COVID-19 patients on oxygen or mechanical ventilation op ema.europa.eu. Geraadpleegd op 22 september 2020.
  6. CBG. Gebruik van dexamethason is effectief bij COVID-19-patiënten aan beademing op cbg-meb.nl. Nieuwsbericht van 18 september 2020. Geraadpleegd op 22 september 2020.
  7. Nederlands Huisartsen Genootschap. NHG-Advies Dexamethason bij COVID-19 in de eerste lijn (.pdf 0,2 MB) op corona.nhg.org. Geraadpleegd op 9 november 2020.
  8. RIVM, Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding. Tijdelijke toegang tot remdesivir op lci.rivm.nl. Geraadpleegd op 9 november 2020.
  9. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, et al. Dexamethasone in Hospitalized patients with Covid-19–Preliminary Report op nejm.org. N Engl J Med. 2020. Geraadpleegd op 22 september 2020.
  10. The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19 - A Meta-analysis op jamanetwork.com. JAMA. Online gepubliceerd op 2 september 2020. Geraadpleegd op 21 september 2020.
  11. Nederlands Huisartsen Genootschap. Leidraad Stollingsafwijkingen bij COVID-19 voor de huisarts op corona.nhg.org. Geraadpleegd op 9 november 2020.
  12. Nederlandse Internisten Vereniging. Leidraad COVID-19 coagulopathie op internisten.nl (versie april 2020).
  13. Federatie Medisch Specialisten. Overzichtspagina COVID-19 met richtlijnen, handreikingen en leidraden. Geraadpleegd op 9 november 2020.
  14. RIVM, Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding. Bijlage bij de LCI-richtlijn COVID-19: Zwangerschap, werk en COVID-19 op lci.rivm.nl. Geraadpleegd op 5 november 2020.
  15. S Middeldorp, M Coppens, T van Haaps et al. Incidence of venous tromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. Journal of Thrombosis and Haemostasis. Geraadpleegd via onlinelibrary.wiley.com op 6 mei 2020.

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Vergelijken

COVID-19 vergelijken met een andere indicatie.