remdesivir
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Veklury XGVS Aanvullende monitoring Gilead Sciences bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 100 mg
Na reconstitutie is de concentratie 5 mg/ml.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Uitgangspunt van de behandeling van COVID-19 is optimale ondersteunende zorg, waaronder tromboseprofylaxe. Er is geen specifieke (antivirale) behandeling die in het algemeen wordt aanbevolen voor COVID-19 in de eerstelijnszorg, wel worden, in selecte gevallen, tromboseprofylaxe en inhalatiecorticosteroïden (ICS) geadviseerd (bij voorkeur budesonide). ICS verkorten waarschijnlijk de duur van de klachten, en verlagen mogelijk de kans op ziekenhuisopname of overlijden als gevolg van de infectie. In de tweedelijnszorg zijn er eveneens farmacotherapeutische behandelopties die een bijdrage kunnen leveren aan reductie van de mortaliteit en complicaties als gevolg van de infectie, en aan een eerder herstel. Hiertoe behoort ook toepassing van tromboseprofylaxe. Bij een (matig-)ernstige infectie waarbij zuurstoftoediening nodig is, is aangetoond dat dexamethason het risico op intubatie en mechanische ventilatie verlaagt en de mortaliteit als gevolg van de infectie significant vermindert. Een eenmalige gift van een interleukine(IL)-6 remmer (voorkeur tocilizumab, of als alternatief sarilumab) naast de behandeling met dexamethason, bij matig-ernstig en ernstig zieke patiënten, is een behandeloptie die mogelijk de mortaliteit als gevolg van de infectie verder reduceert.
Remdesivir wordt door zowel de WHO als SWAB niet meer aangeraden als onderdeel van de (standaard)behandeling van COVID-19. Zie voor meer informatie paragraaf 4.1.2 in de FMS/SWAB richtlijn COVID-19 via richtlijnendatabase.nl.
Indicaties
Behandeling van 'coronavirus disease 2019' (COVID-19) bij:
- volwassenen en kinderen vanaf 4 weken oud, die minstens 3 kg wegen, met pneumonie die zuurstofsuppletie nodig hebben (zuurstoftoediening met lage of hoge flow, of andere niet-invasieve beademing bij het begin van de behandeling);
- volwassenen en kinderen die minstens 40 kg wegen, die (nog) geen zuurstofsuppletie nodig hebben maar die wel een verhoogd risico hebben op progressie naar ernstige COVID-19.
Gerelateerde informatie
Doseringen
COVID-19, waarbij zuurstofsuppletie nodig is
Volwassenen en kinderen met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg
I.v.-infusie: Oplaaddosis van 200 mg op dag 1, en vanaf dag 2: 100 mg 1×/dag. Behandelduur: volgens de fabrikant ten minste 5 en maximaal 10 dagen.
Kinderen vanaf 4 weken oud met een lichaamsgewicht 3–40 kg
I.v.-infusie: Oplaaddosis van 5 mg/kg lichaamsgewicht op dag 1, vanaf dag 2: 2,5 mg/kg 1×/dag. Behandelduur: volgens de fabrikant maximaal 10 dagen.
COVID-19, (nog) zonder zuurstofsuppletie maar met verhoogd risico op progressie naar ernstige ziekte
Volwassenen en kinderen met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg
I.v.-infusie: Start zo snel mogelijk, in elk geval binnen 7 dagen na aanvang van de symptomen. Oplaaddosis van 200 mg op dag 1, en op dag 2 en 3: 100 mg 1×/dag.
Ouderen: Geen dosisaanpassing nodig.
Verminderde nierfunctie: De farmacokinetiek is niet onderzocht. In klinisch onderzoek is remdesivir bij een eGFR ≥ 30 ml/min toegediend zonder dosisaanpassing. Niet toepassen bij een eGFR < 30 ml/min (zie ook rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen, achter Nierfunctie en Hulpstof.
Verminderde leverfunctie: Onbekend of een dosisaanpassing nodig is; de farmacokinetiek is niet onderzocht. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen, achter Leverfunctie.
Toediening
- Toedienen middels intraveneuze infusie gedurende 30–120 minuten.
- Overweeg de max. infusietijd van 120 minuten om overgevoeligheidsreacties mogelijk te voorkomen.
- Niet toedienen als i.m.-injectie.
- Voor informatie over de reconstitutie, verdunning en infusiesnelheid, zie rubriek 4.2 (tabel 1) en 6.6 van de Veklury® epar (officiële productinformatie) via ema.europa.eu.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): verhoogde transaminasewaarden, verlengde protrombinetijd.
Vaak (1-10%): hoofdpijn. Misselijkheid. Huiduitslag.
Zelden (0,01-0,1%): overgevoeligheidsreacties, incl. infusiegerelateerde reacties. Tekenen en symptomen kunnen bestaan uit: hypotensie, hypertensie, tachycardie, bradycardie, hypoxie, dyspneu, piepende ademhaling, koorts, rillen, zweten, angio-oedeem, huiduitslag, misselijkheid en braken.
Verder zijn gemeld: anafylactische reactie (incl. anafylactische shock). Sinusbradycardie (gewoonlijk genormaliseerd binnen 4 dagen na de laatste toediening en zonder extra medisch ingrijpen). Hoesten.
Interacties
In vitro is remdesivir substraat voor de volgende enzymen: plasma- en weefselesterasen, CYP3A4 en de transporteiwitten organisch anion transporterend polypeptide 1B1 (OATP1B1) en P-glycoproteïne (Pgp), één van de metabolieten is substraat voor OATP1B1 en -1B3. Interacties met remmers van OAT1B1/1B3 en/of met sterke inductoren van CYP3A4 en/of Pgp worden niet verwacht. Het risico op klinische interacties met remmers/inductoren van de overige enzymen of bij gebruik van meerdere remmers/inductoren is niet bekend.
In vitro is remdesivir een remmer van CYP3A4, UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 en -1B3; het risico op klinische interacties met gevoelige substraten van deze enzymen/transporters is niet bekend; wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik. Remdesivir heeft waarschijnlijk geen significant effect op de blootstelling aan dexamethason (CYP3A4-substraat), gezien de snelle klaring van remdesivir na i.v.-toediening.
In vitro induceert remdesivir CYP1A2 en mogelijk -3A4, gelijktijdige toediening met substraten van deze enzymen met een smalle therapeutische breedte kan mogelijk leiden tot verlies van hun effectiviteit.
Gelijktijdig gebruik met (hydroxy)chloroquine wordt niet aanbevolen op basis van in vitro gegevens, waaruit een antagonistisch effect van chloroquine op de intracellulaire metabole activering en antivirale effectiviteit van remdesivir blijkt. Toenemende concentraties van chloroquinefosfaat verminderen de vorming van actief remdesivirtrifosfaat in o.a. humane bronchiale epitheelcellen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens (< 300 zwangerschapsuitkomsten) betreffende reproductietoxiciteit. Bij dieren zijn bij (supra)therapeutische doseringen, bij blootstellingen aan de belangrijkste metaboliet van remdesivir rond of boven het therapeutisch niveau bij de mens geen negatieve effecten gezien op de embryofoetale en de pre- en postnatale ontwikkeling.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken, als de medische toestand van de vrouw het gebruik van remdesivir vereist.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Vruchtbaarheid: In dieronderzoek is vermindering van het aantal corpora lutea, aantal innestelingsplaatsen en levensvatbare embryo's waargenomen. De relevantie voor mensen is onbekend.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren (één van de metabolieten).
Farmacologisch effect: Onbekend wat de effecten zijn op de zuigeling of op de melkproductie.
Advies: Volgens de fabrikant: zowel het gebruik van dit geneesmiddel als het geven van borstvoeding ontraden, vanwege de mogelijke bijwerkingen van het middel bij de zuigeling en de niet uitgesloten mogelijkheid van virale transmissie naar een SARS-CoV-2 negatieve zuigeling. Volgens de richtlijn COVID-19 van de NVOG kan borstvoeding door een SARS-CoV-2 positieve vrouw wel gegeven worden, met adequate hoest- en handhygiëne en het dragen van een chirurgisch mondneusmasker. Het masker max. 3× gebruiken (of 3 uur achtereen). Horizontale transmissie kan met deze maatregel echter niet 100% voorkomen worden. Een andere optie is om afgekolfde melk door een ander te laten geven voor de duur van de besmettelijke periode.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bepaal de nierfunctie voor aanvang, en gedurende de therapie wanneer klinisch aangewezen, middels de eGFR. Gebruik remdesivir niet bij een eGFR < 30 ml/min. In dieronderzoek is ernstige nefrotoxiciteit waargenomen, waarvan het mechanisme en de relevantie voor mensen nog onduidelijk is. Zie ook verderop in deze rubriek, achter Hulpstof.
Bepaal de leverfunctie bij alle patiënten voorafgaand aan de therapie, en herhaal dit tijdens de therapie wanneer klinisch aangewezen. Verhoogde transaminasewaarden zijn relatief frequent waargenomen. Er zijn geen klinische studies uitgevoerd bij patiënten met een pre-existente leverfunctiestoornis; gebruik remdesivir bij hen alleen als het potentiële voordeel groter is dan het potentiële risico. Start remdesivir niet bij een ALAT-waarde ≥ 5× de bovengrens van de normaalwaarde (ULN). Staak remdesivir tijdelijk bij een ALAT-waarde ≥ 5× ULN tijdens de therapie, en hervat bij daling tot onder deze waarde. Staak remdesivir ook bij een ALAT-verhoging die gepaard gaat met tekenen en symptomen van hepatitis of een toename van geconjugeerd bilirubine, alkalische fosfatase of de INR.
Overgevoeligheidsreacties met inbegrip van infusiegerelateerde en anafylactische reacties zijn gemeld. Tekenen en symptomen kunnen bestaan uit: hypotensie, hypertensie, tachycardie, bradycardie, hypoxie, dyspneu, piepende ademhaling, koorts, rillen, zweten, angio-oedeem, huiduitslag, misselijkheid en braken; controleer hierop tijdens en na toediening. Overweeg een lagere infusiesnelheid met een max. infusietijd van 120 minuten, om ze mogelijk te voorkomen. Bij klinisch significante overgevoeligheidsreacties de toediening onmiddellijk staken en een passende behandeling instellen.
De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij:
- kinderen < 4 weken;
- een lichaamsgewicht < 3 kg;
- immuungecompromitteerden. Over toepassing bij deze patiënten zijn slechts beperkt gegevens beschikbaar. Onduidelijk is of de behandelduur van 3 dagen voldoende is om de 'viral load' te verminderen bij immuungecompromitteerden, bij wie langdurige virusuitscheiding optreedt. Er is een potentieel risico op het ontwikkelen van resistentie.
De hulpstof natriumsulfobutylether-β-cyclodextrine, aanwezig in het poeder voor concentraat (3 g/100 mg), kan bij een matige tot ernstige nierfunctiestoornis stapeling geven, en mogelijk een negatief effect op de nierfunctie. Gebruik remdesivir daarom niet bij een eGFR < 30 ml/min.
Overdosering
Neem voor informatie over een overdosering van remdesivir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Nucleotide-analoog, polymeraseremmer. Remdesivir is een adenosinenucleotide-prodrug. Het wordt binnen gastheercellen gemetaboliseerd tot het farmacologisch actieve remdesivirtrifosfaat (GS-443902). Dit fungeert als analoog van adenosinetrifosfaat (ATP) en concurreert met het natuurlijke ATP-substraat om door het coronavirus SARS-CoV-2 RNA-afhankelijke RNA-polymerase-enzym ingebouwd te worden in nieuwe RNA-ketens, wat resulteert in vertraagde ketenterminatie tijdens replicatie van het virale RNA. Substituties in het virale RNA-afhankelijke RNA-polymerase zijn niet geassocieerd met resistentie tegen remdesivir. Als bijkomend mechanisme kan remdesivirtrifosfaat ook de virale RNA-synthese remmen na het inbouwen ervan in het virale RNA-template als gevolg van 'read-through' door het virale polymerase, wat kan plaatsvinden in de aanwezigheid van hoge nucleotideconcentraties. Wanneer een remdesivir-nucleotide in het template van het virale RNA aanwezig is, neemt de efficiëntie waarmee het complementaire natuurlijke nucleotide wordt ingebouwd af, waardoor de virale RNA-synthese wordt geremd.
Coronavirussen zijn RNA-virussen. Remdesivir toont in vitro activiteit tegen het coronavirus SARS-CoV-2, de verwekker van COVID-19, in humane luchtwegepitheelcellen.
Kinetische gegevens
| Overig | De meeste farmacokinetische eigenschappen zijn onderzocht bij gezonde vrijwilligers, er zijn weinig gegevens beschikbaar van COVID-19-patiënten. |
| T max | 1,5–2 uur na start van een 30 min durende infusie (meest gevormde metaboliet; GS-441524). |
| Eiwitbinding | ca. 93% aan humane plasma-eiwitten (o.b.v. ex-vivo gegevens). |
| Metabolisering | uitgebreid. Via hydrolyse door esterasen tot een intermediaire metaboliet. In de lever zijn carboxylesterase 1 en cathepsine A verantwoordelijk voor resp. 80% en 10% van het metabolisme. Na fosforylering van de intermediaire metaboliet ontstaat intracellulair het farmacologisch actieve trifosfaat: GS-443902. Defosforylering van alle gefosforyleerde metabolieten kan leiden tot de vorming van de metaboliet GS-441524, welke zelf niet efficiënt opnieuw wordt gefosforyleerd. Decyanering van remdesivir en/of zijn metabolieten, gevolgd door een door rhodaan gemedieerde omzetting, genereert thiocyanaat anion. |
| Overig | De thiocyanaatspiegels na toediening van 100 of 200 mg remdesivir zijn aanzienlijk lager dan de endogene niveaus in menselijk plasma. |
| Eliminatie | ca. 74% met de urine (49% als de metaboliet GS-441524, en ca. 10% onveranderd) en ca. 18% met de feces. |
| T 1/2el | ca. 1 uur (remdesivir), ca. 27 uur (GS-441524). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
remdesivir hoort bij de groep nucleoside en nucleotide analoga.