Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Veklury XGVS Aanvullende monitoring Gilead Sciences bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 100 mg
Na reconstitutie is de concentratie 5 mg/ml.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Valcyte (als hydrochloride) Cheplapharm Arzneimittel GmbH
- Toedieningsvorm
- Poeder voor drank
- Sterkte
- 50 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 100 ml met dispenser
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 450 mg
Valganciclovir Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 450 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
De behandeling van volwassenen met COVID-19 met een mild beloop in de eerstelijnszorg, bestaat zo nodig uit symptoombestrijding met paracetamol (voorkeur) of een NSAID. Start bij een matig ernstig of (zeer) ernstig beloop in de tweedelijnszorg met dexamethason, naast optimale ondersteunende zorg en tromboseprofylaxe. Voeg tocilizumab toe bij een matig ernstig beloop bij CRP ≥ 75 mg/l en noodzaak tot hoge zuurstofsuppletie, of bij een (zeer) ernstig beloop binnen 24 uur na opname op de IC (indien niet eerder gegeven).
Remdesivir wordt ontraden als standaardbehandeling van opgenomen COVID-19-patiënten, omdat het waarschijnlijk geen effect heeft op harde eindpunten en er wel kans is op bijwerkingen.
Advies
Bij de behandeling van cytomegalovirus-retinitis is de orale toediening van valganciclovir even effectief als de intraveneuze toediening van ganciclovir.
Voor onderhoudsbehandeling van cytomegalovirus-retinitis komt valganciclovir dan ook in aanmerking als alternatief voor intraveneuze toediening. De orale toediening heeft een groter gebruiksgemak en kan ook worden toegepast als inductiebehandeling bij CMV-retinitis bij AIDS-patiënten. De ervaring met valganciclovir is zeer beperkt.
Indicaties
Behandeling van 'coronavirus disease 2019' (COVID-19) bij:
- volwassenen en kinderen vanaf 4 weken oud, die minstens 3 kg wegen, met pneumonie die zuurstofsuppletie nodig hebben (zuurstoftoediening met lage of hoge flow, of andere niet-invasieve beademing bij het begin van de behandeling);
- volwassenen en kinderen die minstens 40 kg wegen, die (nog) geen zuurstofsuppletie nodig hebben maar die wel een verhoogd risico hebben op progressie naar ernstige COVID-19.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Als inductie- en als onderhoudsbehandeling van CMV-retinitis bij volwassen AIDS-patiënten.
- Preventie van een CMV-aandoening bij CMV-negatieve volwassenen en kinderen (vanaf de geboorte) die een orgaantransplantatie hebben ondergaan met een solide orgaan van een CMV-positieve donor.
- Offlabel: behandeling van CMV bij kinderen (NKFK).
Doseringen
COVID-19, waarbij zuurstofsuppletie nodig is
Volwassenen en kinderen met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg
I.v.-infusie: Oplaaddosis van 200 mg op dag 1, en vanaf dag 2: 100 mg 1×/dag. Behandelduur: Volgens de fabrikant ten minste 5 en maximaal 10 dagen.
Kinderen vanaf 4 weken oud met een lichaamsgewicht 3–40 kg
I.v.-infusie: Oplaaddosis van 5 mg/kg lichaamsgewicht op dag 1, vanaf dag 2: 2,5 mg/kg 1×/dag. Behandelduur: Volgens de fabrikant maximaal 10 dagen.
COVID-19, (nog) zonder zuurstofsuppletie maar met verhoogd risico op progressie naar ernstige ziekte
Volwassenen en kinderen met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg
I.v.-infusie: Start zo snel mogelijk, in elk geval binnen 7 dagen na aanvang van de symptomen. Oplaaddosis van 200 mg op dag 1, en op dag 2 en 3: 100 mg 1×/dag.
Ouderen: Geen dosisaanpassing nodig.
Verminderde nierfunctie: Kan worden toegediend zonder dosisaanpassing, ook bij patiënten die dialyse ondergaan. Voor de timing van toediening hoeft geen rekening gehouden te worden met dialyse. Zie ook rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen, achter Nierfunctie.
Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis. De veiligheidsgegevens bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10-15) zijn echter beperkt en alleen gebaseerd op toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg.
Toediening
- Toedienen middels intraveneuze infusie gedurende 30–120 minuten.
- Overweeg de max. infusietijd van 120 minuten om overgevoeligheidsreacties mogelijk te voorkomen.
- Niet toedienen als i.m.-injectie.
- Voor informatie over de reconstitutie, verdunning en infusiesnelheid, zie rubriek 4.2 (tabel 3) en 6.6 van de Veklury® epar (officiële productinformatie) via ema.europa.eu.
Doseringen
De drank is bio-equivalent aan de tabletten, waardoor de dosering hetzelfde is.
2×/dag 900 mg oraal valganciclovir is therapeutisch equivalent aan 2×/dag 5 mg/kg lichaamsgewicht i.v. ganciclovir.
Inductiebehandeling bij actieve CMV-retinitis
Volwassenen
900 mg 2×/dag gedurende 21 dagen. Een langere inductiebehandeling vermeerdert de kans op beenmergtoxiciteit.
Onderhoudsbehandeling CMV-retinitis
Volwassenen
Na de inductiebehandeling of bij een niet-actieve CMV-retinitis: 900 mg 1×/dag. Als de retinitis verergert eventueel de inductiebehandeling herhalen. De duur van de onderhoudsbehandeling individueel bepalen. Houd echter rekening met de mogelijkheid van virale resistentie tegen (val)ganciclovir.
Offlabel: Behandeling CMV
Kinderen vanaf 1 maand tot 18 jaar
Volgens de pagina valganciclovir op het Kinderformularium van het NKFK: 900 mg/m² lichaamsoppervlak/dag in 2 doses, max. 1800 mg/dag.
Preventie van CMV-aandoening bij solide orgaantransplantatie
Volwassenen
900 mg 1×/dag, te beginnen binnen 10 dagen na de transplantatie en voortzetten tot 100 dagen na de transplantatie. Bij een niertransplantatie is het ook mogelijk de profylaxe voort te zetten tot 200 dagen na de transplantatie; de kans op leukopenie en neutropenie neemt dan echter toe.
Kinderen (vanaf de geboorte)
Volgens de fabrikant: de dagelijkse dosis berekenen aan de hand van het lichaamsoppervlak (Mosteller-BSA-formule) en de creatinineklaring afgeleid van de Schwartz-formule (CrCLS). De pediatrische dosis (mg) = 7 × BSA × CrCLS; de maximum waarde van de in te vullen creatinineklaring is 150 ml/min/1,73 m². De tablet kán worden gebruikt als de berekende dosis binnen de 10% van de beschikbare tabletdosis ligt; dus als de berekende dosis ligt tussen 405 en 495 mg, dan kan de tablet van 450 mg genomen worden, mits het kind deze heel kan doorslikken. Het gebruik van de drank heeft echter de voorkeur omdat hiermee afgerond kan worden op incrementen van 25 mg. De maximale dosering is 900 mg. De profylaxe met de berekende dosis (1×/dag) starten binnen 10 dagen na transplantatie en gedurende 100 dagen na transplantatie voortzetten, na niertransplantatie gedurende 200 dagen na transplantatie. Tijdens de profylaxe rekening houden met eventuele veranderingen in lengte en gewicht; tevens regelmatig het serumcreatinine-niveau controleren.
Volgens de pagina valganciclovir op het Kinderformularium van het NKFK is de dosering bij kinderen vanaf 1 maand: 520 mg/m² lichaamsoppervlak per dag in 1 dosis, maximaal 900 mg/dag.
Verminderde nierfunctie
- Volwassenen, inductiebehandeling:
- creatinineklaring 40–59 ml/min: 450 mg 2×/dag.
- creatinineklaring 25–39 ml/min: 450 mg 1×/dag.
- creatinineklaring 10–24 ml/min: met de drank 225 mg 1×/dag, met de tablet: 450 mg om de dag.
- bij hemodialyse: drank: 200 mg 3×/week na de dialyse.
- Volwassenen, onderhoudsbehandeling:
- creatinineklaring 40–59 ml/min: 450 mg 1×/dag.
- creatinineklaring 25–39 ml/min: met de drank 225 mg 1×/dag, met de tablet 450 mg om de dag.
- creatinineklaring 10–24 ml/min: met de drank 125 mg 1×/dag, met de tablet 450 mg 2×/week.
- bij hemodialyse: drank: 100 mg 3×/week na de dialyse.
- Controleer tijdens zowel therapie als profylaxe regelmatig het serumcreatinine en pas zonodig de dosering aan. Toediening van de tablet bij een creatinineklaring < 10 ml/min wordt niet aanbevolen.
- Kinderen: De dosering bij kinderen na een solide orgaantransplantatie wordt individueel bepaald op basis van nierfunctie, lengte en lichaamsgewicht. Zie ook de pagina valganciclovir op het Kinderformularium van het NKFK voor dosisaanpassingen bij kinderen (> 3 mnd.) met nierfunctiestoornissen.
Verminderde leverfunctie: Er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens.
Toediening
- De tabletten heel (zonder stukbreken of kauwen) innemen, en in verband met de biologische beschikbaarheid bij voorkeur samen met voedsel.
- De drank na reconstitutie met behulp van meegeleverde dispenser afmeten, bij voorkeur toedienen samen met voedsel.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): verhoogde transaminasewaarden, verlengde protrombinetijd.
Vaak (1-10%): hoofdpijn. Misselijkheid. Huiduitslag.
Zelden (0,01-0,1%): overgevoeligheidsreacties, incl. infusiegerelateerde reacties. Tekenen en symptomen kunnen bestaan uit: hypotensie, hypertensie, tachycardie, bradycardie, hypoxie, dyspneu, piepende ademhaling, koorts, rillen, zweten, angio-oedeem, huiduitslag, misselijkheid en braken.
Verder zijn gemeld: anafylactische reactie (incl. anafylactische shock). Sinusbradycardie (gewoonlijk genormaliseerd binnen 4 dagen na de laatste toediening en zonder extra medisch ingrijpen). Hoesten.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): dyspneu, bovensteluchtweginfecties. Diarree. Anemie, (ernstige) neutropenie (meestal in de eerste of tweede week van de behandeling).
Vaak (1-10%): sepsis. Orale candidiasis, misselijkheid, braken, dyspepsie, dysfagie, buikpijn, obstipatie, flatulentie. Verminderde eetlust, anorexie, gewichtsverlies. Hoesten. Oorpijn. Macula-oedeem, retinaloslating (alleen bij behandeling CMV-retinitis), glasvochtstrengetjes ('mouches volantes'), pijn in het oog. Koorts, rillingen, pijn op de borst, malaise, asthenie, vermoeidheid, influenza. Hoofdpijn, slapeloosheid, smaakstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, perifere neuropathie, duizeligheid, convulsies. Depressie, angst, verwardheid, abnormaal denken. Rugpijn, spierpijn, gewrichtspijn, spierspasmen. Dermatitis, cellulitis, nachtzweten, jeuk, huiduitslag, urticaria. (Ernstige) trombocytopenie met mogelijk levensbedreigende bloeding, (ernstige) leukopenie, (ernstige) pancytopenie. (Ernstige) abnormale leverfunctie (daarnaast bv. verhoogde waarden van AF, ASAT). Urineweginfectie, verminderde creatinineklaring, verminderde nierwerking.
Soms (0,1-1%): anafylactische reactie. Hartaritmie, hypotensie. Tremor. Visusstoornis, conjunctivitis. Doofheid. Mondulceraties, opgezette buik, pancreatitis. Agitatie, psychotische aandoening, hallucinaties. Beenmergdepressie. Hematurie, nierfalen. Onvruchtbaarheid bij de man. Urticaria, droge huid, alopecia. Verhoogde waarde ALAT.
Zelden (0,01-0,1%): aplastische anemie, agranulocytose, granulocytopenie.
Bij kinderen zijn de meest frequente bijwerkingen diarree, misselijkheid, neutropenie, leukopenie en anemie. Koorts en buikpijn worden vaker gemeld dan bij volwassenen. Daarnaast worden bovenste luchtweginfecties en dysurie, welke overigens ook kenmerkend zijn voor deze populatie, gemeld. Neutropenie komt eveneens vaker voor (overigens zonder correlatie met bijwerkingen als infecties).
Interacties
In vitro is remdesivir substraat voor de volgende enzymen: plasma- en weefsel-esterasen, CYP3A4 en de transporteiwitten organisch anion-transporterend polypeptide 1B1 (OATP1B1) en P-glycoproteïne (Pgp), één van de metabolieten is substraat voor OATP1B1 en -1B3. Interacties met remmers van OAT1B1/1B3 en/of met sterke inductoren van CYP3A4 en/of Pgp worden niet verwacht.
Remdesivir is geen klinisch relevante remmer van CYP3A4, OATP1B1 en -1B3. In vitro is remdesivir een remmer van UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1; er worden echter geen klinisch significante interacties met substraten van deze enzymen/transporters verwacht.
Remdesivir is geen klinisch relevante inductor van CYP3A4. In vitro induceert remdesivir CYP1A2, er wordt echter geen klinisch significante interactie verwacht bij gelijktijdige toediening met substraten van dit enzym.
Gelijktijdig gebruik met (hydroxy)chloroquine wordt niet aanbevolen op basis van in vitro gegevens, waaruit een antagonistisch effect van chloroquine op de intracellulaire metabole activering en antivirale effectiviteit van remdesivir blijkt. Toenemende concentraties van chloroquinefosfaat verminderen de vorming van actief remdesivirtrifosfaat in o.a. humane bronchiale epitheelcellen.
Interacties
De toxiciteit kan toenemen bij combinatie met andere myelosuppressieve of nierfunctieverminderende middelen, zoals:
- nucleoside- en nucleotideanalogen zoals tenofovir(disoproxil of -alafenamide), zidovudine en adefovir;
- immunosuppressiva (ciclosporine, mycofenolaatmofetil, tacrolimus);
- anti-neoplastische middelen (doxorubicine, hydroxycarbamide, vinblastine, vincristine);
- trimethoprim met een sulfonamide, bv. sulfamethoxazol (bestandsdeel van cotrimoxazol) of met sulfametrol;
- amfotericine B, dapson, pentamidine.
Wees terughoudend met de toepassing van in bovenstaande lijst genoemde combinaties. Zowel ganciclovir als zidovudine kunnen neutropenie en anemie veroorzaken; overweeg dosisverlaging.
Probenecide vermindert de renale tubulaire excretie van ganciclovir (met 20%); resulterend in een (40%) toegenomen blootstelling aan ganciclovir. Controleer bij gelijktijdig gebruik op tekenen van toxiciteit van ganciclovir.
Bij gelijktijdige toediening met imipenem/cilastatine kunnen gegeneraliseerde insulten optreden.
Cytochroom P450-enzymen spelen geen rol bij de farmacokinetiek van ganciclovir.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens (< 300 zwangerschapsuitkomsten) betreffende reproductietoxiciteit. Bij 113 zwangerschappen waarbij behandeld werd met remdesivir, vaak in combinatietherapie, tijdens het 2e of 3e trimester zijn geen ernstige nadelige effecten gezien. Bij dieren zijn bij (supra)therapeutische doseringen, bij blootstellingen aan de belangrijkste metaboliet van remdesivir rond of boven het therapeutisch niveau bij de mens geen negatieve effecten gezien op de embryofoetale en de pre- en postnatale ontwikkeling.
Advies: Vanwege de zeer beperkte ervaring remdesivir volgens de fabrikant niet gebruiken tijdens het 1e trimester van de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de vrouw het gebruik van remdesivir vereist. Het gebruik in het 2e of 3e trimester kan (volgens de fabrikant) worden overwogen.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Vruchtbaarheid: In dieronderzoek is vermindering van het aantal corpora lutea, aantal innestelingsplaatsen en levensvatbare embryo's waargenomen. De relevantie voor mensen is onbekend.
Zwangerschap
De actieve metaboliet ganciclovir passeert gemakkelijk de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. In dierproeven bij hogere dosering (vergelijkbaar met 2× de humane dosis) teratogeen gebleken. Er zijn enkele casussen van gezonde neonaten na intra-uteriene blootstelling aan ganciclovir. Valganciclovir is een prodrug van ganciclovir. De biologische beschikbaarheid van valganciclovir is hoger.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Het is waarschijnlijk dat ganciclovir de spermatogenese tijdelijk of permanent remt (vermindering aantal en beweeglijkheid spermacellen) en de fertiliteit bij de vrouw onderdrukt. In een klein klinisch onderzoek leek het effect op de spermatogenese reversibel ca. 6 maanden na het staken van de therapie. In dierproeven is eveneens remming van de spermatogenese gezien, ook testiculaire atrofie werd waargenomen.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 30 dagen na de therapie. Een mannelijke patiënt dient een condoom toe te passen tijdens én tot ten minste 90 dagen ná de therapie, tenzij de vrouwelijke partner niet zwanger kan worden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in zeer geringe mate (remdesivir en de actieve metaboliet).
Farmacologisch effect: Naast de lage overdracht in moedermelk is de orale opname van remdesivir en de actieve metaboliet beperkt. De verwachte blootstelling bij de zuigeling via de moedermelk is dus laag (er is een relatieve kinddosis <2% gemeten); een klinisch effect op de zuigeling wordt niet verwacht.
Advies: Volgens de fabrikant: zowel het gebruik van dit geneesmiddel als het geven van borstvoeding ontraden, vanwege de mogelijke bijwerkingen van het middel bij de zuigeling en de niet uitgesloten mogelijkheid van virale transmissie naar een SARS-CoV-2 negatieve zuigeling. Volgens het Standpunt COVID-19 en zwangerschap, bevalling en kraambed (2021) van de NVOG kan borstvoeding door een SARS-CoV-2 positieve vrouw wel gegeven worden, met adequate hoest- en handhygiëne en het dragen van een chirurgisch mondneusmasker. Het masker max. 3× gebruiken (of 3 uur achtereen). Horizontale transmissie kan met deze maatregel echter niet 100% voorkomen worden. Een andere optie is om afgekolfde melk door een ander te laten geven voor de duur van de besmettelijke periode.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Er zijn onvoldoende gegevens (geen case reports) bekend om een uitspraak te doen over de risico's.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor ganciclovir en (val)aciclovir.
Zie ook de rubriek Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bepaal de nierfunctie voor aanvang, en gedurende de therapie wanneer klinisch aangewezen, middels de eGFR. De veiligheidsgegevens bij een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min) en terminale nierziekte (ESRD) zijn vergelijkbaar met het bekende veiligheidsprofiel van remdesivir. De gegevens zijn echter beperkt en gebaseerd op een 5-daagse behandelduur. Controleer nauwlettend op bijwerkingen, rekening houdend met een significant hogere blootstelling aan de metaboliet GS-441524.
Overgevoeligheidsreacties met inbegrip van infusiegerelateerde en anafylactische reacties zijn gemeld. Tekenen en symptomen kunnen bestaan uit: hypotensie, hypertensie, tachycardie, bradycardie, hypoxie, dyspneu, piepende ademhaling, koorts, rillen, zweten, angio-oedeem, huiduitslag, misselijkheid en braken; controleer hierop tijdens en na toediening. Overweeg een lagere infusiesnelheid met een max. infusietijd van 120 minuten, om ze mogelijk te voorkomen. Bij klinisch significante overgevoeligheidsreacties de toediening onmiddellijk staken en een passende behandeling instellen.
De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij:
- kinderen < 4 weken;
- een lichaamsgewicht < 3 kg;
- immuungecompromitteerden. Over toepassing bij deze patiënten zijn slechts beperkt gegevens beschikbaar. Onduidelijk is of de behandelduur van 3 dagen voldoende is om de 'viral load' te verminderen bij immuungecompromitteerden, bij wie langdurige virusuitscheiding optreedt. Er is een potentieel risico op het ontwikkelen van resistentie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Verminderde nierfunctie: Wees voorzichtig bij nierfunctiestoornissen. De tablet niet toepassen bij hemodialyse-patiënten, omdat hiermee geen gepaste dosering kan worden bereikt.
Bloedbeeld: Wees voorzichtig bij bestaande hematologische cytopenie of met een geneesmiddel-gerelateerde hematologische cytopenie in de voorgeschiedenis en bij radiotherapie. Bepaal voorafgaand aan en regelmatig tijdens de behandeling het complete bloedbeeld, incl. aantal trombocyten. Bij bestaande verminderde nierfunctie en bij kinderen kan een frequentere controle nodig zijn. Bij ernstige neutropenie (< 0,5 × 109/l) en/of trombocytopenie (< 25 × 109/l) en/of als het hemoglobine < 5 mmol/l bedraagt deze behandeling niet starten. Als er ernstige hematologische afwijkingen ontstaan tijdens de therapie, overweeg dan een behandeling met hematopoëtische groeifactoren en/of onderbreking van de behandeling.
Valganciclovir dient als potentieel mutageen, teratogeen en carcinogeen te worden beschouwd en heeft een nadelig effect op de fertiliteit. Zowel vruchtbare mannen als vrouwen dienen anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de behandeling; zie ook de rubriek Zwangerschap.
Na contact van poeder, drank of gebroken tabletten met de huid en slijmvliezen deze grondig wassen met water en zeep.
Onvoldoende onderzocht: De veiligheid en effectiviteit zijn niet vastgesteld bij ouderen (> 65 jaar) en bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Hulpstoffen: Natriumbenzoaat, in het poeder voor drank, kan geelzucht bij pasgeborenen < 4 weken oud verergeren.
Overdosering
Symptomen
Misselijkheid en braken (graad 1-2) zijn gezien bij 55% van de proefpersonen in een klinisch farmacologisch onderzoek met 60 personen, die tot 600 mg remdesivir ontvingen. Eén persoon had verhoogde ASAT- en ALAT-waarden, zonder verhoogd bilirubine.
Neem voor meer informatie over een overdosering van remdesivir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Beenmergdepressie, waarschijnlijk ook nefrotoxiciteit. Daarnaast zijn bij overdosering met ganciclovir hematologische toxiciteit, lever-, nier-, neurotoxiciteit en gastro-intestinale toxiciteit gemeld.
Therapie
Hydratie, hemodialyse.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met valganciclovir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Nucleotide-analoog, polymeraseremmer. Remdesivir is een adenosinenucleotide-prodrug. Het wordt binnen gastheercellen gemetaboliseerd tot het farmacologisch actieve remdesivirtrifosfaat (GS-443902). Dit fungeert als analoog van adenosinetrifosfaat (ATP) en concurreert met het natuurlijke ATP-substraat om door het coronavirus SARS-CoV-2 RNA-afhankelijke RNA-polymerase-enzym ingebouwd te worden in nieuwe RNA-ketens, wat resulteert in vertraagde ketenterminatie tijdens replicatie van het virale RNA. Substituties in het virale RNA-afhankelijke RNA-polymerase zijn niet geassocieerd met resistentie tegen remdesivir. Als bijkomend mechanisme kan remdesivirtrifosfaat ook de virale RNA-synthese remmen na het inbouwen ervan in het virale RNA-template als gevolg van 'read-through' door het virale polymerase, wat kan plaatsvinden in de aanwezigheid van hoge nucleotideconcentraties. Wanneer een remdesivir-nucleotide in het template van het virale RNA aanwezig is, neemt de efficiëntie waarmee het complementaire natuurlijke nucleotide wordt ingebouwd af, waardoor de virale RNA-synthese wordt geremd.
Coronavirussen zijn RNA-virussen. Remdesivir toont in vitro activiteit tegen het coronavirus SARS-CoV-2, de verwekker van COVID-19, in humane luchtwegepitheelcellen.
Kinetische gegevens
| Overig | De meeste farmacokinetische eigenschappen zijn onderzocht bij gezonde vrijwilligers, er zijn weinig gegevens beschikbaar van COVID-19-patiënten. |
| T max | 1,5–2 uur na start van een 30 min durende infusie (meest gevormde metaboliet; GS-441524). |
| Eiwitbinding | ca. 93% aan humane plasma-eiwitten (o.b.v. ex-vivo gegevens). |
| Metabolisering | uitgebreid. Via hydrolyse door esterasen tot een intermediaire metaboliet. In de lever zijn carboxylesterase 1 en cathepsine A verantwoordelijk voor resp. 80% en 10% van het metabolisme. Na fosforylering van de intermediaire metaboliet ontstaat intracellulair het farmacologisch actieve trifosfaat: GS-443902. Defosforylering van alle gefosforyleerde metabolieten kan leiden tot de vorming van de metaboliet GS-441524, welke zelf niet efficiënt opnieuw wordt gefosforyleerd. Decyanering van remdesivir en/of zijn metabolieten, gevolgd door een door rhodaan gemedieerde omzetting, genereert thiocyanaat anion. |
| Overig | De thiocyanaatspiegels na toediening van 100 of 200 mg remdesivir zijn aanzienlijk lager dan de endogene niveaus in menselijk plasma. |
| Eliminatie | ca. 74% met de urine (49% als de metaboliet GS-441524, en ca. 10% onveranderd) en ca. 18% met de feces. |
| T 1/2el | ca. 1 uur (remdesivir), ca. 27 uur (GS-441524). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Valganciclovir is een L-valylester en prodrug van ganciclovir. Het wordt na orale toediening door esterasen in de darm en lever snel en volledig gemetaboliseerd tot het actieve ganciclovir. Dit is een synthetisch analoog van 2'–deoxyguanosine en remt de replicatie van herpesvirussen. Ganciclovir wordt in geïnfecteerde cellen door viraal kinase gefosforyleerd tot ganciclovirmonofosfaat en verder door cellulaire kinasen tot de trifosfaatverbinding. Ganciclovir heeft een virusstatische activiteit. Het remt competitief de incorporatie van deoxyguanosinetrifosfaat in DNA door viraal DNA-polymerase. Tevens veroorzaakt het een beëindiging of sterke beperking van de verdere virale DNA-elongatie door de incorporatie van ganciclovirtrifosfaat in viraal DNA.
Gevoelig zijn: humaan cytomegalovirus (HCMV), herpes simplex virus-1 en -2 (HSV-1 en HSV-2), humaan herpes virus-6, -7 en -8 (HHV-6, HHV-7 en HHV-8), Epstein-Barrvirus (EBV), varicella zostervirus (VZV) en hepatitis B-virus (HBV). Na systemische toediening worden ook intra-oculair voldoende werkzame concentraties bereikt tegen de meeste cytomegalovirusstammen.
Resistentieontwikkeling is beschreven, zie voor meer informatie hierover rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Kinetische gegevens
| Resorptie | goed. Wordt in darmwand (en lever) snel en volledig omgezet in ganciclovir. |
| F | hoger wanneer ingenomen met voedsel en is dan ca. 60% (ganciclovir) |
| V d | ca. 0,68 l/kg (ganciclovir). |
| Metabolisering | snel en volledig tot ganciclovir. Er zijn geen andere metabolieten aangetroffen. |
| Eliminatie | voornamelijk met de urine (ca. 81%), via glomerulaire filtratie en tubulaire secretie (als ganciclovir). Hemodialyse kan de bloedspiegel verlagen. |
| T 1/2el | ca. 4 uur (ganciclovir, bij HIV- en CMV-seropositieve patiënten), bij kinderen 2–5,5 uur (oplopend met de leeftijd), bij neonaten ca. 3 uur. Bij verminderde nierfunctie: bij een creatinineklaring van 21-50 ml/min: ca. 10 uur; 11-20 ml/min ca. 22 uur; < 10 ml/min ca. 67 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
remdesivir hoort bij de groep nucleoside- en nucleotide-analoga.
Groepsinformatie
valganciclovir hoort bij de groep nucleoside- en nucleotide-analoga.