Samenstelling

Alleen de belangrijkste hulpstoffen worden genoemd. Raadpleeg altijd de productinformatie van CBG/EMA voor een compleet overzicht van hulpstoffen.

Nitisinon Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Capsule, hard
Sterkte
2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg

Orfadin Swedish Orphan Biovitrum BVBA

Toedieningsvorm
Capsule, hard
Sterkte
2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg
Toedieningsvorm
Suspensie voor oraal gebruik
Sterkte
4 mg/ml
Verpakkingsvorm
flacon 90 ml

Conserveermiddel: natriumbenzoaat. Bevat tevens: glycerol 500 mg/ml, natrium 0,7 mg/ml.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Tyrosinemie type I is een ernstige, chronische levensbedreigende aandoening. Behalve dieetmaatregelen en levertransplantatie zijn er geen therapeutische mogelijkheden. Nitisinon is, indien behandeling wordt gestart voor de leeftijd van zes–twaalf maanden, effectief gebleken in het verlengen van de overleving van patiënten met tyrosinemie type I.

Voor dit geneesmiddel is voor de indicatie alkaptonurie geen advies vastgesteld.

Indicaties

  • Erfelijke tyrosinemie type 1 (HT-1) bij kinderen en volwassenen, in combinatie met beperking van tyrosine en fenylalanine in de voeding.
  • Orfadin tevens: alkaptonurie (AKU) bij volwassenen.

Dosering

Klap alles open Klap alles dicht

Erfelijke tyrosinemie type 1

Volwassenen en kinderen

Behandeling met nitisinon zo vroeg mogelijk starten, en daarnaast een fenylalanine- en tyrosinearm dieet volgen.

Nitisinon, Orfadin: begindosering 1 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag. Bij een lichaamsgewicht < 20 kg de dagdosis over 2 giften verdelen, omdat er weinig gegevens zijn bij deze patiëntengroep. Indien na een maand nog steeds succinylaceton in de urine wordt aangetroffen, de dosering verhogen naar 1,5 mg/kg/dag. Een dosering van (maximaal) 2 mg/kg/dag kan nodig zijn op basis van de beoordeling van alle biochemische parameters. Bij goede biochemische uitslagen de dosering alleen aanpassen aan het toegenomen lichaamsgewicht.

Alkaptonurie

Volwassenen

Orfadin: 10 mg 1×/dag.

Wijze van toediening

  • De capsule mag worden geopend en de inhoud worden opgelost in een kleine hoeveelheid water of in de voorgeschreven dieetvoeding, onmiddellijk voor de inname. Als gekozen is voor inname met voedsel, dit consequent handhaven.
  • De suspensie goed schudden voor gebruik; onmiddellijk daarna de dosis afmeten en deze zonder verdunning langzaam oraal toedienen, bij voorkeur bij de maaltijd.

Bijwerkingen

Bij erfelijke tyrosinemie type 1

Het bijwerkingenprofiel is hoofdzakelijk gebaseerd op kinderen, gezien de start van de behandeling zo snel mogelijk na stelling van de diagnose (hielprik). Er zijn geen aanwijzingen dat het bijwerkingenprofiel verschilt voor volwassenen.

Zeer vaak (> 10%): verhoogde tyrosineconcentratie.

Vaak (1-10%): reversibele trombocytopenie, leukopenie, granulocytopenie. Conjunctivitis, corneatroebeling, keratitis, fotofobie, oogpijn.

Soms (0,1-1%): leukocytose. Blefaritis. Jeuk, (erythemateuze) huiduitslag, exfoliatieve dermatitis.

Bij alkaptonurie

Zeer vaak (> 10%): keratopathie, oogpijn. Verhoogde tyrosineconcentratie.

Vaak (1-10%): bronchitis, pneumonie. Jeuk, huiduitslag.

Interacties

Nitisinon wordt in vitro gemetaboliseerd door CYP3A4, dosisaanpassing kan noodzakelijk zijn bij gelijktijdige toediening van sterke remmers of induceerders van CYP3A4.

Nitison is een matige remmer van CYP2C9. De plasmaconcentratie van middelen die hoofdzakelijk via dit enzym worden gemetaboliseerd, kan hierdoor toenemen; bv. de blootstelling aan tolbutamide neemt met een factor 2,3 toe. Controleer nauwlettend bij gelijktijdig gebruik van CYP2C9-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals vitamine K-antagonisten en fenytoïne. Dosisaanpassing van deze middelen kan nodig zijn.

Nitison is een zwakke remmer van OAT1 en OAT3; hierdoor neemt de blootstelling aan furosemide met een factor 1,7 toe.

Zwangerschap

Nitisinon passeert de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, onbekend. Bij dieren in klinisch relevante doseringen, aanwijzingen voor schadelijkheid (hernia umbilicalis en fissura intestinalis).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.

Farmacologisch effect: bij dieren: cornealaesies, verminderde groei en overlevingskans. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicatie de rubriek Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Geldend voor beide indicaties

Ooggerelateerde bijwerkingen kunnen optreden (bv. corneatroebeling en hyperkeratotische laesies); dit hangt samen met de verhoogde plasmaniveaus van tyrosine die ontstaan door behandeling met nitisinon. Daarom vóór aanvang van de behandeling de ogen onderzoeken met een spleetlamp, en vervolgens ten minste jaarlijks. Bij optreden van visusstoornissen verwijzen naar een oogarts.

Controleer regelmatig het aantal leukocyten en trombocyten.

De hulpstof glycerol in de suspensie kan in hogere doseringen (≥ 20 ml suspensie) hoofdpijn, maagpijn en diarree veroorzaken.

Bij erfelijke tyrosinemie type 1

Behandeling van alle genotypen zo vroeg mogelijk starten, om de algehele overlevingskans te vergroten en complicaties zoals leverinsufficiëntie, leverkanker en nieraandoeningen te vermijden.

Stel vast dat de patiënt zich houdt aan zijn/haar dieetvoorschrift en meet de tyrosineconcentratie in plasma. Schrijf een beperkter fenylalanine- en tyrosinearm dieet voor als de tyrosineconcentratie boven 500 micromol/l ligt. Verlaag de tyrosineconcentratie niet door dosisvermindering of staken van nitisinon, omdat dit kan resulteren in verslechtering van de klinische toestand.

Voer iedere 6 maanden klinische en biologische controles uit, vaker bij neveneffecten of achteruitgang van het klinisch beeld. Controleer naast de tyrosineconcentratie de volgende parameters: urine succinylaceton, α-foetoproteïneconcentratie (een verhoging hiervan kan een teken zijn van inadequate behandeling) en leverfunctie. Verricht ook beeldvorming van de lever. Tijdens het begin van de behandeling, na overschakeling van tweemaaldaagse dosering naar een eenmaaldaagse dosering of bij achteruitgang van het klinisch beeld kan het nodig zijn om meer biochemische parameters te controleren (d.w.z. plasma succinylaceton, urine-5-aminolevulinaat en erythrocyte porfobilinogeen-synthase-activiteit). Bij een toename van de α-foetoproteïneconcentratie of tekenen van knobbeltjes in de lever een hepatische maligniteit uitsluiten.

Bepaal vóór en tijdens gebruik van de suspensie bij pasgeborenen (< 4 weken) de bilirubinespiegel; de hulpstof natriumbenzoaat in de suspensie kan geelzucht verergeren. Risicofactoren hiervoor bij prematuren zijn acidose en een lage albuminespiegel. Schakel in geval van uitgesproken verhoogde bilirubinespiegels over op een passend afgewogen deel van de capsule totdat het niet-geconjugeerde bilirubine is genormaliseerd.

Bij alkaptonurie

Bij ontstaan van keratopathie, de tyrosineconcentratie in plasma controleren. Schrijf een dieet met beperkt tyrosine en fenylanaline voor om het plasmatyrosineniveau onder de 500 micromol/l te houden. Daarbij de behandeling met nitisinon tijdelijk stopzetten. Deze weer hervatten wanneer de symptomen zijn verdwenen.

De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met nitisinon contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Nitisinon is een competitieve remmer van 4-hydroxyfenylpyruvaatdioxygenase, het tweede enzym in het tyrosinemetabolisme. Door het normale katabolisme van tyrosine in patiënten met HT-1 en AKU te remmen, voorkomt nitisinon de accumulatie van toxische downstream-metabolieten.

Het biochemisch defect in HT-1 is een deficiëntie aan fumarylacetoacetaathydrolyase, dat het eindenzym is in het tyrosinemetabolisme. Nitisinon voorkomt stapeling van de toxische metabolieten maleyl-, succinyl- en fumarylacetoacetaat en succinylaceton. Succinylaceton remt de porfyrinesyntheseweg die leidt tot accumulatie van 5-aminolevulinaat.

Het biochemisch defect bij AKU is een deficiëntie van homogentisaat-1,2-dioxygenase, het derde enzym in het tyrosinemetabolisme. Nitisinon voorkomt de accumulatie van de toxische metaboliet homogentisinezuur (HGA); die anders leidt tot ochronosis van gewrichten en kraakbeen.

Kinetische gegevens

T 1/2el ca. 52 uur.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd