sacubitril/​valsartan

Samenstelling

Advies

Start bij hartfalen met matige (‘midrange’) ejectiefractie (HFmrEF) of verminderde (‘reduced’) ejectiefractie (HFrEF) met een ACE-remmer. Geef bij tekenen van overvulling een lisdiureticum. Voeg een selectieve bètablokker toe als de patiënt klinisch stabiel is (met name geen tekenen van overvulling). Overweeg bij persisterende klachten ondanks adequate instelling, toevoeging van een aldosteronantagonist. Een combinatie van deze middelen verlicht de klachten en kan een vroegtijdige mortaliteit en de kans op ziekenhuisopname door hartfalen verminderen. De behandeling van hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) is vooral symptomatisch; geef bij tekenen van overvulling een lisdiureticum en behandel eventuele cardiovasculaire en niet-cardiovasculaire comorbiditeit.

Sacubitril/valsartan kan worden toegepast bij patiënten met HFrEF, die zijn opgenomen in het ziekenhuis voor hartfalen of als alternatief voor een ACE-remmer of een angiotensine-II-antagonist bij ambulante patiënten met HFrEF, die niet toereikend worden behandeld met een ACE-remmer of een angiotensine-II-antagonist in combinatie met een bètablokker. Om passende hartfalenzorg te bevorderen dient sacubitril/valsartan te worden toegepast onder supervisie van een cardioloog met passende begeleiding door een huisarts.

Aan de vergoeding van sacubitril/valsartan zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2016 sacubitril valsartan Entresto® symptomatisch chronisch hartfalen met verminderde ejectiefractie
• ZIN-rapport 2023 sacubitril valsartan Entresto® bij volwassen patienten met symptomatische chronisch hartfalen met een verminderde ejectiefractie die nog niet eerder behandeld zijn enz

Indicaties

• Symptomatisch chronisch hartfalen bij volwassenen met een verminderde ejectiefractie.
• Symptomatisch chronisch hartfalen bij kinderen ≥ 1 jaar met een systolische functiestoornis van de linkerventrikel.

Gerelateerde informatie

• hartfalen, chronisch

Doseringen

Behandeling bij een volwassene niet starten bij een systolische bloeddruk (SBD) < 100 mmHg of serumkaliumconcentratie > 5,4 mmol/l.

Behandeling bij een kind niet starten bij een SBD < 5^e percentiel voor de leeftijd van de patiënt of serumkaliumconcentratie > 5,3 mmol/l.

De valsartan in deze combinatietablet heeft een hogere biologische beschikbaarheid dan valsartan in andere tabletformuleringen. De 26, 51 en 103 mg valsartan in Entresto komen overeen met 40, 80 en 160 mg valsartan in andere tabletformuleringen.

Verminderde nierfunctie: Bij een eGFR < 30 ml/min/1,73 m² bij volwassenen of eGFR < 60 ml/min/1,73 m² bij kinderen de helft van de startdosis geven. Overweeg deze begindosering ook bij volwassenen met een eGFR van 30–60 ml/min/1,73 m². Bij volwassenen en kinderen met een eGFR van 60←90 ml/min/1,73 m² is geen dosisaanpassing nodig. Gebruik bij eindstadium nierfalen (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) wordt afgeraden vanwege geen gegevens.

Verminderde leverfunctie: Bij een matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–9 of ASAT/ALAT > 2× ULN) de helft van de startdosis geven. Bij een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–6) is geen dosisaanpassing nodig. Gebruik bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15), biliaire cirrose of cholestase is gecontra-indiceerd.

Bij problemen met het kunnen verdragen (SBD ≤ 95 mmHg bij volwassenen of SBD < 5^e percentiel voor de leeftijd van een kind, symptomatische hypotensie, hyperkaliëmie, verminderde nierfunctie): de dosering van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen verlagen óf de dosering sacubitril/valsartan verlagen of stopzetten.

Vergeten dosis: Als een dosis wordt vergeten, de volgende dosis innemen op het geplande tijdstip.

Toediening: De tablet niet breken of fijnmalen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypotensie (SBD < 90 mmHg). Verminderde nierfunctie. Hyperkaliëmie; waarbij bij ca. 20% van de patiënten een serumkalium > 5,4 mmol/l wordt gevonden.

Vaak (1-10%): orthostatische hypotensie. (Draai-)duizeligheid, hoofdpijn, syncope. Hoesten. Diarree, misselijkheid, gastritis. (Acuut) nierfalen. Vermoeidheid, asthenie. Anemie, hypokaliëmie, hypoglykemie.

Soms (0,1-1%): overgevoeligheid zoals jeuk, huiduitslag, angio-oedeem. Hyponatriëmie.

Zelden (0,01-0,1%): hallucinaties (incl. auditieve en visuele hallucinaties), slaapstoornissen.

Zeer zelden (< 0,01%): paranoia.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Gelijktijdige behandeling met een ACE-remmer is gecontra-indiceerd vanwege meer kans op angio-oedeem bij gelijktijdige remming van neprilysine en ACE; sacubitril/valsartan minimaal 36 uur ná inname van de laatste dosis van een ACE-remmer starten. Dit geldt ook andersom; na staken van de behandeling met sacubitril/valsartan, niet eerder dan 36 uur na de laatste dosering starten met een ACE-remmer.

Bij diabetespatiënten of een verminderde nierfunctie (GFR < 60 ml/min/1,73 m² ) is het gebruik van sacubitril/valsartan in combinatie met aliskiren gecontra–indiceerd. Bij andere patiënten wordt de combinatie ontraden; indien de combinatie toch toegepast dient te worden, is periodieke bepaling van de nierfunctie, bloeddruk en serumelektrolyten aanbevolen.

Sacubitril is een remmer van de transporteiwitten OATP1B1 en OATP1B3; houd rekening met een mogelijk hogere systemische blootstelling bij combinatie met een substraat van een van deze transporteiwitten, zoals statinen. Bij combinatie met atorvastatine was de C_max van atorvastatine en metabolieten maximaal tweemaal hoger en de AUC maximaal 1,3 maal. Bij combinatie met simvastatine werd geen klinisch relevante interactie waargenomen.

De actieve metabolieten van sacubitril (LBQ657) en valsartan zijn substraten voor de transporteiwitten OATP1B1, OATP1B3, OAT1 en OAT3; valsartan is ook een substraat voor MRP–2; combinatie met remmers van OATP1B1, OATP1B3 of OAT3 (zoals rifampicine, ciclosporine), OAT1 (zoals tenofovir) of MRP-2 (zoals ritonavir) kan de systemische blootstelling aan LBQ657 of valsartan verhogen.

Wees voorzichtig bij toediening van een PDE-5-remmer (zoals sildenafil, tadalafil, vardenafil) vanwege meer kans op hypotensie.

Kaliumzouten en kaliumsparende diuretica (zoals spironolacton) en andere plasmakalium-verhogende geneesmiddelen (bv. heparine, trimethoprim, tacrolimus, ciclosporine) kunnen het effect op het serumkaliumgehalte versterken en leiden tot hyperkaliëmie, met name bij gestoorde nierfunctie; controleer de nierfunctie en serumkaliumconcentratie.

Bij ouderen, volumedepletie (incl. diureticagebruik) of een verminderde nierfunctie is er meer kans op een (verdere) achteruitgang van de nierfunctie door combinatie met NSAID's (incl. COX-2-remmers); de nierfunctie controleren bij het starten van de behandeling of bij dosisverandering.

Bij combinatie van een ARB met lithium zijn reversibele verhogingen van lithiumconcentraties in serum en lithiumtoxiciteit gemeld; de combinatie bij voorkeur vermijden. Als combinatie noodzakelijk is, de lithiumwaarden nauwkeurig bewaken.

Bij combinatie met furosemide waren de C_max en de AUC van furosemide met respectievelijk 50% en 28% verminderd, zonder relevante vermindering in urinevolume maar met een verminderde natriumuitscheiding in de urine.

Combinatie met metformine verlaagde de C_max en de AUC van metformine met 23%.

Zwangerschap

Teratogenese: Sacubitril: Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid, zoals een lager foetaal lichaamsgewicht en skeletafwijkingen. Valsartan: Bij gebruik van ARB's in het 2^e en 3^e trimester worden dezelfde effecten gezien als bij het gebruik van ACE-remmers, waaronder neonatale longhypoplasie, intra-uteriene groeivertraging, persisterende ductus arteriosus, schedelhypoplasie, ledemaatsafwijkingen en toegenomen sterfte.

Farmacologisch effect: Gebruik van ARB's tijdens het 2^e en 3^e trimester, kan leiden tot foetale en/of neonatale toxiciteit zoals hypotensie, gestoorde nierfunctie, nierfalen, oligohydramnion en hyperkaliëmie.

Advies: Gebruik tijdens het 1^e trimester wordt niet aanbevolen; gebruik tijdens het 2^e en 3^e trimester is gecontra-indiceerd.

Overige: Bij kinderwens en zwangerschap instellen op een alternatieve therapie; aangeraden wordt de patiënte bij het begin van de behandeling al hierop te wijzen. Als blootstelling vanaf het 2^e trimester heeft plaatsgevonden van de foetus een echoscopie verrichten van de nieren en schedel. Neonaten nauwkeurig controleren op hypotensie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren (sacubitril, valsartan). Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• angio-oedeem in de voorgeschiedenis (al dan niet in verband met een ACE-remmer of een ARB);
• ernstige leverinsufficiëntie, biliaire cirrose en cholestase.

Zie voor meer contra-indicaties ook de rubrieken Zwangerschap en Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voor het begin van de behandeling een eventuele natrium- en/of volumedepletie corrigeren; weeg de corrigerende maatregel nauwkeurig af tegen het risico van een volume-overbelasting. Bij starten en dosisaanpassingen de bloeddruk controleren, met name bij meer kans op hypotensie (zoals bij leeftijd ≥ 65 jaar, nierziekte, lage systolische bloeddruk (< 112 mmHg), gelijktijdig gebruik van diuretica, zoutarm dieet, diarree of braken).

Controleer vóór en tijdens behandeling de kaliumspiegel, met name bij patiënten met risicofactoren voor hyperkaliëmie zoals een verminderde nierfunctie, diabetes mellitus, een kaliumrijk dieet of combinatie met andere plasmakalium-verhogende middelen (zie ook rubriek Interacties). Overweeg aanpassing van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, tijdelijke dosisverlaging of stopzetten van de behandeling bij klinisch significante hyperkaliëmie. Bij een serumkalium > 5,4 mmol/l overwegen de behandeling met sacubitril/valsartan te staken.

Overweeg een verlaging van de dosis bij vermindering van de nierfunctie tijdens de behandeling. Bij een uni-/bilaterale stenose van de nierarterie de nierfunctie extra controleren; sacubitril/valsartan kan een verhoging geven van de serumconcentraties van ureum en creatinine.

Voorzichtig toepassen bij ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–9 of ASAT/ALAT > 2× ULN) of hartfalen NYHA-klasse IV vanwege weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid. Er zijn geen gegevens bij patiënten met eindstadium nierfalen (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²); gebruik wordt afgeraden.

Bij optreden van angio-oedeem de toediening onmiddellijk staken en niet opnieuw starten. Zwellingsklachten beperkt tot het gezicht en lippen, gaan meestal over zonder behandeling (antihistaminica kunnen gebruikt worden ter verlichting van de klachten). Indien de zwelling de tong, glottis of larynx betreft is er kans op luchtwegobstructie; dien zo snel mogelijk 0,3–0,5 mg adrenaline i.m. toe en/of neem maatregelen om de luchtweg vrij te houden.

B-type-natriuretisch peptide (BNP) is geen geschikte biomarker voor hartfalen bij gebruik van sacubitril/valsartan omdat het een substraat voor neprilysine is; het NT-proBNP is in dit geval geschikter.

Psychiatrische stoornissen zoals hallucinaties, slaapstoornissen en paranoia, zijn in verband gebracht met sacubitril/valsartan. Overweeg staken van de behandeling bij het optreden van dergelijke aandoeningen.

ACE-remmers en ARB's zijn minder effectief tegen hypertensie bij mensen met een donkere huidskleur dan bij een lichte huidskleur.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met sacubitril/valsartan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Combinatie van een neprilysineremmer (neutrale endopeptidase, NEP) en een angiotensinereceptorblokker (ARB). Sacubitril is een prodrug en wordt na opname gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet LBQ657, een NEP-remmer. Door neprilysineremming worden verschillende natriuretische peptiden versterkt, die normaal door NEP worden afgebroken. Natriuretische peptiden activeren membraangebonden, aan guanylylcyclase gekoppelde, receptoren. Hierdoor stijgt de concentratie cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP). cGMP zorgt voor vaatverwijding, diurese en natriurese, stijging van de renale doorbloeding en glomerulaire filtratiesnelheid, remming van de renine- en aldosteronafgifte, verlaging van de sympathische activiteit en voor antihypertrofe en antifibrotische effecten. Tegelijkertijd worden de effecten van angiotensine II op de bloeddruk, de bloeddoorstroming in de nieren, de proliferatie van gladde spiercellen en aldosteronafgifte geantagoneerd door valsartan. Dit leidt onder andere tot vasodilatatie en een verminderde aldosteronsecretie.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

sacubitril/valsartan hoort bij de groep ARB met neprilysineremmer.

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• ARB met neprilysineremmer

Indicaties

• hartfalen, chronisch

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)