Samenstelling

Entresto (als natriumzoutcomplex) Bijlage 2Aanvullende monitoring Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm
Tablet '24/26', omhuld

Bevat per tablet: sacubitril 24,3 mg en valsartan 25,7 mg.

Toedieningsvorm
Tablet '49/51', omhuld

Bevat per tablet: sacubitril 48,6 mg en valsartan 51,4 mg.

Toedieningsvorm
Tablet '97/103', omhuld

Bevat per tablet: sacubitril 97,2 mg en valsartan 102,8 mg.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Bij systolisch hartfalen starten met een ACE-remmer en bij vochtretentie met een diureticum, daarna, als de patiënt klinisch stabiel is, een selectieve β-blokker toevoegen. Een combinatie van deze middelen verlicht de klachten en kan een vroegtijdige mortaliteit en de kans op ziekenhuisopname voor hartfalen verminderen. De patiënt op de medicatie instellen op basis van een zorgvuldige titratie van de doseringen en regelmatige controle van serumelektrolyten en de nierfunctie.

Bij patiënten met chronisch hartfalen en systolische disfunctie (LVEF ≤ 35%) die een stabiel gedoseerde behandeling met een ACE-remmer/angiotensine II receptor blokker (ARB) en β-blokker ontvangen verdient het de voorkeur om de ACE-remmer of ARB te vervangen door sacubitril/valsartan. De meerwaarde van sacubitril/valsartan bij nog niet eerder behandelde patiënten is niet aangetoond.

Aan de vergoeding van sacubitril/valsartan zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

  • Symptomatisch chronisch hartfalen bij volwassenen met een verminderde ejectiefractie.

Gerelateerde informatie

Dosering

Behandeling niet starten bij een systolische bloeddruk (SBD) < 100 mmHg of serumkaliumconcentratie > 5,4 mmol/l.

De valsartan in deze combinatietablet heeft een hogere biologische beschikbaarheid dan valsartan in andere tabletformuleringen. De 26, 51 en 103 mg valsartan in Entresto komen overeen met 40, 80 en 160 mg valsartan in andere tabletformuleringen.

Klap alles open Klap alles dicht

Hartfalen:

Volwassenen:

Begindosering: 1 tablet 49/51 mg 2×/dag; na 2–4 weken dosering verdubbelen tot de streefdosering van 1 tablet 97/103 mg 2×/dag.

Bij patiënten die nog geen ACE-remmer of ARB gebruiken of in een lage dosering, bij een SBD ≥ 100–110 mmHg of bij een matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–9 of ASAT/ALAT > 2× ULN): Begindosering: 1 tablet 24/26 mg 2×/dag; dosering na 3–4 weken verdubbelen tot 1 tablet 49/51 mg 2×/dag en na nogmaals 3–4 weken tot 1 tablet 97/103 mg 2×/dag.

Bij een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2): begindosering 1 tablet 24/26 mg 2×/dag. Overweeg deze begindosering ook bij een matig verminderde nierfunctie (eGFR 30–60 ml/min/1,73 m2).

Bij problemen met verdragen (SBD ≤ 95 mmHg, symptomatische hypotensie, hyperkaliëmie, nierdisfunctie): de dosering van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen verlagen óf de dosering sacubitril/valsartan verlagen of stopzetten.

Als een dosis wordt vergeten, de volgende dosis innemen op het geplande tijdstip.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypotensie (SBD < 90 mmHg). Verminderde nierfunctie. Hyperkaliëmie; waarbij bij ca. 20% van de patiënten een serumkalium > 5,4 mmol/l wordt gevonden.

Vaak (1-10%): orthostatische hypotensie. (Draai-)duizeligheid, hoofdpijn, syncope. Hoesten. Diarree, misselijkheid, gastritis. (Acuut) nierfalen. Vermoeidheid, asthenie. Anemie, hypokaliëmie, hypoglykemie.

Soms (0,1-1%): overgevoeligheid zoals jeuk, huiduitslag, angio-oedeem.

Interacties

Gelijktijdige behandeling met een ACE-remmer is gecontra-indiceerd vanwege meer kans op angio-oedeem bij gelijktijdige remming van neprilysine en ACE; sacubitril/valsartan minimaal 36 uur ná inname van de laatste dosis van een ACE-remmer starten. Dit geldt ook andersom; na staken van de behandeling met sacubitril/valsartan, niet eerder dan 36 uur na de laatste dosering starten met een ACE-remmer.

Gelijktijdige behandeling met een ACE–remmer en een ARB vermeerdert de kans op hypotensie, syncope, achteruitgang van de nierfunctie en hyperkaliëmie; een dubbele blokkade alleen toepassen onder supervisie van een gespecialiseerde arts bij afzonderlijk gedefinieerde patiënten (zonder diabetische nefropatie) bij wie de bloeddruk, nierfunctie en het elektrolytengehalte regelmatig worden gecontroleerd. Bij diabetespatiënten of een verminderde nierfunctie (GFR < 60 ml/min/1,73 m² ) is het gebruik van sacubitril/valsartan in combinatie met aliskiren gecontra–indiceerd. Bij andere patiënten wordt de combinatie ontraden; indien de combinatie toch toegepast dient te worden, is periodieke bepaling van de nierfunctie, bloeddruk en serumelektrolyten aanbevolen.

Sacubitril is een remmer van de transporteiwitten OATP1B1 en OATP1B3; houd rekening met een mogelijk hogere systemische blootstelling bij combinatie met een substraat van een van deze transporteiwitten, zoals statinen. Bij combinatie met atorvastatine was de Cmax van atorvastatine en metabolieten maximaal tweemaal hoger en de AUC maximaal 1,3 maal. Bij combinatie met simvastatine werd geen klinisch relevante interactie waargenomen.

De actieve metabolieten van sacubitril (LBQ657) en valsartan zijn substraten voor de transporteiwitten OATP1B1, OATP1B3, OAT1 en OAT3; valsartan is ook een substraat voor MRP–2; combinatie met remmers van OATP1B1, OATP1B3 of OAT3 (zoals rifampicine, ciclosporine), OAT1 (zoals tenofovir) of MRP-2 (zoals ritonavir) kan de systemische blootstelling aan LBQ657 of valsartan verhogen.

Wees voorzichtig bij toediening van een PDE-5-remmer (zoals sildenafil, tadalafil, vardenafil) vanwege meer kans op hypotensie.

Kaliumzouten en kaliumsparende diuretica (zoals spironolacton) en andere plasmakalium-verhogende geneesmiddelen (bv. heparine, trimethoprim, tacrolimus, ciclosporine) kunnen het effect op het serumkaliumgehalte versterken en leiden tot hyperkaliëmie, met name bij gestoorde nierfunctie; controleer de nierfunctie en serumkaliumconcentratie.

Bij ouderen, volumedepletie (incl. diureticagebruik) of een verminderde nierfunctie is er meer kans op een (verdere) achteruitgang van de nierfunctie door combinatie met NSAID's (incl. COX-2-remmers) ; de nierfunctie controleren bij het starten van de behandeling of bij dosisverandering.

Bij combinatie van een ARB met lithium zijn reversibele verhogingen van lithiumconcentraties in serum en lithiumtoxiciteit gemeld; de combinatie bij voorkeur vermijden. Als combinatie noodzakelijk is, de lithiumwaarden nauwkeurig bewaken.

Bij combinatie met furosemide waren de Cmax en de AUC van furosemide met respectievelijk 50% en 28% verminderd, zonder relevante vermindering in urinevolume maar met een verminderde natriumuitscheiding in de urine.

Combinatie met metformine verlaagde de Cmax en de AUC van metformine met 23%.

Zwangerschap

Teratogenese: Sacubitril: Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid, zoals een lager foetaal lichaamsgewicht en skeletafwijkingen. Valsartan: Bij gebruik van ARB's in het 2e en 3e trimester worden dezelfde effecten gezien als bij het gebruik van ACE-remmers, waaronder neonatale longhypoplasie, intra-uteriene groeivertraging, persisterende ductus arteriosus, schedelhypoplasie, ledemaatsafwijkingen en toegenomen sterfte.
Farmacologisch effect: Gebruik van ARB's tijdens het 2e en 3e trimester, kan leiden tot foetale en/of neonatale toxiciteit zoals hypotensie, gestoorde nierfunctie, nierfalen, oligohydramnion en hyperkaliëmie.
Advies: Gebruik tijdens het 1e trimester wordt niet aanbevolen; gebruik tijdens het 2e en 3e trimester is gecontra-indiceerd.
Overige: Bij kinderwens en zwangerschap instellen op een alternatieve therapie; aangeraden wordt de patiënte bij het begin van de behandeling al hierop te wijzen. Als blootstelling vanaf het 2e trimester heeft plaatsgevonden van de foetus een echoscopie verrichten van de nieren en schedel. Neonaten nauwkeurig controleren op hypotensie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren (sacubitril, valsartan). Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

  • angio-oedeem in de voorgeschiedenis (al dan niet in verband met een ACE-remmer of een ARB);
  • ernstige leverinsufficiëntie, biliaire cirrose en cholestase.

Zie voor meer contra-indicaties ook de rubrieken Zwangerschap en Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voor het begin van de behandeling een eventuele natrium- en/of volumedepletie corrigeren; weeg de corrigerende maatregel nauwkeurig af tegen het risico van een volume-overbelasting. Bij starten en dosisaanpassingen de bloeddruk controleren, met name bij meer kans op hypotensie (zoals bij leeftijd ≥ 65 jaar, nierziekte, lage systolische bloeddruk (< 112 mmHg), gelijktijdig gebruik van diuretica, zoutarm dieet, diarree of braken).

Vóór en tijdens behandeling de kaliumspiegel controleren, met name bij patiënten met risicofactoren voor hyperkaliëmie zoals een verminderde nierfunctie, diabetes mellitus, een kaliumrijk dieet of combinatie met andere plasmakalium-verhogende middelen (zie ook rubriek Interacties). Overweeg aanpassing van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, tijdelijke dosisverlaging of stopzetten van de behandeling bij klinisch significante hyperkaliëmie. Bij een serumkalium > 5,4 mmol/l overwegen de behandeling met sacubitril/valsartan te staken.

Overweeg een verlaging van de dosis bij vermindering van de nierfunctie tijdens de behandeling. Bij een uni-/bilaterale stenose van de nierarterie de nierfunctie extra controleren; sacubitril/valsartan kan een verhoging geven van de serumconcentraties van ureum en creatinine.

Bij optreden van angio-oedeem de toediening onmiddellijk staken en niet opnieuw starten. Zwellingsklachten beperkt tot het gezicht en lippen, gaan meestal over zonder behandeling (antihistaminica kunnen gebruikt worden ter verlichting van de klachten). Indien de zwelling de tong, glottis of larynx betreft is er kans op luchtwegobstructie; dien zo snel mogelijk 0,3–0,5 mg adrenaline i.m. toe en/of neem maatregelen om de luchtweg vrij te houden.

B-type-natriuretisch peptide (BNP) is geen geschikte biomarker voor hartfalen bij gebruik van sacubitril/valsartan omdat het een substraat voor neprilysine is; het NT-proBNP is in dit geval geschikter.

Voorzichtig toepassen bij ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–9 of ASAT/ALAT > 2× ULN) of hartfalen NYHA-klasse IV vanwege weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid. Er zijn geen gegevens bij patiënten met eindstadium nierfalen (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²); gebruik wordt afgeraden.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met sacubitril/valsartan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Combinatie van een neprilysineremmer (neutrale endopeptidase, NEP) en een angiotensinereceptorblokker (ARB). Sacubitril is een prodrug en wordt na opname gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet LBQ657, een NEP-remmer. Door neprilysineremming worden verschillende natriuretische peptiden versterkt, die normaal door NEP worden afgebroken. Natriuretische peptiden activeren membraangebonden, aan guanylylcyclase gekoppelde, receptoren. Hierdoor stijgt de concentratie cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP). cGMP zorgt voor vaatverwijding, diurese en natriurese, stijging van de renale doorbloeding en glomerulaire filtratiesnelheid, remming van de renine- en aldosteronafgifte, verlaging van de sympathische activiteit en voor antihypertrofe en antifibrotische effecten. Tegelijkertijd worden de effecten van angiotensine II op de bloeddruk, de bloeddoorstroming in de nieren, de proliferatie van gladde spiercellen en aldosteronafgifte geantagoneerd door valsartan. Dit leidt onder andere tot vasodilatatie en een verminderde aldosteronsecretie.

Kinetische gegevens

OverigDe valsartan in deze combinatietablet heeft een hogere biologische beschikbaarheid dan valsartan in andere tabletformuleringen. 26, 51 en 103 mg valsartan in Entresto komen overeen met 40, 80 en 160 mg valsartan in andere tabletformuleringen.
F > 60% (sacubitril); 23% (valsartan).
OverigBlootstelling aan LBQ657 en valsartan bij leeftijd ≥ 65 jaar is verhoogd met 42% respectievelijk 30%. Blootstelling aan LBQ657 bij matig tot ernstig verminderde nierfunctie is 1,4 respectievelijk 2,2× hoger dan bij licht verminderde nierfunctie. Blootstelling aan sacubitril nam bij een licht tot matig verminderde leverfunctie met een factor 1,5 respectievelijk 3,4 toe, aan LBQ657 met een factor 1,5 respectievelijk 1,9 en aan valsartan met een factor 1,2 respectievelijk 2,1.
T max1 uur (sacubitril); 2 uur (valsartan en actieve metaboliet van sacubitril; LBQ657).
V d1,5 l/kg (sacubitril); 1,1 l/kg (valsartan).
Eiwitbinding94–97% (sacubitril, LBQ657, valsartan).
Metaboliseringsacubitril door carboxylesterase 1b en 1c tot actieve metaboliet LBQ657; valsartan slechts in lichte mate, ca. 20%.
Eliminatiemet de urine: sacubitril 52–68% (vnl. als LBQ657); valsartan en metabolieten ervan ca. 13%. Met de feces: sacubitril 37–48% (vnl. als LBQ657); valsartan en metabolieten 86%. LBQ657 en valsartan worden waarschijnlijk niet effectief verwijderd door dialyse.
T 1/2el1,4 uur (sacubitril); 11,5 uur (LBQ657); 9,9 uur (valsartan).

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

sacubitril/valsartan hoort bij de groep ARB met neprilysineremmer.