5-fluoro-uracil (systemisch)
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Fluorouracil (als Na-zout) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 50 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 5 ml, 10 ml, 20 ml, 50 ml, 100 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
5-fluoro-uracil (systemisch) vergelijken met een ander geneesmiddel.
Advies
Voor de behandeling van oesofaguscarcinoom, maagcarcinoom, colorectaalcarcinoom, pancreascarcinoom en borstkanker staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.
Zie voor de adviezen voor 5-FU de Commissie BOM (onder 5-FU).
Voor de behandeling van plaveiselcelcarcinoom hoofd/hals (2015) staat op NVMKA de geldende behandelrichtlijn Hoofd-halstumoren.
Indicaties
- Behandeling van carcinomen van het maag-darmkanaal:
- gevorderd oesofaguscarcinoom;
- gevorderd maagcarcinoom;
- colorectaal carcinoom, als adjuvante behandeling.
- Behandeling van gevorderd pancreascarcinoom.
- Behandeling van mammacarcinoom:
- operabel primair invasief mammacarcinoom, als adjuvante behandeling;
- gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom.
- Behandeling van plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de hals:
- inoperabel, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom dat nog niet eerder is behandeld;
- lokaal recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom.
Doseringen
De dosering en het behandelschema hangt af van de tumorsoort, de stadiëring van de tumor, de toestand van de patiënt, of er eerdere behandelingen zijn geweest en of 5-FU als monotherapie of in combinatie met andere oncolytica wordt toegediend. De initiële behandeling in het ziekenhuis toedienen.
Oesofaguscarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
200–1000 mg/m² lichaamsoppervlak per dag als continu i.v. infuus gedurende enkele dagen; afhankelijk van het behandelregime in cycli herhalen. 5-FU wordt gegeven in combinatie met cisplatine, cisplatine+epirubicine of epirubicine+oxaliplatine. Voor carcinomen in het onderste deel van de oesofagus wordt 5-FU+cisplatine+epirubicine (ECF) peri-operatief gegeven of 5-FU+cisplatine in combinatie met radiotherapie.
Maagcarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
200 mg/m² lichaamsoppervlak per dag als continu i.v. infuus gedurende 3 weken; afhankelijk van de effectiviteit en verdraagzaamheid worden 6 cycli gegeven. 5-FU wordt gegeven in combinatie met cisplatine+epirubicine (ECF).
Colorectaalcarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
200–600 mg/m² lichaamsoppervlak, afhankelijk van de toedieningswijze: i.v. bolusinjectie of i.v. continu infuus. 5-FU wordt bij voorkeur gegeven in combinatie met foliumzuur, eventueel daarnaast nog gecombineerd met irinotecan (FOLFIRI, FLIRI), oxaliplatine (FOLFOX) of irinotecan+oxaliplatine (FOLFIRINOX). Afhankelijk van het gekozen behandelregime wordt 5-FU wekelijks, twee keer per maand of maandelijks toegediend. Het aantal cycli is afhankelijk van het gekozen regime en van de effectiviteit en verdraagzaamheid.
Pancreascarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
200–500 mg/m² lichaamsoppervlak per dag, afhankelijk van de toedieningswijze: i.v. bolusinjectie of i.v. continu infuus. 5-FU wordt gegeven in combinatie met foliumzuur, gemcitabine of irinotecan+leucovorine. Het aantal cycli is afhankelijk van het gekozen regime en van de effectiviteit en verdraagzaamheid.
Mammacarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
500–600 mg/m² lichaamsoppervlak als i.v. bolusinjectie, zonodig elke 3–4 weken herhalen. 5-FU wordt gegeven in combinatie met cyclofosfamide+methotrexaat (CMF), epirubicine+cyclofosfamide (FEC), methotrexaat+leucovorine (MFL) of met doxorubicine+cyclofosfamide. In de adjuvante behandeling van primair, invasief mammacarcinoom zijn doorgaans 6 cycli nodig (indien verdragen).
Plaveiselcelcarcinoom van hoofd en hals
Volwassenen (incl. ouderen)
600–1200 mg/m² lichaamsoppervlak per dag als i.v. continu infuus gedurende enkele dagen. 5-FU wordt gegeven in combinatie met cisplatine of carboplatine. Het aantal cycli is afhankelijk van het gekozen regime en van de effectiviteit en verdraagzaamheid. De combinaties kunnen ook worden gegeven in combinatie met radiotherapie.
De dosering verlagen bij: cachexie, grote operatie in de voorafgaande 30 dagen, verminderde beenmergfunctie of een gestoorde lever- of nierfunctie. Verder de dosering verlagen of de behandeling onderbreken/uitstellen bij (ernstige) toxiciteiten (bv. hematologisch, neurologisch, gastro-intestinaal).
Bij DPD-deficiëntie: pas de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker. Bij totale afwezigheid van DPD-activiteit is geen enkele dosis veilig bevonden. Zie ook de rubrieken Contra-indicaties en Waarschuwingen en voorzorgen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): ischemie, ECG-afwijkingen. Bronchospasmen. Anemie, leukopenie, neutropenie, agranulocytose, trombocytopenie, pancytopenie, beenmergdepressie met kans op o.a. infecties (nadir 9–14 dagen). Mucositis, stomatitis, anorexie, misselijkheid, braken, diarree (met kans op dehydratie). Haaruitval, hand-voetsyndroom, vertraagde wondgenezing. Bloedneus, malaise, vermoeidheid, asthenie. Hyperurikemie.
Vaak (1-10%): pijn op de borst. Febriele neutropenie.
Soms (0,1-1%): aritmie, myocardischemie of -infarct, myocarditis, congestieve cardiomyopathie, hartfalen, cardiogene shock. Hypotensie. Nystagmus, hoofdpijn, duizeligheid, (extra)piramidale verschijnselen, euforie, slaperigheid, symptomen van de ziekte van Parkinson. Tranenvloed, traanbuisvernauwing, wazig of dubbel zien, verstoorde oogbeweging, optische neuritis, fotofobie, conjunctivitis, blefaritis, ectropion. Dehydratie, sepsis, maagdarmulceratie of -bloeding, maag-darmslijmvliesexfoliatie. Dermatitis, huidafwijkingen (zoals huiduitslag, droge huid, erytheem, jeuk, kloven), urticaria, fotosensibilisatie, hyperpigmentatie, nagelveranderingen (zoals hyperpigmentatie, dystrofie, pijn, loslating). Beschadiging van levercellen. Stoornissen in de spermatogenese en ovulatie.
Zelden (0,01-0,1%): ischemie (o.a. cerebraal, intestinaal, perifeer), Raynaudfenomeen, trombo-embolie, tromboflebitis. Allergische reactie incl. anafylaxie. Verwardheid. Verhoogd T4, verhoogd T3.
Zeer zelden (< 0,01%): hartstilstand, plotselinge hartdood. Symptomen van leuko-encefalopathie, zoals ataxie, dysartrie, afasie, myasthenie, convulsies, coma). Levernecrose (soms fataal), biliaire sclerose, cholecystitis. Nierfalen.
Verder zijn gemeld: intracardiale trombus, pericarditis, stresscardiomyopathie (Tako-Tsubo-syndroom). Perifere neuropathie, hyperammoniëmische encefalopathie, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Koorts, verkleuring van de injectieplaats. Tumorlysissyndroom, melkzuuracidose. Pneumatosis intestinalis. Cutane lupus erythematodes.
Interacties
Niet combineren met vaccins met een levend agens.
Behandeling binnen 4 weken met DPD-remmers is gecontra-indiceerd in verband met de stijging van de blootstelling aan 5-FU tot toxische concentraties. Een minimale 'wash out'-periode van 4 weken aanhouden.
Fluoropyrimidinen verhogen de plasmaconcentratie van fenytoïne; frequente controle van de bloed-/plasmaspiegel van fenytoïne wordt aangeraden.
Door gelijktijdig gebruik van nitro-imidazolen (zoals metronidazol), methotrexaat, clozapine of cimetidine kan de toxische grens van 5-FU eerder bereikt worden. De combinatie met clozapine tevens vermijden in verband met meer kans op agranulocytose.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met foliumzuur, omdat dit de activiteit van 5-FU versterkt, vooral stomatitis en levensbedreigende diarree. Foliumzuur maakt soms ook wel deel uit van een behandelregime met 5-FU.
De cardiotoxiciteit van antracyclinen kan worden versterkt.
De INR-waarde kan verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, in therapeutische dosering foetotoxisch en teratogeen.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Behandeling bij de man met 5-FU kan leiden tot een blijvende onvruchtbaarheid; raad voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden na de therapie. Informeer de patiënt op het potentiële risico voor de foetus indien zij toch zwanger wordt en overweeg genetische counseling.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
- ernstige infecties zoals herpes zoster en waterpokken;
- ernstig verzwakte patiënten;
- bekende totale afwezigheid van dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)-activiteit.
- beenmergdepressie na radiotherapie of behandeling met andere anti-neoplastische middelen;
- ernstige leverinsufficiëntie;
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij patiënten met een niet-herkende DPD-deficiëntie kan onverwachts levensbedreigende toxiciteit optreden, bv. stomatitis, mucositis, ernstige diarree, neurotoxiciteit en neutropenie; de behandeling dan direct staken. Indien mogelijk voorafgaande aan de behandeling de enzymactiviteit van DPD vaststellen met behulp van genotypering. Bij homozygote of bepaalde heterozygote DPYD-varianten is er meer kans op ernstige toxiciteit. Gebruik bij een bekende totale afwezigheid is gecontra-indiceerd. Wees extra voorzichtig bij gedeeltelijke DPD-deficiëntie, controleer nauwgezet op toxiciteit en verlaag eventueel de startdosering. Bij afwezigheid van ernstige toxiciteit kan de dosering voorzichtig verhoogd worden, omdat de gevolgen van een gereduceerde dosering voor de werkzaamheid onbekend zijn. Zie voor meer informatie over het gebruik bij de diverse mutaties in het DPYD-gen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.4).
Wees voorzichtig bij:
- een cardiaal belaste anamnese;
- recente hooggedoseerde bestraling van het bekken;
- recent gebruik van alkylerende cytostatica;
- adrenalectomie of hypofysectomie;
- verminderde lever- of nierfunctie.
Cardiotoxiciteit, zich uitend als o.a. myocardinfarct, angina pectoris, aritmieën, myocarditis, cardiogene shock, plotselinge dood, stresscardiomyopathie, komt vaker voor als 5-FU als continu infuus dan als bolusinjectie wordt gegeven, en meestal tijdens of enkele uren na de eerste behandelcyclus. Wees voorzichtig bij coronaire hartziekte of cardiomyopathie in de voorgeschiedenis of als tijdens de behandeling pijn op de borst optreedt. Controleer gedurende de behandeling regelmatig de hartfunctie. Bij ernstige cardiotoxiciteit de behandeling staken.
Vormen van encefalopathie zijn gemeld, waaronder hyperammoniëmische encefalopathie, leuko-encefalopathie en posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Staak de behandeling bij eerste tekenen of symptomen van encefalopathie zoals veranderde mentale toestand, verwardheid, desoriëntatie, coma of ataxie en onderzoek de mogelijkheid van encefalopathie. Bij verminderde nier- of leverfunctie is er meer kans op hyperammoniëmische encefalopathie.
Tumorlysissyndroom: bij risicofactoren hiervoor (bv. bij verminderde nierfunctie, hyperurikemie, hoge tumorlast, snelle ziekteprogressie) de patiënt nauwlettend controleren. Overweeg preventieve maatregelen, zoals hydratie en correctie van hoge urinezuurspiegel.
Beenmergdepressie: controleer voorafgaande aan elke cyclus en daarnaast dagelijks het aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen. Het laagste aantal witte bloedcellen wordt bij de eerste kuur gevonden meestal tussen dag 7–14, maar soms ook pas na 20 dagen. Het aantal normaliseert doorgaans weer tegen dag 30. Onderbreek de behandeling bij aantal bloedplaatjes < 100 × 109/l of het aantal witte bloedcellen < 3,5 × 109/l. Monitor zorgvuldig op het ontstaan van infecties en blauwe plekken/bloedingen. Overweeg een ondersteunende behandeling, bv. met antibiotica, bloedplaatjes of groeifactoren.
Diarree en dehydratie: beperken de dosering vanwege toxiciteit. Overweeg profylactische behandeling voor diarree. Bij diarree nauwkeurig de water- en elektrolytenhuishouding monitoren en start tijdig intraveneus vocht/elektrolyten en een behandeling tegen diarree (bv. loperamide). Bij eerste aanwijzingen voor maag-darmtoxiciteit (incl. stomatitis en bloedingen) de behandeling onderbreken. De kans op het ontstaan van dehydratie is groter bij patiënten met misselijkheid, braken, diarree, gastro-intestinale obstructie, stomatitis, anorexie en asthenie; bij hen extra alert zijn. Diarree en dehydratie vermeerderen de kans op renale toxiciteit.
Verminderde nier- of leverfunctie: hierbij (of bij geelzucht) is er meer kans op toxiciteit; een afwijkend ECG, klachten van angina pectoris en myocardinfarct zijn gemeld. Tevens is er meer kans op hyperammoniëmie en hyperammoniëmische encefalopathie.
Controleer op oculaire reacties en consulteer vroegtijdig een oogarts bij persisterende of visusreducerende klachten. Een behandeling kan nodig zijn (gebruik van een bril in plaats van contactlenzen, instillatie van kunsttranen, antibiotische oogdruppels, implantatie van glazen of siliconen buisjes in de punctum lacrimale (het traanpunt) of het traankanaal).
Radiotherapie: wees voorzichtig bij recente hooggedoseerde bestraling van het bekken.
Fotosensibilisatie: vermijd langdurige blootstelling aan natuurlijk of artificieel zonlicht.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Overdosering
Therapie
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met 5-FU contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Fluoropyrimidine, pyrimidine-antagonist. Werkt als antimetaboliet door ingrijpen in de DNA- en RNA-synthese. Fluoro-uracil (5-FU) is een prodrug: de activiteit ontstaat na intracellulaire enzymatische omzetting tot de gefosforyleerde vormen van 5-fluoro-uridine en 5-fluorodeoxyuridine.
Kinetische gegevens
| V d | 0,12 l/kg. 5-Fluoro-uracil wordt vooral aangetroffen in snel prolifererend weefsel zoals beenmerg, darmmucosa en neoplasmata. Het passeert de bloed-hersenbarrière. |
| Metabolisering | intracellulair tot de actieve metabolieten 5-fluoro-deoxyuridinemonofosfaat en 5-fluoro-uridinetrifosfaat; daarnaast omzetting in inactieve metabolieten door het enzym dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD), dat hierin de snelheidsbeperkende factor is. In de lever metabolisering tot o.a. CO2 en ureum. |
| Eliminatie | 60–90% via de longen als CO2; met de urine 7–20% onveranderd. |
| T 1/2el | 10–20 min, dosisafhankelijk. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
5-fluoro-uracil (systemisch) hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.