Samenstelling

Lonsurf Servier Farma Nederland bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Verpakkingsvorm
Bevat per tablet 15/6,14 mg: 15 mg trifluridine en 6,14 mg tipiracil (hydrochloride), Bevat per tablet 20/8,19 mg: 20 mg trifluridine en 8,19 mg tipiracil (hydrochloride)

Uitleg symbolen

Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Zie voor de behandeling van gemetastaseerd colorectaal carcinoom de geldende behandelrichtlijn via oncoline colorectaalcarcinoom.

Indicaties

Gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC) bij volwassenen, die eerder zijn behandeld met óf niet in aanmerking komen voor bestaande therapieën, waaronder chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan, behandeling met VEGF-middelen en behandeling met anti-EGFR-middelen.

Dosering

De behandeling niet starten indien het totale aantal neutrofielen < 1,5 × 109/l, het aantal bloedplaatjes < 75 × 109/l en/of indien er sprake is van nog niet opgeloste niet-hematologische klinisch relevante toxiciteit graad 3 of 4 van de voorafgaande behandeling.

Klap alles open Klap alles dicht

Gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC):

Volwassenen:

De dosering berekenen aan de hand van het lichaamsoppervlak en afronden op de dichtsbij liggende 5 mg. Begindosering: 35 mg/m²/dosis 2 ×/dag op dag 1 t/m 5 en dag 8 t/m 12 van elke 28-daagse cyclus. De maximale dosis is 80 mg/dosis. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Bij een lichte of matige nierinsufficiëntie of een lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Toediening bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) of een matige of ernstige leverinsufficiëntie wordt niet aanbevolen. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Bij het optreden van toxiciteiten kan de dosis max. 3 keer worden verlaagd tot een minimum van 20 mg/m² 2×/dag. Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) hematologische en niet-hematologische bijwerkingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2; tabellen 2, 3 en 4).

Een vergeten dosis niet inhalen.

De tabletten innemen met een glas water binnen 1 uur na het ontbijt en de avondmaaltijd.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid (ca. 39%; 1% ≥ CTCAE graad 3), braken, diarree. Verminderde eetlust. Vermoeidheid (35%; 4% ≥ graad 3). Leukopenie (31%; 12% ≥ graad 3), neutropenie (ca. 54%; bij 35% ≥ graad 3), anemie (ca. 32%; 13% ≥ graad 3), trombocytopenie.

Vaak (1–10%): dyspneu, hoesten, onderste en bovenste luchtweginfectie. Febriele neutropenie. Koorts, oedeem, malaise, mucositis. Stomatitis, obstipatie, buikpijn. Duizeligheid, hoofdpijn, perifere neuropathie, smaakstoornis. Slapeloosheid. Hand-voetsyndroom, huiduitslag, droge huid, jeuk, alopecia. 'Flush'. Gewichtsafname. Proteïnurie. Hypoalbuminemie. Stijging van leverenzymwaarden, van AF, hyperbilirubinemie.

Soms (0,1–1%): hypertensie, hypotensie, embolisatie. Angina pectoris, hartaritmieën, QT-verlenging, hartkloppingen. longembolie, pleurale effusie, keelpijn, heesheid, rinorroe, bloedneus. Septische shock, herpes zoster, candidiase, influenza. Hemorragische enterocolitis, gastro-intestinale hemorragie, colitis, enteritis infectiosa, gastritis, ileus, subileus, gastro-oesofageale refluxziekte, refluxgastritis, oesofagitis, dyspepsie, vertraagde maaglediging, abdominale distentie, flatulentie, proctalgie, anale ontsteking, mondulcera, buccale poliep, glossitis, gingivitis, tandvleesbloeding, peridontale ziekte, slechte adem. Acute pancreatitis. Hepatotoxiciteit, bilaire dilatatie, galweginfectie. Ascites. Nierfalen, niet-infectieuze cystitis, hematurie, leukocyturie, stoornis van de urinelozing. Neurotoxiciteit, paresthesie, hyperesthesie, hypo-esthesie, dysesthesie, syncope, lethargie. Angst. Wazig zien, diplopie, cataract, droge ogen, conjunctivis. Vertigo, gehoorstoornis. Exfoliatie van de huid, blaarvorming, erytheem, lichtgevoelige reactie, acne, hyperhydrose, nagelafwijkingen. Artralgie, myalgie, botpijn, pijn in de ledematen, gezwollen gewrichten, spierzwakte, spierspasmen, gevoel van zwaarte. Dehydratie, jicht. Kankerpijn. Stoornis van de menstruatiecyclus. Verslechtering van de algemene lichamelijke gezondheid, gevoel van veranderde lichaamstemperatuur, Pancytopenie, granulocytopenie, monocytopenie, erytropenie, leukocytose. Stijging bloedcreatinine, bloedureum, lactaatdehydrogenase, C-reactief proteïne, INR, verlengde geactiveerde partiële tromboplastinetijd, verlaagd hematocriet, verlaagd totaaleiwit. Hyper- of hypokaliëmie, hyper- of hyponatriëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie.

Verder zijn gemeld: interstitiële longziekte.

Bij ouderen (≥ 65 jaar) komen de volgende bijwerkingen vaker voor: neutropenie ≥ graad 3 (48% vs 30%), leukopenie ≥ graad 3 (26% vs 18%) , anemie, graad 3 (26% vs 12%) en trombocytopenie ≥ graad 3 (9% vs 2%).

Interacties

Combinatie met andere geneesmiddelen die substraat zijn voor thymidinekinase zoals zidovudine. Door concurrentie kan de werkzaamheid van de middelen verminderen.

Trifluridine is in vitro een substraat voor de nucleosidetransporteiwitten CNT1, ENT1 en ENT2; wees voorzichtig met geneesmiddelen die eveneens een wisselwerking hebben met deze transporteiwitten.

Tipiracil is een substraat voor OCT2 en MATE1; de spiegel kan verhogen in combinatie met remmers van OCT2 en MATE1.

Zwangerschap

Teratogenese: Onbekend. Bij dieren zijn bij lage blootstellingen embryonale en foetale toxiciteit en letaliteit waargenomen.
Advies: Alleen opstrikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6 maanden na de therapie. Het is niet bekend of trifluridine/tipiracil de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen; daarom een additionele barrièremethode toepassen.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren gaan trifluridine, tipiracil en de metabolieten over in de moedermelk. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Voor dit geneesmiddel zijn geen contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Vóór aanvang van de behandeling en vóór elke nieuwe behandelcyclus een compleet bloedbeeld bepalen. De behandeling niet starten indien het totale aantal neutrofielen < 1,5 × 109/l, het aantal bloedplaatjes < 75 × 109/l en/of indien er sprake is van nog niet opgeloste niet-hematologische klinisch relevante toxiciteit (CTCAE graad 3 of 4) van de voorafgaande behandeling.

Ernstige infecties zijn mogelijk. Controleer de patiënt nauwlettend op eerste tekenen hiervan en bepaal extra het complete bloedbeeld. Een kuur met antimicrobiële middelen kan nodig zijn.

Contoleer zorgvuldig op eerste tekenen van gastro-intestinale toxiciteit. Zonodig een anti-emeticum en/of antidiarrhoicum geven. Substitutie van vocht en elektrolyten kan nodig zijn.

controleer voor aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling op proteïnurie. Bij een lichte of matige nierinsufficiëntie of een lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Bij matige nierinsufficiëntie zijn wel meer bijwerkingen waargenomen van graad 3 of 4 met meer dosisverlagingen en onderbroken behandelingen. Daarom deze patiënten vaker controleren op hematologische toxiciteit. Toediening bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) of een matige of ernstige leverinsufficiëntie wordt vanwege het ontbreken van gegevens niet aanbevolen.

Overdosering

Symptomen
belangrijkste complicatie is beenmergsuppressie.

Therapie
Er is geen bekend antidotum. Neem voor informatie over een vergiftiging met trifluridine/tipiracil contact op met Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Trifluridine is een nucleosideanalogon op basis van thymidine. Na opname in tumorcellen wordt trifluridine door thymidinekinase gefosforyleerd en daarna omgezet in een DNA-substraat. Na integratie in het DNA voorkómt het proliferatie van tumorcellen. Tipiracil is een remmer van thymidinefosforylase en remt de snelle afbraak van trifluridine en vermindert na orale inname het 'first pass effect'. In niet-klinische onderzoeken vertoonde trifluridine/tipiracil een antitumorwerking tegen colorectaal carcinoomcellijnen, die zowel gevoelig waren voor als resistent waren tegen 5-FU.

Kinetische gegevens

ResorptieDe blootstelling aan trifluridine verandert niet bij inname met een vetrijke, calorierijke standaardmaaltijd. De maximale plasmaconcentratie van zowel trifluridne als tipiracil en de blootstelling aan tipiracil zijn echter dan ca. 40% groter.
T maxca. 2 uur (trifluridine), 3 uur (tipiracil).
V dca. 0,3 l/kg (trifluridine), 4,8 l/kg (tipiracil).
Eiwitbindingca. 96% (trifluridine).
MetaboliseringTrifluridine wordt vnl. door thymidinefosforylase omgezet in een inactieve metaboliet. Verder wordt trifluridine geglucuronideerd. Tipiracil wordt gedeeltelijk omgezet.
Eliminatievoornamelijk met de urine (trifluridine en metabolieten). Met de feces (ca. 2/3e deel) en met de urine (ca. 1/3e deel) als tipiracil en 6-hydroxymethyluracil.
T 1/2el1–2 uur (trifluridine), ca. 2 uur (tipiracil).

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

trifluridine/tipiracil hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.

Zie ook