Samenstelling

Teysuno Nordic Pharma bv

Toedieningsvorm
Capsule '15/4,35/11,8'

Bevat per capsule: tegafur 15 mg, gimeracil 4,35 mg en oteracil 11,8 mg.

Toedieningsvorm
Capsule '20/5,8/15,8'

Bevat per capsule: tegafur 20 mg, gimeracil 5,8 mg en oteracil 15,8 mg.

Uitleg symbolen

Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Zie voor de behandeling van de betreffende indicatie de geldende behandelrichtlijn.

Indicaties

Gevorderd maagcarcinoom bij volwassenen in combinatie met cisplatine.

Dosering

Geef profylactisch een anti-emeticum en antidiarrhoicum. Bij een gewichtsverandering van ≥ 10% (niet door vochtretentie), moet het lichaamsoppervlak opnieuw berekend worden.

Bij de dosering worden alleen de hoeveelheden tegafur genoemd.

Klap alles open Klap alles dicht

Gevorderd maagcarcinoom:

Volwassenen:

Aanbevolen dosering: tegafur 25 mg/m² lichaamsoppervlak 2× per dag, 's ochtends en 's avonds, gedurende 21 opvolgende dagen gevolgd door 7 dagen rust. Deze behandelcyclus om de 4 weken herhalen. Kuur combineren met cisplatine 75 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/4 weken via i.v. infusie. Na 6 behandelcycli cisplatine staken zonder stopzetten van tegafur/gimeracil/oteracil.

Dosisaanpassing bij nierfunctiestoornis: verlaag bij een creatinineklaring van 30–49 ml/min de dosis tegafur tot 20 mg/m² lichaamsoppervlak of tot 15 mg/m² lichaamsoppervlak indien de dosis al verlaagd was en verlaag de dosis cisplatine met 50%. Staak de behandeling bij een creatinineklaring < 30 ml/min en hervat bij herstel tot ≥ 30 ml/min met een verlaagde dosis tegafur en met 50% van de eerdere dosis cisplatine.

Dosisaanpassing bij hematologische toxiciteit: aantal neutrofielen < 0,5 × 109/l of aantal trombocyten < 25 × 109/l of Hb < 4,0 mmol/l: onderbreek de behandeling tot herstel. Hervat, indien aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109/l en aantal trombocyten ≥ 100 × 109/l en Hb ≥ 6,2 mmol/l, met een verlaagde dosis tegafur van 20 mg/m² lichaamsoppervlak of van 15 mg/m² lichaamsoppervlak indien de dosis al verlaagd was.

Dosisaanpassing bij overige toxiciteit graad 3 of 4: onderbreek de behandeling tot herstel en hervat met een verlaagde dosis tegafur 20 mg/m² lichaamsoppervlak in combinatie met cisplatine 60 mg/m² lichaamsoppervlak. Bij een tweede voorval de behandeling onderbreken tot herstel en hervatten met een verlaagde dosis tegafur 15 mg/m² lichaamsoppervlak in combinatie met cisplatine 45 mg/m² lichaamsoppervlak. Indien duidelijk is welk middel de toxiciteit veroorzaakt, dan alleen de dosis van dát middel verlagen. Bij een derde voorval de behandeling definitief staken. Bij optreden van toxiciteit graad 2, de behandeling onderbreken tot herstel en hervatten met dezelfde dosis.

Een eenmaal verlaagde dosis, dient niet meer te worden verhoogd.

Vervang een gemiste dosis niet, ook niet na braken, vergeten of tijdelijk onderbreken van de behandeling vanwege toxiciteit.

Neem de capsules 1 uur voor óf 1 uur na een maaltijd in met water.

Zie voor informatie over cisplatine de afzonderlijke preparaattekst (cisplatine#doseringen).

Bijwerkingen

De beschreven bijwerkingen hebben betrekking op de combinatiebehandeling van tegafur/gimeracil/oteracil met cisplatine.

Zeer vaak (> 10%): neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie. Anorexie, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie. Perifere neuropathie. Vermoeidheid, asthenie.

Vaak (1-10%): febriele neutropenie, lymfopenie. Slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornis. Visusstoornis, lacrimale stoornis, conjunctivitis. Gehoorstoornis, doofheid. Hypotensie, diepveneuze trombose, hypertensie. Dyspneu, bloedneus, hikken, hoesten. Droge mond, stomatitis, slikstoornis, gastro-intestinale ontsteking/bloeding, buikpijn, dyspepsie, flatulentie. Hand-voetsyndroom, huiduitslag, hyperpigmentatie van de huid, droge huid, jeuk, alopecia. Spierpijn, botpijn. Nierfalen, verhoogde waarden creatinine in het bloed, verlaagde GFR, verhoogde waarden ureum in het bloed. Mucositis, koorts, gewichtsafname, (perifeer) oedeem, koude rillingen. Dehydratie, hypokaliëmie of hyperkaliëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hypoalbuminemie. Hyperbilirubinemie, verhoogde waarden ASAT/ALAT.

Soms (0,1-1%): (neutropene) sepsis incl. shock, luchtweginfecties, urineweginfecties, acute pyelonefritis, infecties van het gebit, orale herpes, candidiasis, paronychia, furunkel. Tumorbloeding, pijn in de tumor. Pancytopenie, bloedstollingsstoornissen, leukocytose, trombocytemie. Overgevoeligheidsreacties (o.a. huid- en oogreactie). Bijnierbloeding. Hyperglykemie, verhoogde AF, verhoogde LDH, hypofosfatemie, hypermagnesiëmie, jicht, hypoproteïnemie, hyperglobulinemie, hyperlipidemie. Verwardheid, rusteloosheid, persoonlijkheidsstoornis, hallucinaties, depressie, angst, verminderd libido. CVA, convulsie, syncope, bewustzijnsverlies, hemiparese, afasie, ataxie, metabole encefalopathie, akoestische neuritis, geheugenstoornis, evenwichtsstoornis, slaperigheid, tremor, reukstoornis. Ooglidptosis, oogliderytheem. Vertigo, oorverstopping. Angina pectoris, myocardinfarct, hartfalen, pericardiale effusie, atriumfibrilleren, tachycardie, palpitaties. Hypovolemische shock, arteriële trombose, veneuze trombose, (trombo)flebitis, orthostatische hypotensie, hematoom, hyperemie, opvliegers, blozen. Longembolie, keelpijn, loopneus, neusverstopping, dysfonie. Cheilitis, lip-oedeem, glossodynie, speekselklierstoornis, broos gebit, oesofageaal spasme, oesofagitis, gastro-oesofageale reflux, maagzweer, ructus, retroperitoneale fibrose, gastro-intestinale perforatie, ileus, ascites, hemorroïden, anale bloeding. Schilferende huiduitslag, huidverkleuring, erytheem o.a. erythema migrans necroticans, purpura, bloedblaar, overmatig zweten, nagelatrofie, hypertrichose. Spierspasmen, spierzwakte, artralgie, gewrichtszwelling. Toxische nefropathie, oligurie, hematurie, nierfunctiestoornis, verlaagde waarden creatinine in het bloed, pollakisurie. Erectiele disfunctie, gevoelige borsten, tepelpijn. Multi-orgaanfalen, borstwandpijn, gewichtstoename, koude-gevoel, malaise, verhoogde waarde gamma-GT. Reactie op de injectieplaats.

(Zeer) zelden (< 0,1%): diffuse intravasale stolling, leuko-encefalopathie. Corneale stoornis o.a. erosie. Interstitiële longaandoening. Acute pancreatitis. Acuut leverfalen. Toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom, fotosensibilisatie. Rabdomyolyse.

Interacties

Gelijktijdig gebruik met andere fluoropyrimidinen is gecontra-indiceerd. Behandeling binnen 4 weken met DPD-remmers is gecontra-indiceerd. De INR-waarde kan verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten. Gelijktijdige toediening van tegafur/gimeracil/oteracil met remmers van CYP2A6 kan de concentratie van tegafur/gimeracil/oteracil verlagen. Voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met foliumzuur, omdat foliumzuur de activiteit van 5-FU versterkt. Gelijktijdig gebruik met nitro-imidazolen (zoals metronidazol), methotrexaat, clozapine of cimetidine kan mogelijk de toxiciteit van 5-FU verhogen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6 maanden na de therapie. Beëindig de behandeling indien de patiënt zwanger wordt en overweeg genetische counseling.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja (bij dieren).
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

Dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD)-deficiëntie (in anamnese). Ernstige beenmergsuppressie. Ernstige, onverwachte reactie op fluoropyrimidinetherapie in de anamnese. Nierinsufficiëntie waardoor dialyse noodzakelijk is.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer regelmatig het volledig bloedbeeld, de serumelektrolyten, de leverfunctie en de nierfunctie. Bepaal op baseline en op dag 1 van iedere cyclus de creatinineklaring. Indien ondanks profylaxe toch diarree ≥ graad 2 optreedt, de behandeling onderbreken of continueren met een lagere dosering. Controleer op tekenen van dehydratie en/of elektrolytstoornissen en onderbreek de behandeling indien ≥ graad 2 om deze te corrigeren. Dehydratie en diarree kunnen de renale toxiciteit door cisplatine verhogen, geforceerde diurese kan nodig zijn. Bij nierinsufficientie is de klaring van gimeracil verlaagd waardoor de blootstelling aan 5-FU wordt verhoogd. Niet aanbevolen bij ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 30 ml/min). Controleer op oculaire reacties en consulteer een oogarts bij persisterende of visusreducerende klachten. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Eigenschappen

Het middel bevat een vaste molaire verhouding van tegafur, gimeracil en oteracil. Tegafur is een orale pro-drug van 5-fluoro-uracil (5-FU). Gimeracil remt de 5-FU afbraak door reversibele remming van dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD). Oteracil verlaagt de activiteit en cytotoxiciteit van 5-FU in de normale gastro-intestinale mucosa door remming van orotaat-fosforibosyl-transferase (OPRT). De actieve metaboliet van 5-FU, 5-fluoro-deoxyuridine monofosfaat (FdUMP), veroorzaakt niet-specifieke remming van het enzym thymidilaatsynthetase wat leidt tot DNA-fragmentatie en celdood. Ook worden 5-FU en zijn metabolieten geïncorporeerd in DNA en RNA.

Kinetische gegevens

T maxtegafur 0,5 uur, gimeracil 1 uur, oteracil en 5-FU 2 uur.
Metaboliseringtegafur: in de lever door vnl. CYP2A6 tot het actieve 5-FU.
Eliminatiemet de urine, als tegafur (ca 4%), 5-FU (ca. 10%) of alfa-fluor-beta-alanine (FBAL) (ca. 75%).
T 1/2tegafur 6,7–11,3 uur, gimeracil 3,1–4,1 uur, oteracil 1,8–9,5 uur.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

tegafur/gimeracil/oteracil hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.

Zie ook