irinotecan

Samenstelling

Irinotecan (hydrochloride-3-water) XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte
20 mg/ml
Verpakkingsvorm
2 ml, 5 ml, 15 ml, 25 ml

Bevat tevens: sorbitol.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

irinotecan vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Voor de behandeling van colorectaalcarcinoom staat op oncoline.nl de geldende behandelrichtlijn met de plaats van irinotecan daarbij.

Indicaties

Gevorderd colorectaal carcinoom:

Dosering

Preventief gebruik van een anti-emeticum voorafgaande aan elke toediening wordt aangeraden.

Klap alles open Klap alles dicht

Als monotherapie:

Volwassenen (incl. ouderen):

i.v. infuus 350 mg/m² lichaamsoppervlak1× per 3 weken.

Als combinatietherapie met 5–fluoro-uracil en folinezuur (FOLFIRI):

Volwassenen (incl. ouderen):

dag 1 van een cyclus van 2 weken: i.v. infuus 180 mg/m² lichaamsoppervlak samen met i.v. infuus folinezuur, gevolgd door een bolusinjectie + een infuus met 5–fluoro-uracil, waarbij het infuus met 5-FU doorloopt t/m dag 2.

Als combinatietherapie met 5-fluoro-uracil, folinezuur en bevacizumab (FOLFIRI-B):

Volwassenen (incl. ouderen):

dag 1 van een cyclus van 2 weken: i.v. infuus: 180 mg/m² lichaamsoppervlak samen met i.v. infuus folinezuur, gevolgd door een bolusinjectie + een infuus met 5–fluoro-uracil, waarbij het infuus met 5-FU doorloopt t/m dag 2, en daarnaast tevens bevacizumab 1 × per 2 weken.

Als combinatietherapie met capecitabine:

Volwassenen (incl. ouderen):

i.v. infuus 200 mg/m² lichaamsoppervlak op dag 1 (van een cyclus van 3 weken) en oraal capecitabine tweemaal daags toegediend gedurende 14 dagen, gevolgd door een rustweek.

Als combinatietherapie met cetuximab:

Volwassenen (incl. ouderen):

i.v. infuus 350 mg/m² lichaamsoppervlak op dag 1 (van een cyclus van3 weken) óf de dosering nemen zoals gegeven in de laatste cyclus. Cetuximab i.v. infuus wordt eenmaal per week gegeven. Irinotecan ten minste 1 uur ná cetuximab toedienen.

Verminderde leverfunctie: monotherapie: bij een bilirubinegehalte 1,5–3,0 × ULN een dosering hanteren van 200 mg/m² oppervlak, bij > 3,0 × ULN is behandeling gecontra–indiceerd. Er zijn geen gegevens beschikbaar over combinatietherapie.

Verminderde nierfunctie: er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens.

Pas bij UGT1A1-polymorfisme zonodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.

Ernstige bijwerkingen: de behandeling met 1–2 weken uitstellen, indien herstel van bijwerkingen nog onvoldoende is. Herstarten als diarree volledig over is en andere bijwerkingen zijn verminderd tot CTCAE-graad 0–1. Bij optreden van de volgende bijwerkingen bij het herstarten de dosering van irinotecan en/of 5–fluoro-uracil met 15–20% verlagen: neutropenie graad 4, febriele neutropenie graad 3–4, koorts graad 2–4, trombocytopenie en leukopenie graad 4 óf niet–hematologische toxiciteit (waaronder diarree) graad 3–4. Verder zijn nog aanbevelingen van toepassing bij combinatietherapie van de middelen waarmee gecombineerd wordt, zie daarvoor de afzonderlijke preparaatteksten.

Toedieningsinformatie: ná verdunning met NaCl 0,9% of glucose 0,5% toedienen als intraveneus infuus in een perifere of centrale vene over een periode van 30–90 minuten.

Bijwerkingen

Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een UGT1A1-polymorfisme.

Monotherapie:

Zeer vaak (> 10%): hevige diarree (na gem. 5 dagen bij ca. 20%). Koorts. Mucositis. Reversibele alopecia. Neutropenie (bij ca. 79%, ernstig bij ca. 23%, totaal herstel wordt meestal op dag 22 bereikt), anemie (bij ca. 59%), trombocytopenie (bij ca. 7%).

Vaak (1–10%): ernstige misselijkheid en braken ondanks behandeling met anti-emetica; stomatitis, buikpijn, obstipatie. Ernstig acuut cholinergisch syndroom (zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Infectie. Anorexie. Ernstige asthenie. Toename serumcreatinine, toename ASAT, ALAT, AF of bilirubine.

Soms (0,1-1%): darmobstructie, ileus of maag-darmbloeding. Dyspneu, hik, interstitiële pneumonie en pneumonitis gekenmerkt door longinfiltraten. Allergie (variërend van milde tot anafylactische/anafylactoïde reacties), huidreacties. Lichte reacties op de infusieplaats.

Zelden (0,01-0,1%): hypertensie tijdens of na toediening. Colitis, pseudomembraneuze colitis, ischemische en ulceratieve colitis, intestinale perforatie. (A-)symptomatische pancreatitis. Hypotensie of circulatoir falen (bij sepsis). Nierinsufficiëntie. Hypokaliëmie en -natriëmie (meestal gerelateerd aan braken en diarree).

Zeer zelden (< 0,01%): spraakstoornissen. Verhoging amylase- en/of lipase-spiegel.

Verder zijn gemeld: spiercontracties of -krampen. Paresthesie, spraakstoornis. Dehydratie door diarree en/of braken of sepsis, zelden gepaard gaande met nierinsufficiëntie, hypotensie of circulatoire insufficiëntie. Megacolon. Leversteatose (met en zonder hepatitis).

Gecombineerd met capecitabine komt zeer vaak trombose/embolie voor en vaak cardiale ischemie, myocardinfarct, allergie en febriele neutropenie. Als aan deze combinatie bevacizumab wordt toegevoegd komt hiernaast hypertensie ook vaak voor.

Zie voor de bijwerkingen van de andere oncologische middelen:

Interacties

Vaccinatie met het gelekoortsvaccin is gecontra-indiceerd vanwege de kans op ernstige, mogelijk fatale infectie. Vermijd vaccinatie met ander levende vaccins. De respons op geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.

Gelijktijdig gebruik van sint–janskruid is gecontra–indiceerd. Vermijd gelijktijdig gebruik van andere sterke CYP3A-inductoren (o.a. barbituraten, carbamazepine, efavirenz, fenytoïne, nevirapine, primidon, rifampicine), omdat gebleken is dat de blootstelling aan irinotecan en ook aan de actieve metaboliet met ≥ 50% kan afnemen.

Vermijd zo ook gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-remmers (o.a. claritromycine, erytromycine, grapefruitsap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir, saquinavir en voriconazol), omdat de blootstelling aan de actieve metaboliet met ca. 109% kan toenemen.

Atazanavir is een CYP3A4-remmer én UGT1A1-remmer en verhoogt eveneens significant de blootstelling aan de actieve metaboliet.

De werkzaamheid van fenytoïne kan verminderen met als gevolg meer kans op convulsies.

Combinatie met koloniestimulerende factoren (zoals filgrastim) vergroot de kans op een interstitiële longaandoening.

Weeg het gebruik van immunosuppressiva (bv. ciclosporine, tacrolimus) zorgvuldig af; bij overmatige immunosuppressie is er kans op lymfoproliferatie.

Cholinesteraseremmers zoals irinotecan kunnen de neuromusculaire blokkade door suxamethonium verlengen en de neuromusculaire blokkade van niet-depolariserende relaxantia antagoneren.

Bij gelijktijdig gebruik van vitamine K–antagonisten de INR frequenter controleren.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, ook bij subtherapeutische doseringen schadelijk gebleken (teratogeen en embryotoxisch).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare man of vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 3 maanden (man) en 1 maand (vrouw) na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren; bij de mens onbekend. Op grond van het werkingsmechanisme van irinotecan zijn schadelijke effecten bij de zuigeling niet onwaarschijnlijk.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

  • darmobstructie en/of chronische darmontsteking;
  • ernstige beenmergdepressie;
  • Bilirubinegehalte > 3× ULN;
  • WHO performance status > 2;

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Lactatie en Interacties. Raadpleeg bij combinatietherapie tevens de teksten van de betreffende middelen voor additionele contra-indicaties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Patiënten die homozygoot zijn voor het UGT1A1*28-allel (syndroom van Gilbert) hebben meer kans op ernstige bijwerkingen.

De leverfunctie bij aanvang van de therapie en vóór elke toedieningscyclus controleren. Bij een verminderde leverfunctie (bilirubinespiegel 1,5–3 × ULN) is er meer kans op hematologische toxiciteit; gebruik bij een bilirubinespiegel > 3 × ULN is gecontra-indiceerd.

Het bloedbeeld voorafgaand aan en wekelijks tijdens de behandeling controleren; in geval van koorts met neutropenie (> 38°C én ≤ 1 × 109 cellen/l) is klinische behandeling met i.v. breedspectrum antibiotica aangewezen. Bij ernstige diarree is er meer kans op infecties en hematologische toxiciteit, in dat geval het bloedbeeld volledig controleren. Er is meer kans op ernstige neutropenie (CTCAE graad 3–4) bij eerdere bestraling van het bekken/abdomen en bij een verminderde leverfunctie (bilirubinespiegel 1,5–3 × ULN).

Maag-darmtoxiciteit: deze uit zich in ernstige misselijkheid en braken en ernstige diarree. Preventief gebruik van een anti-emeticum voorafgaande aan elke toediening wordt aangeraden. Bij gebruik van irinotecan kan vroege of late diarree optreden, dat wil zeggen diarree die > 24 uur na toediening optreedt op een willekeurig tijdstip vóór de volgende cyclus. Vroege diarree kan onderdeel uitmaken van het acuut cholinergisch syndroom (zie onder de betreffende subkop in deze rubriek). De late diarree kan ernstig zijn en onbehandeld levensbedreigend. Laat de patiënt zich daarom bij eerste tekenen van diarree melden voor behandeling. Bij monotherapie treedt late diarree doorgaans 5 dagen na infusie op (mediaan). Risicofactoren voor het optreden van late diarree zijn een geschiedenis van radiotherapie van buik of bekken, hyperleukocytose, het vrouwelijk geslacht en WHO performance status 2 (> 2 is een contra-indicatie). Direct bij optreden van de eerste dunne ontlasting bij late diarree dient de patiënt te beginnen met drinken van grote hoeveelheden elektrolytenhoudende dranken en een behandeling met loperamide (4 mg als startdosis, vervolgens 2 mg elke 2 uur); deze zonder wijzigingen voortzetten tot 12 uur na de laatste vloeibare ontlasting, maar maximaal 48 uur achtereen vanwege de kans op paralytische ileus. Loperamide niet als profylactische behandeling geven. Ziekenhuisopname is noodzakelijk als de diarree ondanks de therapie niet verbetert, bij ernstige diarree waarbij intraveneuze rehydratie aangewezen is en wanneer de diarree gepaard gaat met braken en/of koorts. Bij diarree met ernstige neutropenie (aantal neutrofielen < 0,5 × 109 cellen/l) is tevens profylactisch een breedspectrum antibioticum noodzakelijk. Dehydratie door misselijkheid, braken en diarree is een risicofactor voor het optreden van nierinsufficiëntie, hypotensie of cardiocirculatoir falen.

Myocardischemie kan optreden, voornamelijk bij patiënten met onderliggende hartziekte, andere cardiovasculaire risicofactoren of eerdere cytotoxische chemotherapie.

Interstitiële longaandoeningen (zich uitend als longinfiltraties) kunnen voorkomen tijdens behandeling met irinotecan; risicofactoren hiervoor zijn o.a. pneumotoxische geneesmiddelen, radiotherapie en koloniestimulerende factoren. Laat de patiënt zich bij aanwezigheid van risicofactoren melden bij verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen.

Acuut cholinergisch syndroom: symptomen als vroege diarree, buikkramp, hyperhidrose, hypotensie, tranenvloed, miose en speekselvloed kunnen een uiting zijn van het acuut cholinergisch syndroom; dit kan tijdens of vlak na de infusie optreden, waarschijnlijk door de moederverbinding (irinotecan zelf). De kans hierop is mogelijk groter bij hogere doses irinotecan. Bij optreden hiervan zo mogelijk atropinesulfaat (s.c. 0,25 mg) toedienen; bij volgende toedieningen wordt profylactisch gebruik van atropinesulfaat aanbevolen.

Bij extravasatie de toedieningsplaats spoelen en koelen met ijs.

De werkzaamheid en veiligheid bij een verminderde nierfunctie en bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Voor vruchtbare mannen: zie de rubriek Zwangerschap

Overdosering

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met irinotecan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Topo-isomerase-I-remmer. Irinotecan (en de werkzame metaboliet SN-38) remt specifiek DNA-topo-isomerase-I, waardoor éénstrengs DNA-laesies worden veroorzaakt die de replicatievork van het DNA blokkeren en verantwoordelijk zijn voor de cytotoxiciteit. De cytotoxiciteit is specifiek voor de S-fase van de celdeling. In vitro heeft irinotecan (en de werkzame metaboliet) ook nog werkzaamheid tegen cellijnen die resistent zijn voor doxorubicine en vinblastine. Irinotecan remt tevens acetylcholinesterase.

Kinetische gegevens

T maxca. 1 uur na infusie (SN-38).
V d157 l/m² (steady state).
Eiwitbindingca. 65% (irinotecan), 95% (SN-38).
Metaboliseringwordt deels door carboxylesterase gemetaboliseerd tot SN-38, dat meer activiteit heeft dan irinotecan zelf. SN-38 wordt voornamelijk door UGT1A1 (UDP glucuronosyltransferase 1A1) geglucuronideerd tot de inactieve metaboliet SN-38G en vervolgens waarschijnlijk gehydrolyseerd in de darmen. Verder wordt een deel van de dosis omgezet door CYP3A4 in inactieve metabolieten.
Eliminatie> 50% onveranderd; ca. 33% via de gal met de feces en ca. 22% met de urine. SN-38 wordt via de gal en met de urine uitgescheiden.
T 1/2el ca. 14 uur (irinotecan, SN-38). Bij bilirubinemie tussen 1½ en 3× ULN neemt de klaring van irinotecan met ca. 40% af.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

irinotecan hoort bij de groep topo-isomerase I-remmers.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links