irinotecan in gepegyleerde liposomen

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Onivyde (hydrochloride-3-water; in gepegyleerde liposoomformulering) XGVS Servier Nederland Farma bv

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 5 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 10 ml

Let op! De weergave van de sterkte van Onivyde is gewijzigd. Deze wordt dan uitgedrukt in irinotecan watervrije vrije base (4,3 mg/ml; zijkant van de verpakking blauw) en niet meer als irinotecanhydrochloridetrihydraat (5 mg/ml; zijkant van de verpakking groen). Dit heeft invloed op de startdosis (wordt duidelijk aangegeven in de rubriek Dosering).

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

irinotecan in gepegyleerde liposomen vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Voor irinotecan in gepegyleerde liposomen in combinatie met 5-fluoro-uracil en leucovorine bij gemetastaseerd pancreascarcinoom staat het advies van commissie BOM (2017) op NVMO.org.

Voor gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas staat op de richtlijnendatabase de geldende behandelrichtlijn (2019).

Indicaties

Gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas in combinatie met 5-fluo-rouracil (5-FU) en leucovorine (LV) bij volwassenen, bij wie er sprake is van progressie van de aandoening na een behandeling op basis van gemcitabine.

Doseringen

Let op! De uitdrukking van de sterkte van Onivyde is gewijzigd. Deze wordt dan uitgedrukt in irinotecan watervrije vrije base (4,3 mg/ml; zijkant verpakking blauw) en niet meer als irinotecanhydrochloridetrihydraat (5mg/ml; zijkant verpakking groen). Hierdoor gaat de aanbevolen startdosis omlaag. De twee dosisvoorschriften worden hieronder aangegeven.

Liposomaal irinotecan is niet bio-equivalent aan niet-liposomale vormen van irinotecan en is hiermee niet uitwisselbaar.

Ten minste 30 min vóór de infusie met liposomaal irinotecan premedicatie geven: standaarddosis dexamethason (of een equivalente corticosteroïde) in combinatie met een 5-HT₃-antagonist zoals ondansetron (of een ander anti-emeticum).

Klap alles open Klap alles dicht

Gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas:

Volwassenen (incl. ouderen):

Alleen in combinatie toedienen: liposomaal irinotecan als watervrije vrije base 70 mg/m² lichaamsoppervlak óf als hydrochloridetrihydraat 80 mg/m² lichaamsoppervlak via een i.v. infusie over 90 min, gevolgd door leucovorine 400 mg/m² via een i.v. infusie over 30 min, gevolgd door 5-FU 2400 mg/m² via een i.v. infusie over 46 uur. Dit elke 2 weken herhalen.

Bij patiënten die homozygoot zijn voor het UGT1A1*28-allel een lagere dosis overwegen: als watervrije base 50 mg/m² lichaamsgewicht óf als hydrochloridetrihydraat 60 mg/m² lichaamsoppervlak; indien in de daaropvolgende cycli deze dosis goed wordt verdragen, een dosisverhoging naar 70 mg/m² (als watervrije vrije base) óf 80 mg/m² (als hydrochloridetrihydraat) overwegen.

Bij verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig ernstige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Gebruik bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) wordt niet aanbevolen.

Bij verminderde leverfunctie: vermijd het gebruik bij een bilirubinewaarde > 34 micromol/l, óf een waarde van ASAT of ALAT > 2,5 maal de bovengrens van normaal (ULN) óf > 5 maal de ULN indien er een levermetastase aanwezig is.

Bij (ernstige) bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling van de verschillende geneesmiddelen bij (ernstige) bijwerkingen (diarree, misselijkheid/braken, anafylactische reactie, hematologische toxiciteit en verder hepatische, renale, respiratoire of andere toxiciteiten) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1).

Toediening: vóór toediening het concentraat verdunnen volgens de aanwijzingen van de fabrikant (de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 6.6).

Bijwerkingen

Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een UGT1A1-polymorfisme (homozygoot voor het UGT1A1*28-allel, syndroom van Gilbert).

Zeer vaak (> 10%): stomatitis, misselijkheid, braken, diarree (ca. 13% CTCAE graad ≥ 3), buikpijn. Koorts, mucositis, perifeer oedeem, vermoeidheid, asthenie. Duizeligheid. Gewichtsvermindering, verminderde eetlust. Alopecia. Leukopenie, neutropenie (ca. 27% graad ≥ 3), anemie (ca. 10% graad ≥ 3), trombocytopenie. Dehydratie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie.

Vaak (1–10%): hypotensie. Longembolie, embolie, diep-veneuze trombose. Acuut cholinergisch syndroom (met vroegtijdige diarree en symptomen zoals zweten, hypotensie, bradycardie, overmatig blozen, buikkramp, rinitis, tranenvloed, miosis en speekselvloed). Sepsis, septische shock. Pneumonie, dyspneu, dysfonie. Colitis, gastro-enteritis, orale candidiasis, hemorroïden. Smaakstoornis. Slapeloosheid. Acuut nierfalen (doorgaans door volumedepletie ten gevolge van braken en diarree). Infusiegerelateerde reactie, oedeem. Hypoglykemie. Stijging ASAT, ALAT, INR. Febriele neutropenie, lymfopenie. Hyponatriëmie, hypofosfatemie.

Soms (0,1–1%): hypoxie. Galblaassepsis, Oesofagitis, proctitis. Overgevoeligheidsreacties, (maculopapuleuze) huiduitslag, nagelverkleuring, urticaria.

Verder zijn gemeld: erytheem. Anafylactische reactie, angio-oedeem.

Bij Aziatische patiënten is er een lagere incidentie van diarree (ca. 3% graad ≥ 3) en een hogere ernst van neutropenie (ca. 55% graad ≥ 3). Neutropene sepsis kwam bij ca. 6% voor (bij blanken ca. 1%).

Interacties

Vermijd gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-inductoren (o.a. barbituraten, carbamazepine, efavirenz, fenytoïne, nevirapine, primidon, rifampicine, sint–janskruid ), omdat gebleken is dat de blootstelling aan irinotecan en ook aan de actieve metaboliet significant kan afnemen. De juiste aanvangsdosis van liposomaal irinotecan in deze situatie is niet vastgesteld; overweeg sterke CYP3A-inductoren ten minste 2 weken voor aanvang van de behandeling te vervangen door niet-enzyminductoren. Vermijd zo ook gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-remmers (o.a. claritromycine, cobicistat, erytromycine, grapefruitsap, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir en voriconazol), omdat de blootstelling aan en daarmee de toxiciteit van irinotecan en de actieve metaboliet significant kan toenemen. Staak sterke CYP3A4-remmers ten minste 1 week voor aanvang van de behandeling.

UGT1A1-remmers (o.a. gemfibrozil, atazanavir, indinavir, regorafenib) verhogen ook de blootstelling aan de actieve metaboliet; vermijd deze combinatie.

Vermijd vaccinatie met levende micro-organismen tijdens de behandeling, vanwege de kans op ernstige, mogelijk fatale infecties. De respons op geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.

Wees voorzichtig met de combinatie met hepatotoxische geneesmiddelen, vooral bij een reeds afgenomen leverfunctie.

Cholinesteraseremmers zoals irinotecan kunnen de neuromusculaire blokkade door suxamethonium verlengen en de neuromusculaire blokkade van niet-depolariserende relaxantia (atracurium, pancuronium, rocuronium, vecuronium) antagoneren.

Bij gelijktijdig gebruik van vitamine K–antagonisten de INR frequenter controleren.

Let op, mogelijke interactie met kruidengeneesmiddelen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren is niet-liposomaal irinotecan in subtherapeutische doses schadelijk gebleken (externe abnormaliteiten, verminderde levensvatbaarheid van foetussen, meer afwijkend gedrag).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Bij dieren is reversibele atrofie van zowel de mannelijke als vrouwelijke voortplantingsorganen waargenomen na meerdere dagelijkse doses.

Overig: Een vruchtbare man of vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 7 maanden (vrouw) of 4 maanden (man) na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Niet-liposomaal irinotecan gaat bij dieren over in de moedermelk. Een schadelijk effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Patiënten die homozygoot zijn voor het UGT1A1*28-allel (syndroom van Gilbert) hebben meer kans op ernstige bijwerkingen.

Voorafgaande aan en regelmatig gedurende de behandeling een volledige bloedceltelling uitvoeren. In het klinische onderzoek was de mediane tijd tot de nadir voor neutropenie ≥ CTCAE graad 3 ca. 23 dagen (bereik: 8–104 dagen). Bij ernstig beenmergfalen niet behandelen met irinotecan. De kans op ernstige neutropenie en febriele neutropenie is groter bij eerdere of gelijktijdige abdominale bestraling, bij een leverfunctiestoornis (bilirubine > 2 maal de bovengrens van normaal (ULN) en/of transaminasen > 5 × ULN) of bij een Aziatische afkomst. Er is tevens meer kans op myelosuppressie bij ondergewicht (Quetelet-index < 18,5 kg/m²) en hevige diarree.

De leverfunctie bij aanvang van de therapie en regelmatig daarna controleren. Bij een verminderde leverfunctie is er meer kans op hematologische toxiciteit (zie hierboven).

Diarree: direct bij optreden van de eerste dunne ontlasting beginnen met drinken van grote hoeveelheden elektrolytenhoudende dranken en een behandeling met loperamide (4 mg als startdosis, vervolgens 2 mg elke 2 uur) beginnen; deze voortzetten tot 12 uur na de laatste vloeibare ontlasting, maar niet langer dan (in totaal) 48 uur achtereen, vanwege de kans op paralytische ileus. Loperamide niet als profylactische behandeling geven. Indien de diarree na 24 uur loperamide niet verbetert, antibioticumtherapie overwegen (bv. een fluorchinolon gedurende 7 dagen). Indien de diarree langer aanhoudt dan 48 uur loperamide staken, water- en elektrolyten corrigeren en antibiotica voortzetten. Ziekenhuisopname kan noodzakelijk zijn. Tevens kan dosisverlaging (bij diarree CTCAE graad 3 of 4) of uitstel van de behandeling nodig zijn. De behandeling niet geven bij darmobstructie of chronische inflammatoire darmziekte, totdat deze verdwenen zijn. Diarree kan vroeg (≤ 24 uur na aanvang van de behandeling) of laat (> 24 uur) optreden. Bij vroege diarree therapeutisch en profylactisch atropine overwegen. Late (aanhoudende) diarree kan een verzwakkend effect hebben en in sommige gevallen levensbedreigend zijn (vooral bij gelijktijdige neutropenie) door het optreden van dehydratie, verstoorde elektrolytenhuishouding, colitis, gastro-intestinale ulceratie, infectie of sepsis. Er is meer kans op diarree indien in het verleden radiotherapie van buik of bekken is gegeven, bij hyperleukocytose of als de patiënt vrouw is.

Bij ernstige overgevoeligheidsreacties de behandeling staken.

Bij een voorgeschiedenis van een Whipple-procedure is er meer kans op ernstige infecties. Wees extra alert op vroege symptomen hiervan.

Acuut cholinergisch syndroom gaat gepaard met vroegtijdige diarree en symptomen zoals zweten, hypotensie, bradycardie, overmatig blozen, buikkramp, rinitis, tranenvloed, miosis en speekselvloed. Bij optreden hiervan atropinesulfaat toedienen; bij volgende toedieningen wordt profylactisch gebruik van atropinesulfaat aanbevolen.

Interstitiële longaandoeningen (ILD) zijn voorgekomen tijdens behandeling met niet-liposomaal irinotecan; risicofactoren hiervoor zijn o.a. bestaande longaandoeningen, een voorgeschiedenis van radiotherapie en het gebruik van pneumotoxische geneesmiddelen (bv. bleomycine, methotrexaat) of van groeifactoren. Controleer bij risicofactoren op eerste tekenen van een interstitiële longaandoening. Bij nieuwe of verergerende dyspneu, hoesten en koorts de behandeling onderbreken in afwachting van de diagnostische evaluatie. Staak definitief bij een bevestigde diagnose van ILD.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 jaar) zijn niet vastgesteld.

Overdosering

In klinisch onderzoek werden bij doses tot 210 mg/m² lichaamsgewicht vergelijkbare bijwerkingen gezien als bij de aanbevolen dosering en het aanbevolen behandelschema.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met irinotecan in gepegyleerde liposomen contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

In liposomen ingekapseld irinotecan (uitgedrukt in hydrochloride-3-water óf watervrije base). De liposomen zijn o.a. voorzien van oppervlaktegebonden methoxypolyethyleenglycol-moleculen (MPEG). De pegylering zorgt er voor dat de liposomen langer in het bloed circuleren. Irinotecan en de actieve metaboliet SN-38 zijn topo-isomerase-I-remmers. De metaboliet is in vitro 1000 maal krachtiger werkzaam dan irinotecan. Zij remmen specifiek en reversibel het DNA-topo-isomerase-I-complex, waardoor enkelstrengs DNA-laesies worden veroorzaakt, die de replicatievork van het DNA blokkeren en verantwoordelijk zijn voor de cytotoxiciteit. Irinotecan remt tevens acetylcholinesterase.

Kinetische gegevens

Overig	van liposomaal irinotecan blijft 95% van het irinotecan tijdens de circulatie in de omhulling.
V _d	ca. 2,6 l/m² (d.w.z. vnl. vasculaire compartiment; liposomaal irinotecan), ca. 138 l/m² (vrij irinotecan).
Eiwitbinding	ca. 95% (actieve metaboliet SN-38).
Metabolisering	wordt deels door carboxylesterase gemetaboliseerd tot SN-38, dat in vitro 1000 maal meer activiteit heeft dan irinotecan zelf. SN-38 wordt door UGT1A1 (UDP glucuronosyltransferase 1A1) geglucuronideerd tot een inactieve metaboliet en vervolgens waarschijnlijk gehydrolyseerd in de darmen. Verder wordt een deel van de dosis omgezet door CYP3A4 in inactieve metabolieten.
Eliminatie	met de urine tot ca. 20% (onveranderd irinotecan).
T _1/2el	ca. 41 uur (actieve metaboliet SN-38), ca. 21 uur (liposomaal irinotecan), 6 uur (vrij irinotecan).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

irinotecan in gepegyleerde liposomen hoort bij de groep topo-isomerase I-remmers.