trifluridine/tipiracil
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Lonsurf XGVS Servier Nederland Farma bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld '15/6,14'
Bevat per tablet: trifluridine 15 mg en tipiracil(hydrochloride) 6,14 mg.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld '20/8,19'
Bevat per tablet: trifluridine 20 mg en tipiracil(hydrochloride) 8,19 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
trifluridine/tipiracil vergelijken met een ander geneesmiddel.
Advies
Zie voor de adviezen van de Commissie BOM Oncologische middelen op nvmo.org, onder trifluricine/tipiracil (TAS-102).
Indicaties
Colorectaal carcinoom (CRC)
- als monotherapie voor de behandeling van gemetastaseerd CRC bij volwassenen, als bestaande therapieën eerder zijn toegepast of niet in aanmerking komen (o.a. chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan, behandeling met anti-VEGF-middelen en behandeling met anti-EGFR-middelen).
- in combinatie met bevacizumab voor de behandeling van gemetastaseerd CRC bij volwassenen die eerder twee behandelschema's hebben gekregen (o.a. chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan, behandeling met anti-VEGF-middelen en behandeling met anti-EGFR-middelen);
Maagcarcinoom
- gemetastaseerd maagcarcinoom, incl. adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, indien ten minste twee eerdere systemische behandelschema's voor gevorderde ziekte zijn toegepast.
Doseringen
Gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC) of gemetastaseerd maagcarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar)
De dosering aan trifluridine berekenen aan de hand van het lichaamsoppervlak en afronden op de dichtstbijliggende 5 mg (zie eventueel ook rubriek 4.2 tabel 1 van de officiële productinformatie CBG/EMA).
Mono- en combinatietherapie: Begindosering: 35 mg/m²/dosis 2×/dag op dag 1 t/m 5 en dag 8 t/m 12 van elke 28-daagse cyclus. De maximale dosis is 80 mg/dosis. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
In combinatie met bevacizumab bij gemetastaseerd CRC is de dosering bevacizumab 5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/2 weken.
Verminderde nierfunctie: bij een lichte of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30–89 ml/min) hoeft de dosering niet te worden aangepast. Bij een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15–29 ml/min) is de aanbevolen startdosering 20 mg/m² lichaamsoppervlak 2×/dag (minimumdosis is 15 mg/m² 2×/dag). Toediening bij terminale nierziekte of hemodialyse (creatinineklaring < 15 ml/min) wordt niet aanbevolen. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Toediening bij een matige of ernstige leverinsufficiëntie (totaal bilirubine > 1,5 × ULN) wordt niet aanbevolen. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Ernstige bijwerkingen: bij het optreden van ernstige bijwerkingen kan de dosis max. 3 keer worden verlaagd tot een minimum van 20 mg/m² lichaamsoppervlak 2×/dag (of 15 mg/m² lichaamsoppervlak 2×/dag bij een ernstige nierinsufficiëntie). Na verlaging van de dosis mag deze niet meer worden verhoogd. Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) hematologische en niet-hematologische bijwerkingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2; tabellen 2, 3 en 4), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
Vergeten dosis: deze niet inhalen maar doorgaan met het normale innameschema.
Toediening: de tabletten innemen met een glas water binnen 1 uur na het ontbijt en de avondmaaltijd.
Bijwerkingen
Monotherapie
Zeer vaak (> 10%): anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie. Verminderde eetlust. Diarree, braken, misselijkheid. Vermoeidheid.
Vaak (1-10%): ondersteluchtweginfectie. Febriele neutropenie, lymfopenie. Hypoalbuminemie. Dysgeusie. Dyspneu. Buikpijn, stomatitis, obstipatie. Hyperbilirubinemie. Alopecia, droge huid, jeuk, huiduitslag. Proteïnurie. Koorts, mucositis, malaise, oedeem. Gewichtsafname, stijging ASAT en ALAT, alkalische fosfatase, lactaatdehydrogenase in het bloed.
Soms (0,1-1%): galweginfectie, infectie, urineweginfectie, bacteriële infectie, Candida-infectie, conjunctivitis, herpes zoster, influenza, bovensteluchtweginfectie. Kankerpijn, Pancytopenie, erytropenie, leukocytose, monocytopenie, monocytose. Dehydratie, hyperglykemie, hyperkaliëmie, hypercalciëmie, hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypofosfatemie. Angst, slapeloosheid. Duizeligheid, hoofdpijn, perifere neuropathie, paresthesie, lethargie, neurotoxiciteit. Vertigo. Angina pectoris, ritmestoornissen. Hypertensie, blozen, hypotensie. Longembolie, dysfonie, hoesten, neusbloeding, Ileus, gastro-intestinale bloeding, colitis, mond-ulcera, abdominale distensie, anale ontsteking, dyspepsie, flatulentie, gastritis, gastro-oesofageale refluxziekte, glossitis, vertraagde maaglediging, kokhalzen, tandproblemen. Hepatotoxemie. Nagelafwijkingen, hand-voetsyndroom, acne, hyperhidrose, urticaria. Artralgie, myalgie, spierzwakte, pijn in ledematen, botpijn, spierspasmen. Nierfalen, hematurie, stoornis van de urinelozing. Stijging CRP, creatinine, ureum in het bloed. Daling hematocriet. Stijging INR.
Zelden (0,01-0,1%): enteritis infectiosa, septische shock, gingivitis, tinea pedis. Granulocytopenie. Jicht, hypernatriëmie. Brandend gevoel, dysesthesie, hyperesthesie, hypo-esthesie, syncope. Cataract, diplopie, droge ogen, wazig zien, minder scherp zien. Oorklachten. Embolisatie. Rinorroe, orofaryngeale pijn, pleurale effusie. Ascites, acute pancreatitis, subileus, slechte adem (halitose), buccale poliep, hemorragische enterocolitis, tandvleesbloeding. oesofagitis, periodontale ziekte, proctalgie, reflux gastritis. Biliaire dilatatie. Blaren, erytheem, fotosensibilisatie, exfoliatie van de huid. Gezwollen gewrichten. Niet-infectieuze cystitis, leukocyturie. Menstruatiecyclusstoornis. Xerose. Daling geactiveerde partiële tromboplastinetijd, QT-verlenging, daling totaaleiwit.
Interacties
Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die substraat zijn voor thymidinekinase zoals zidovudine. Door concurrentie kan de werkzaamheid van de middelen verminderen.
Trifluridine is in vitro een substraat voor de nucleosidetransporteiwitten CNT1, ENT1 en ENT2; wees voorzichtig met geneesmiddelen die eveneens een wisselwerking hebben met deze transporteiwitten.
Tipiracil is een substraat voor OCT2 en MATE1; de spiegel kan toenemen in combinatie met remmers van OCT2 en MATE1.
Het is niet bekend of trifluridine/tipiracil de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen; daarom een additioneel barrièremiddel toepassen.
Zwangerschap
Teratogenese: Onbekend. Bij dieren zijn bij lage blootstellingen embryonale en foetale toxiciteit en letaliteit waargenomen.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Vruchtbaarheid: bij de mens geen gegevens. Vrouwen kunnen overwegen een genetisch adviescentrum te raadplegen, mannen kunnen overwegen advies in te winnen over de mogelijkheid van cryopreservatie van sperma.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6 maanden na de therapie. Het is niet bekend of trifluridine/tipiracil de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen; daarom een additioneel barrièremiddel toepassen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren gaan trifluridine, tipiracil en de metabolieten over in de moedermelk. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Voor dit geneesmiddel zijn geen contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Vóór aanvang van de behandeling en vóór elke nieuwe behandelcyclus een compleet bloedbeeld bepalen. De behandeling niet beginnen indien het totale aantal neutrofielen < 1,5 × 109/l, het aantal bloedplaatjes < 75 × 109/l en/of indien er sprake is van nog niet opgeloste niet-hematologische klinisch relevante toxiciteit (CTCAE graad 3 of 4) van de voorafgaande behandeling.
Ernstige infecties zijn mogelijk. Controleer de patiënt nauwlettend op eerste tekenen hiervan en bepaal extra het complete bloedbeeld. Een kuur met antimicrobiële middelen kan nodig zijn.
Controleer zorgvuldig op eerste tekenen van gastro-intestinale toxiciteit. Zo nodig een anti-emeticum en/of antidiarrhoicum geven. Substitutie van vocht en elektrolyten kan nodig zijn.
Verminderde nier- of leverfunctie: controleer voor aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling op proteïnurie. Bij een lichte of matige nierinsufficiëntie of een lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Met het vorderen van een nierinsufficiëntie lijkt er echter meer kans te zijn op ernstige bijwerkingen én bijwerkingen die leiden tot aanpassing van de dosis. Bij matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30–59 ml/min) werd bovendien een hogere blootstelling aan trifluridine en tipiracil waargenomen. Bij een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15–29 ml/min) en een aangepaste startdosis is het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met die bij een normale nierfunctie of een lichte tot matige nierinsufficiëntie. Controleer patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie wel vaker op hematologische toxiciteit. Toediening bij nierfalen of bij dialyse (creatinineklaring < 15 ml/min) of een matige tot ernstige leverinsufficiëntie (totaal bilirubine > 1,5 × ULN) wordt vanwege het ontbreken of beperkt voorhanden zijn van gegevens niet aanbevolen. Bij gebruik bij een matige tot ernstige leverinsufficiëntie is een hogere incidentie van hyperbilirubinemie graad 3 of 4 waargenomen.
Onderzoeksgegevens: er zijn relatief weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij ouderen > 75 jaar. De werkzaamheid en veiligheid is niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar.
Overdosering
Symptomen
Belangrijkste complicatie is beenmergsuppressie.
Therapie
Er is geen bekend antidotum. Neem voor informatie over een vergiftiging met trifluridine/tipiracil contact op met Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Trifluridine is een nucleoside-analogon op basis van thymidine. Na opname in tumorcellen wordt trifluridine door thymidinekinase gefosforyleerd en daarna omgezet in een DNA-substraat. Na integratie in het DNA voorkómt het proliferatie van tumorcellen. Tipiracil is een remmer van thymidinefosforylase en remt de snelle afbraak van trifluridine en vermindert na orale inname het first-pass-effect. In niet-klinische onderzoeken vertoonde trifluridine/tipiracil een anti-tumorwerking tegen colorectaal carcinoomcellijnen, die zowel gevoelig waren voor als resistent tegen 5-fluoro-uracil (5-FU).
Kinetische gegevens
| Resorptie | de blootstelling aan trifluridine verandert niet bij inname met een vetrijke, calorierijke standaardmaaltijd. De maximale plasmaconcentratie van zowel trifluridine als tipiracil en de blootstelling aan tipiracil zijn echter dan ca. 40% groter. |
| T max | ca. 2 uur (trifluridine), 3 uur (tipiracil). |
| V d | ca. 0,3 l/kg (trifluridine), 4,8 l/kg (tipiracil). |
| Eiwitbinding | ca. 96% (trifluridine). |
| Metabolisering | trifluridine wordt vnl. door thymidinefosforylase omgezet in een inactieve metaboliet. Verder wordt trifluridine geglucuronideerd. Tipiracil wordt gedeeltelijk omgezet. |
| Eliminatie | voornamelijk met de urine (trifluridine en metabolieten). Met de feces (ca. twee derde) en met de urine (ca. een derde deel) als tipiracil en 6-hydroxymethyluracil. |
| T 1/2el | 1–2 uur (trifluridine), ca. 2 uur (tipiracil). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
trifluridine/tipiracil hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.