dapagliflozine/​metformine

Samenstelling

Xigduo Bijlage 2 AstraZeneca bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld '5/850'

Bevat per tablet: dapagliflozine (als propaandiolmonohydraat) 5 mg en metformine (hydrochloride) 850 mg.

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld '5/1000'

Bevat per tablet: dapagliflozine (als propaandiolmonohydraat) 5 mg en metformine (hydrochloride) 1000 mg.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

dapagliflozine/​metformine vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 komen orale bloedglucoseverlagende middelen in aanmerking indien geen goede bloedglucoseregulatie wordt bereikt met voorlichting, aanpassing van de voeding, en stimulering van lichaamsbeweging. Metformine is eerste keus bij de medicamenteuze behandeling. Bij onvoldoende resultaat hiermee, kan een kortwerkend sulfonylureumderivaat (voorkeur gliclazide) worden toegevoegd. De volgende stap conform de NHG-Standaard is (toevoeging van) insulinetherapie, of als alternatief een DPP4-remmer of GLP1-agonist. De overige bloedglucoseverlagende middelen komen in aanmerking indien met bovenstaande voorkeursmiddelen niet wordt uitgekomen.

Er zijn een aantal zorgen over de veiligheid van SGLT2-remmers op de lange termijn (ketoacidose, Fournier-gangreen, noodzaak tot amputaties aan de onderste ledematen (vooral tenen), fracturen).

Bij patiënten die hun HbA1c-streefwaarde niet halen ondanks behandeling met een optimaal ingesteld insuline basaal-bolusregime heeft de toevoeging van een SGLT2-remmer geen bewezen meerwaarde. Volgens de NIV-richtlijn kan een proefbehandeling met een SGLT2-remmer toegevoegd aan een optimaal ingesteld insulineregime in individuele gevallen wel worden overwogen.

Aan de vergoeding van dapagliflozine/metformine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

Diabetes mellitus type 2 bij volwassenen, als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging:

  • indien de bloedglucosespiegel onvoldoende wordt gereguleerd met alleen de maximaal te verdragen dosis metformine;
  • indien reeds wordt behandeld met de combinatie van dapagliflozine en metformine als afzonderlijke tabletten;
  • in combinatie met andere bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, inclusief insuline (drievoudige combinatietherapie): indien de bloedglucosespiegel onvoldoende wordt gereguleerd met metformine en deze andere bloedglucoseverlagende geneesmiddelen.

Gerelateerde informatie

Dosering

Klap alles open Klap alles dicht

Diabetes mellitus type 2:

Volwassenen:

1 tablet '5/850' óf 1 tablet '5/1000' 2×/dag, afhankelijk van de dagelijkse dosis metformine die reeds wordt gebruikt. Bij gebruik in combinatie met insuline of een middel dat de insuline-afgifte bevordert (zoals een sulfonylureumderivaat), een lagere dosis van de insuline of het insuline-afgiftebevorderend middel overwegen om de kans op hypoglykemie te verminderen.

Nierfunctiestoornis: Bij een creatinineklaring 60–89 ml/min: dosisaanpassing is niet nodig; bij een creatinineklaring 45–59 ml/min: dapagliflozine/metformine niet starten; de max. dosis is '5/1000' 2×/dag; bij een creatinineklaring < 45 ml/min: niet gebruiken, wegens een verminderde werkzaamheid van dapagliflozine (metformine is gecontra-indiceerd bij creatinineklaring < 30 ml/min).

De tablet 2×/dag bij een maaltijd innemen om maag-darmklachten door metformine te verminderen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypoglykemie bij combinatie met sulfonylureumderivaat of insuline. Maag-darmklachten zoals misselijkheid, braken, verminderde eetlust, buikpijn en diarree (vooral bij aanvang van de therapie, verdwijnen meestal spontaan).

Vaak (1-10%): vulvovaginitis, balanitis en gerelateerde genitale infecties, urineweginfecties. Smaakstoornis, duizeligheid. Huiduitslag. Rugpijn. Dysurie, polyurie. Dyslipidemie, verhoogd hematocriet.

Soms (0,1-1%): schimmelinfecties. Vulvovaginale of genitale jeuk. Droge mond, dorst, obstipatie. Dehydratie, hypovolemie, hypotensie, nycturie, nierfunctiestoornis. Verhoogde creatininespiegel, verhoogde ureumspiegel, gewichtsafname.

Zelden (0,01-0,1%): diabetische ketoacidose (incl. levensbedreigende en fatale gevallen); in een aantal gevallen met alleen matig verhoogde bloedglucosewaarden.

Zeer zelden (< 0,01%): lactaatacidose. Leverfunctiestoornis, hepatitis. Urticaria, erytheem, jeuk. Langdurig gebruik van metformine is in verband gebracht met een afname van vitamine B12-resorptie, die zeer zelden kan leiden tot een klinisch significant vitamine B12-tekort (bv. megaloblastaire anemie).

Verder is gemeld: Fournier-gangreen (necrotiserende fasciitis van het perineum).

Bij ouderen (> 65 jaar) komen bijwerkingen gerelateerd aan nierfunctiestoornis en volumedepletie (voornamelijk hypotensie) vaker voor.

Interacties

Dapagliflozine:

Het diuretisch effect van thiazide- en lisdiuretica kan toenemen en daarmee de kans op dehydratie en hypotensie.

Combinatie met pioglitazon wordt niet aanbevolen wegens risico van blaaskanker.

Bij gebruik van een SGLT2-remmer worden metingen van 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) onbetrouwbaar; gebruik van een 1,5-AG assay voor het bepalen van de bloedglucoseregulatie wordt niet aanbevolen.

Metformine:

De volgende middelen kunnen de nierfunctie negatief beïnvloeden, waardoor de kans op lactaatacidose (door accumulatie van metformine) toeneemt: NSAID's (incl. coxib's), ACE-remmers, ARB's en diuretica. Bij starten van deze middelen in combinatie met metformine, de nierfunctie zorgvuldig monitoren.

Vermijd de combinatie met alcohol vanwege meer kans op lactaatacidose.

Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan tot nierfalen leiden en als gevolg meer kans op lactaatacidose; daarom de behandeling met metformine vóór of òp het moment van het onderzoek onderbreken en pas 48 uur na het onderzoek hervatten (mits de nierfunctie stabiel is).

ACE-remmers kunnen de bloedglucosespiegel verlagen waardoor dosisaanpassing van het bloedglucoseverlagend middel nodig kan zijn.

Glucocorticoïden en sympathicomimetica hebben een hyperglykemische werking.

Metformine is een substraat van organische kationtransporters (OCT1 en 2). Gelijktijdig gebruik van een OCT2-remmer zoals cimetidine, dolutegravir, isavuconazol, trimethoprim of vandetanib kan de renale eliminatie van metformine verminderen en zo leiden tot een stijging van de metforminespiegel.

Zwangerschap

Teratogenese: Dapagliflozine: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren bij hoge doseringen schadelijk gebleken (toxisch effect op de ontwikkelende nieren). Metformine: Zowel bij de mens (relatief weinig gegevens) als bij dieren, geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Gebruik ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Dapagliflozine: Ja, bij dieren, bij mensen onbekend. Metformine: Ja, bij mensen in geringe mate.
Farmacologisch effect: Farmacologisch-gemedieerde effecten bij de zuigeling zijn niet uit te sluiten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

  • acute metabole acidose (zoals lactaatacidose, diabetische ketoacidose);
  • precoma diabeticum;
  • ernstig nierfalen (creatinineklaring < 30 ml/min);
  • acute aandoeningen die de nierfunctie kunnen beïnvloeden, zoals dehydratie, ernstige infectie en shock;
  • aandoeningen die weefselhypoxie kunnen veroorzaken zoals gedecompenseerd hartfalen, respiratoir falen en recent myocardinfarct;
  • leverfunctiestoornis;
  • acute alcoholvergiftiging, alcoholisme.

Waarschuwingen en voorzorgen

De werkzaamheid van dapagliflozine en de eliminatie van metformine zijn in hoge mate afhankelijk van de nierfunctie. Begin de behandeling niet bij een creatinineklaring < 60 ml/min. Staak de behandeling indien de creatinineklaring aanhoudend lager is dan 45 ml/min. Controleer de nierfunctie voorafgaand aan de behandeling en daarna ten minste jaarlijks, bij een creatinineklaring < 60 ml/min en bij ouderen ten minste 2–4× per jaar. Controleer tevens bij start van geneesmiddelen die de nierfunctie mogelijk kunnen verminderen (zoals antihypertensiva of NSAID's).

Staak de behandeling met dapagliflozine/metformine tijdelijk in geval van omstandigheden die kunnen leiden tot dehydratie (ernstig braken, diarree, koorts of verminderde vochtinname).

Wees in verband met de diuretische werking van dapagliflozine voorzichtig bij patiënten bij wie een bloeddrukdaling riskant kan zijn (bv. bij cardiovasculaire ziekten, hypotensie in de anamnese of bij ouderen). Het gebruik van dapagliflozine wordt niet aanbevolen bij volumedepletie (bv. door gebruik van lisdiuretica).

Lactaatacidose is een zeldzame maar ernstige metabole complicatie die kan optreden door accumulatie van metformine; gemelde gevallen zijn met name opgetreden bij acute afname van de nierfunctie, cardiopulmonale ziekte of sepsis. Wees voorzichtig met starten van geneesmiddelen die de nierfunctie acuut kunnen verstoren, zoals antihypertensiva en NSAID's. Andere risicofactoren zijn o.a. slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en aandoeningen waarbij hypoxie kan optreden.

Er zijn meldingen van diabetische ketoacidose bij behandeling met SGLT2-remmers, soms bij alleen matig verhoogde bloedglucosewaarden. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor diabetische ketoacidose, zoals een lage bètacelfunctiereserve, aandoeningen die leiden tot beperkte inname van voedsel, dosisverlaging van insuline en een verhoogde insulinebehoefte als gevolg van acute ziekte of operatie.

Laat de patiënt direct contact opnemen met de arts bij het optreden van symptomen van acidose (o.a. misselijkheid, braken, anorexie, buikpijn, extreme dorst, ademhalingsproblemen, verwardheid, ongewone vermoeidheid en slaperigheid). Bij verdenking op een acidose de toediening van dapagliflozine/metformine staken en de patiënt direct laten opnemen in het ziekenhuis. Herstart van de behandeling met een SGLT2-remmer na optreden van een diabetische ketoacidose alleen overwegen indien een andere duidelijke precipiterende factor is geïdentificeerd en verholpen.

Operatie of beeldvormend onderzoek: Onderbreek de behandeling tijdens een operatieve ingreep onder algehele, spinale of epidurale anesthesie; hervat de behandeling niet eerder dan 48 uur na de ingreep of na het hervatten van orale voeding en alleen bij een stabiele nierfunctie. Onderbreek de behandeling op het moment van beeldvormend onderzoek met jodiumhoudende contrastvloeistof en hervat deze pas 48 uur na het onderzoek (mits de nierfunctie stabiel is).

Er zijn meldingen van Fournier-gangreen (necrotiserende fasciitis van het perineum) bij gebruik van SGLT2-remmers. Een urogenitale infectie of perineaal abces kan hieraan voorafgaan. Adviseer de patiënt met spoed medische hulp in te roepen bij symptomen als hevige pijn, gevoeligheid, erytheem of zwelling in het genitale of perineale gebied, in combinatie met koorts of malaise. Bij vermoeden van Fournier-gangreen het gebruik van de SGLT2-remmer staken en direct behandeling beginnen (incl. antibiotica en chirurgisch debridement).

Klinische ervaring: Als gevolg van de beperkte ervaring wordt starten met dapagliflozine bij patiënten ≥ 75 jaar niet aanbevolen. De ervaring bij hartfalen NYHA-klasse I–II is beperkt en ontbreekt bij NYHA-klasse III–IV. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen tot 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Over een vergiftiging met metformine is informatie beschikbaar op toxicologie.org/metformine en op vergiftigingen.info. Neem voor informatie over een vergiftiging met de combinatie dapagliflozine/metformine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Combinatie van een remmer van natrium/glucose-cotransporter 2 (SGLT2) en een biguanide.

Meer informatie:

Kinetische gegevens

OverigDe Xigduo-combinatietabletten worden beschouwd als bio-equivalent aan gelijktijdig gebruikte corresponderende doses dapagliflozine en metformine, ingenomen als afzonderlijke tabletten.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

dapagliflozine/metformine hoort bij de groep SGLT2-remmer met biguanide.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links