empagliflozine/​metformine

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Synjardy Bijlage 2 Boehringer Ingelheim bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld '5/850'

Bevat per tablet: empagliflozine 5 mg en metformine (hydrochloride) 850 mg.

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld '5/1000'

Bevat per tablet: empagliflozine 5 mg en metformine (hydrochloride) 1000 mg.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

empagliflozine/​metformine vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 komt bloedglucoseverlagende medicatie in aanmerking, indien geen goede bloedglucoseregulatie wordt bereikt met het aanpassen van de leefstijl. Voor patiënten zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten is metformine eerste keus bij de medicamenteuze behandeling. Bij onvoldoende resultaat kan een kortwerkend sulfonylureumderivaat (voorkeur gliclazide) worden toegevoegd. De volgende stap conform de NHG-Standaard is (toevoeging van) insulinetherapie, of als alternatief een DPP4-remmer of GLP1-agonist. Bij patiënten met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten, blijkend uit een voorgeschiedenis van hart- of vaatziekte, chronische nierschade en/of systolisch hartfalen, is een SGLT2-remmer eerste keus (alternatief GLP1-agonist). Voeg bij onvoldoende effect eerst metformine toe en vervolgens een GLP1-agonist.

SGLT2-remmers (dapagliflozine, empagliflozine, canagliflozine) hebben aangetoonde gunstige effecten op harde eindpunten (cardiovasculair en renaal) bij patiënten met een zeer hoog risico op HVZ. Van ertugliflozine is een eventuele meerwaarde vooralsnog onvoldoende aangetoond. Er is relatief weinig ervaring met canagliflozine.

Wees alert op het mogelijk optreden van ernstige bijwerkingen, namelijk (euglykemische) ketoacidose, amputatie aan de onderste ledematen en Fournier-gangreen. Van ketoacidose is een causaal verband aangetoond.

Aan de vergoeding van empagliflozine/metformine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

Diabetes mellitus type 2 bij volwassenen, als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging:

  • bij onvoldoende effect van alleen de maximaal te verdragen dosis metformine;
  • in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van diabetes bij onvoldoende effect van metformine en deze geneesmiddelen;
  • indien reeds wordt behandeld met de combinatie van empagliflozine en metformine als afzonderlijke tabletten.

Gerelateerde informatie

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Diabetes mellitus type 2

Volwassenen

1 tablet '5/850' óf 1 tablet '5/1000' 2×/dag, afhankelijk van de dagelijkse dosis metformine die reeds wordt gebruikt. Indien deze dosering wordt verdragen en een striktere bloedglucoseregulatie nodig is, kan de totale dagdosis empagliflozine worden verhoogd tot 25 mg/dag (niet met deze combinatietablet).

Bij gebruik in combinatie met een sulfonylureumderivaat en/of insuline, een lagere dosis van het sulfonylureumderivaat en/of de insuline overwegen om de kans op hypoglykemie te verminderen.

Verminderde nierfunctie: bij een GFR ≥ 60 ml/min: dosisaanpassing is niet nodig; bij een GFR 45–59 ml/min: de max. dosis is '5/1000' 2×/dag; bij een GFR 30-44 ml/min: dit combinatiepreparaat niet gebruiken, geef empagliflozine en metformine afzonderlijk. De glucoseverlagende werkzaamheid van empagliflozine is verminderd bij een GFR < 60 ml/min, overweeg zo nodig een aanvullende glucoseverlagende behandeling. Bij een GFR < 30 ml/min: gebruik is gecontra-indiceerd.

Bij vergeten van een dosis, deze innemen zodra eraan wordt gedacht; echter geen dubbele dosis op hetzelfde tijdstip innemen.

Toediening: de tabletten 2×/dag heel innemen met wat water, tijdens de maaltijd, om maag-darmklachten door metformine te verminderen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypoglykemie wanneer gebruikt met sulfonylureumderivaat of insuline. Maag-darmklachten zoals misselijkheid, braken, verminderde eetlust, buikpijn en diarree (vooral bij aanvang van de therapie, verdwijnen meestal spontaan).

Vaak (1-10%): vaginale candidiase, vulvovaginitis, balanitis en andere genitale infecties, urineweginfectie (waaronder pyelonefritis en urosepsis). Dorst. Smaakstoornis. Obstipatie. Jeuk (gegeneraliseerd), huiduitslag. Pollakisurie, polyurie, nycturie. Stijging serumlipiden.

Soms (0,1-1%): volumedepletie (incl. dehydratie, hypovolemie, (orthostatische) hypotensie, syncope; deze bijwerkingen treden vaker op bij patiënten met hartfalen). Urticaria, angio-oedeem. Dysurie. Stijging creatininespiegel in bloed en daling glomerulaire filtratiesnelheid, stijging hematocriet.

Zelden (0,01-0,1%): Fournier-gangreen (necrotiserende fasciitis van het perineum). Diabetische ketoacidose (waaronder levensbedreigende en fatale gevallen); in een aantal gevallen presenteerde deze aandoening zich atypisch met alleen matig verhoogde bloedglucosewaarden.

Zeer zelden (< 0,01%): lactaatacidose. Vitamine B12-deficiëntie (bij langdurig gebruik van metformine, kan in zeer zeldzame gevallen leiden tot megaloblastaire anemie). Gestoorde leverfunctie, hepatitis. Erytheem. Tubulo-interstitiële nefritis.

Interacties

Empagliflozine

Het diuretisch effect van thiazide- en lisdiuretica kan toenemen en daarmee de kans op dehydratie en hypotensie.

Empagliflozine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door UGT-enzymen; combinatie met UGT-inducerende middelen (zoals rifampicine of fenytoïne) wordt ontraden, omdat de werkzaamheid van empagliflozine mogelijk afneemt. Indien de combinatie toch noodzakelijk is, de respons op empagliflozine beoordelen middels controle van de bloedglucoseregulatie.

Empagliflozine kan de renale lithiumexcretie verhogen, waardoor de lithiumconcentratie in bloed afneemt. Controleer de lithiumspiegel vaker na het starten met empagliflozine en na dosisaanpassingen.

Bij gebruik van een SGLT2-remmer worden metingen van 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) onbetrouwbaar; voor het bepalen van de bloedglucoseregulatie wordt het gebruik van een 1,5-AG-assay ontraden.

Metformine

De volgende middelen kunnen de nierfunctie negatief beïnvloeden, waardoor de kans op lactaatacidose (door accumulatie van metformine) toeneemt: NSAID's (incl. coxib's), ACE-remmers, ARB's en diuretica (m.n. lisdiuretica). Bij starten van deze middelen in combinatie met metformine, de nierfunctie zorgvuldig monitoren.

Vermijd overmatig alcoholgebruik tijdens de behandeling, vanwege meer kans op lactaatacidose.

Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan tot nierfalen leiden en als gevolg meer kans op lactaatacidose; daarom de behandeling met metformine vóór of op het moment van het beeldvormend onderzoek onderbreken en pas 48 uur na het onderzoek hervatten (mits de nierfunctie stabiel is).

Glucocorticoïden en sympathicomimetica hebben een hyperglykemische werking. Pas zo nodig de dosis van het bloedglucoseverlagende middel aan tijdens de gelijktijdige behandeling en na staken ervan.

ACE-remmers kunnen bij diabetespatiënten de bloedglucosespiegel verlagen. Pas zo nodig de dosis van het bloedglucoseverlagende middel aan.

Metformine is een substraat van organische kationtransporters (OCT1 en 2). Remmers van OCT2 (o.a. cimetidine, dolutegravir, isavuconazol, trimethoprim, vandetanib) kunnen de renale eliminatie van metformine verminderen en zo de metforminespiegel doen stijgen. Inductoren van OCT1 (o.a. rifampicine) verhogen mogelijk de werkzaamheid van metformine, terwijl remmers van OCT1 (o.a. verapamil) deze mogelijk verminderen. Remmers van zowel OCT1 als OCT2 (o.a. crizotinib, olaparib) kunnen de werkzaamheid van metformine veranderen. Overweeg zo nodig een dosisaanpassing van metformine.

Zwangerschap

Teratogenese: Empagliflozine: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in supratherapeutische doses schadelijk gebleken (verminderde postnatale gewichtstoename). Metformine: Zowel bij de mens (relatief weinig gegevens) als bij dieren, geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: Gebruik ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Empagliflozine: Onbekend. Ja, bij dieren. Metformine: Ja, in geringe mate.

Farmacologisch effect: Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

  • acute metabole acidose (zoals lactaatacidose, diabetische ketoacidose);
  • precoma diabeticum;
  • ernstig nierfalen (creatinineklaring < 30 ml/min);
  • acute aandoeningen die de nierfunctie kunnen beïnvloeden, zoals dehydratie, ernstige infectie en shock;
  • aandoeningen die weefselhypoxie kunnen veroorzaken, zoals gedecompenseerd hartfalen, respiratoir falen en recent myocardinfarct;
  • leverinsufficiëntie;
  • acute alcoholvergiftiging, alcoholisme.

Waarschuwingen en voorzorgen

Verminderde nierfunctie: De glucoseverlagende werkzaamheid van empagliflozine is verminderd bij een GFR < 60 ml/min. Gebruik is gecontra-indiceerd bij een GFR < 30 ml/min. Controleer de nierfunctie voorafgaand aan de behandeling en daarna ten minste jaarlijks, bij meer kans op progressie van nierfunctiestoornis en bij ouderen vaker (bv. 2–4× per jaar). Controleer tevens bij start van geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen verminderen (zoals antihypertensiva of NSAID's).

Dehydratie: Staak de behandeling met empagliflozine/metformine tijdelijk in geval van omstandigheden die kunnen leiden tot dehydratie (ernstig braken, diarree, koorts of verminderde vochtinname).

Lactaatacidose is een zeldzame maar ernstige metabole complicatie die kan optreden door accumulatie van metformine; gemelde gevallen zijn met name opgetreden bij acute afname van de nierfunctie, cardiopulmonale ziekte of sepsis. Wees voorzichtig met starten van geneesmiddelen die de nierfunctie acuut kunnen verstoren, zoals antihypertensiva, diuretica en NSAID's. Andere risicofactoren zijn o.a. slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie en aandoeningen waarbij hypoxie kan optreden.

Er zijn meldingen van diabetische ketoacidose bij behandeling met SGLT2-remmers, soms bij alleen matig verhoogde bloedglucosewaarden. Wees voorzichtig bij risicofactoren voor diabetische ketoacidose, zoals een lage bètacelfunctiereserve, aandoening die leidt tot beperkte inname van voedsel, koolhydraatbeperkt of ketogeen dieet of dosisverlaging van insuline.

Bij verdenking op een acidose (bij symptomen zoals misselijkheid, braken, anorexie, buikpijn, extreme dorst, ademhalingsproblemen, verwardheid, ongewone vermoeidheid en slaperigheid) de toediening van empagliflozine/metformine staken en de patiënt direct laten opnemen in het ziekenhuis. Herstart van de behandeling met een SGLT2-remmer na optreden van een diabetische ketoacidose alleen overwegen indien een andere duidelijke precipiterende factor is geïdentificeerd en verholpen.

Operaties en acute ziekte: Onderbreek de behandeling met empagliflozine/metformine bij ziekenhuisopname voor een operatieve ingreep of ernstige acute ziekte. Monitoring van de ketonwaarde (bij voorkeur in bloed) wordt aanbevolen. Hervat de behandeling niet eerder dan 48 uur na de ingreep of na het hervatten van orale voeding en alleen bij een stabiele nierfunctie; tevens moet de ketonwaarde normaal zijn.

Beeldvormend onderzoek: Onderbreek de behandeling met metformine op het moment van beeldvormend onderzoek met jodiumhoudende contrastvloeistof en hervat deze pas 48 uur na het onderzoek (mits de nierfunctie stabiel is).

Wees in verband met de diuretische werking van empagliflozine voorzichtig bij patiënten bij wie een bloeddrukdaling riskant kan zijn (bv. bij cardiovasculaire ziekten, hypotensie in de voorgeschiedenis of bij ouderen).

Er zijn meldingen van Fournier-gangreen bij gebruik van SGLT2-remmers. Een urogenitale infectie of perineaal abces kan hieraan voorafgaan. Adviseer de patiënt met spoed medische hulp in te roepen bij symptomen als hevige pijn, gevoeligheid, erytheem of zwelling in het genitale of perineale gebied, in combinatie met koorts of malaise. Bij vermoeden van Fournier-gangreen het gebruik van de SGLT2-remmer staken en direct behandeling beginnen (incl. antibiotica en chirurgisch debridement).

Er zijn meldingen van gecompliceerde urineweginfecties bij behandeling met empagliflozine; overweeg bij optreden hiervan een tijdelijke onderbreking van de behandeling.

Wees voorzichtig bij ouderen (≥ 75 j.), wegens een toegenomen kans op volumedepletie door empagliflozine. Starten van de behandeling wordt niet aanbevolen bij patiënten ≥ 85 jaar wegens onvoldoende gegevens.

Bij stabiel chronisch hartfalen kan empagliflozine/metformine worden gebruikt, mits de hart- en nierfunctie regelmatig worden gecontroleerd. Bij acuut en onstabiel hartfalen is het gebruik gecontra-indiceerd.

Niet onderzocht: De veiligheid en werkzaamheid bij diabetes type 1 patiënten of bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Over een vergiftiging met metformine is informatie beschikbaar op toxicologie.org/metformine en op vergiftigingen.info. Neem voor informatie over een vergiftiging met de combinatie empagliflozine/metformine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Combinatie van een natrium/glucose-cotransporter 2 (SGLT2)-remmer en een biguanide.

Meer informatie

Kinetische gegevens

Overig De empagliflozine/metformine-combinatietabletten worden als bio-equivalent beschouwd aan het gelijktijdig gebruik van de corresponderende doses empagliflozine en metformine, ingenomen als afzonderlijke tabletten.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

empagliflozine/metformine hoort bij de groep SGLT2-remmer met biguanide.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links