doxorubicine in gepegyleerde liposomen

Samenstelling

Caelyx (hydrochloride, in gepegyleerde liposoomformulering) XGVS Janssen-Cilag bv

Toedieningsvorm
Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte
2 mg/ml
Verpakkingsvorm
10 ml, 25 ml

Bevat tevens soja.

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

doxorubicine in gepegyleerde liposomen vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Voor de behandeling van mammacarcinoom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van ovariumcarcinoom staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van aan aids gerelateerd Kaposi-sarcoom staat op aidsinfo.nih.gov de geldende behandelrichtlijn met de plaats van doxorubicine in gepegyleerde liposomen daarbij.

Voor de behandeling van multipel myeloom staat op hematologienederland.nl de geldende behandelrichtlijn.

Indicaties

Solide tumoren

  • Gemetastaseerd mammacarcinoom als monotherapie, indien er een toegenomen kans is op hartaandoeningen.
  • Gevorderd ovariumcarcinoom na falen van een eerstelijnsbehandeling met chemotherapie die platina bevat.
  • Aan aids gerelateerd kaposi-sarcoom (KS) met < 200 CD4-lymfocyten/mm³ en een uitgebreide mucocutane of viscerale ziekte:
    • als eerstelijnsbehandeling;
    • als tweedelijnsbehandeling bij gevorderde ziekte of bij intolerantie voor combinatiechemotherapie die ten minste twee van de volgende stoffen bevat: een vinca-alkaloïde, bleomycine en standaard doxorubicine (of een ander antracycline).

Bij Kaposi-sarcoom niet toepassen indien effectieve behandeling met lokale therapie of systemische interferon-α therapie mogelijk is.

Hematologische maligniteiten

  • Progressief multipel myeloom (MM) in combinatie met bortezomib na ten minste één eerdere behandeling en wanneer reeds een beenmergtransplantatie heeft plaatsgevonden of wanneer die niet in aanmerking komt.

Dosering

Let op: gepegyleerd liposomaal doxorubicine mag niet onderling verwisseld worden met andere formuleringen van doxorubicine vanwege het verschil in farmacokinetisch profiel en doseringen.

Bij oncologische indicaties zijn dosering en doseerfrequentie sterk individueel bepaald, aan wijzigingen onderhevig en afhankelijk van onder andere algemene toestand en bloedbeeld.

Klap alles open Klap alles dicht

Mammacarcinoom of ovariumcarcinoom:

Volwassenen:

De gebruikelijke dosering is i.v. 50 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/4 weken, via een 1 uur durende i.v. infusie (voor de eerste infusie zie Toedieningsinformatie onderaan). De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Aan aids gerelateerd Kaposi-sarcoom:

Volwassenen:

De gebruikelijke dosering is i.v. 20 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/2–3 weken, via een i.v. infusie gedurende 30 minuten. Intervallen van minder dan 10 dagen vermijden, vanwege de kans op accumulatie en verhoogde toxiciteit. Een behandelduur van 2–3 maanden wordt aanbevolen vanwege de therapeutische respons; om deze te handhaven kan de behandeling zo nodig langer worden voortgezet.

Multipel myeloom:

Volwassenen:

De gebruikelijke dosering is i.v. 30 mg/m² lichaamsoppervlak op dag 4 van de cyclus van 3 weken via een 1 uur durende i.v. infusie (voor de eerste infusie zie Toedieningsinformatie onderaan) direct ná de infusie van bortezomib. De gebruikelijke dosering van bortezomib is 1,3 mg/m² lichaamsoppervlak op dag 1, 4, 8 en 11 om de 3 weken. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Ouderen: een populatie-gebaseerde analyse bij ouderen tot 75 jaar toont geen significante veranderingen bij ouderen ten opzichte van jongeren (vanaf 18 jaar).

Verminderde nierfunctie: omdat doxorubicine gemetaboliseerd en uitgescheiden wordt door de lever en gal, is een dosisaanpassing in principe niet nodig; er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min).

Verminderde leverfunctie: bij een bilirubineconcentratie 20,5–51,3 micromol/l de eerste dosis met 25% verlagen. Bij een bilirubineconcentratie > 51,3 micromol/l de eerste dosis met 50% verlagen. Indien de eerste dosis goed wordt verdragen (zonder stijging serumbilirubine of leverenzymwaarden), dan kan de dosis voor cyclus 2 verhoogd worden tot het volgende dosisniveau, dus bij een eerste vermindering van 25% verhogen naar de volledige (normale) dosis en bij een eerste vermindering van 50% verhogen naar 75% van de volledige (normale) dosis voor cyclus 2; bij verder goed verdragen kan de laatstgenoemde dosis voor de volgende cycli worden verhoogd naar de volledige (normale) dosis. Bij aanwezigheid levermetastasen met een gelijktijdige verhoging van de serumbilirubine en leverenzymwaarden tot 4 × bovengrens van normaal (ULN) mag doxorubicine in gepeyleerde liposomen toegediend worden.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor uitstel of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische toxiciteit, stomatitis, hand-voetsyndroom) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.8).

Toedieningsinformatie: het concentraat eerst verdunnen met glucoseoplossing 5%: voor doses < 90 mg in 250 ml en voor doses ≥ 90 mg in 500 ml glucoseoplossing. Voor de indicaties mammacarcinoom, ovariumcarcinoom en multipel myeloom de eerste dosis i.v. met een snelheid van max. 1 mg/min toedienen en indien géén infusiereactie wordt waargenomen, vervolgdoses in 60 min toedienen. Bij optreden van een infusiereactie 5% van de totale dosis langzaam toedienen gedurende 15 min; indien géén reactie optreedt de infusiesnelheid verdubbelen in de volgende 15 min. Indien dit goed wordt verdragen de resterende dosis in 60 min toedienen (totale infusieduur bedraagt 90 min). Voor de indicatie Kaposi-sarcoom de dosis verdunnen in 250 ml glucoseoplossing 5% en i.v. over een periode van 30 min toedienen.

Bijwerkingen

Alle indicaties:

Zeer vaak (> 10%): infusiereacties (hoofdzakelijk tijdens de eerste infusie).

Zeer zelden (< 0,01%): convulsies geassocieerd met infusiereacties. Ernstige huidreacties, waaronder eruptio bullosa, erythema multiforme, stevens-johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse.

Verder zijn gemeld: congestief hartfalen. Secundaire acute myeloïde leukemie en myelodysplasie bij combinatietherapie.

Bij mammacarcinoom:

Zeer vaak (> 10%): hand-voetsyndroom (ca. 44%, waarvan < 1% levensbedreigend), alopecia (20%), huiduitslag. Misselijkheid (37%), braken, stomatitis. Anorexie, asthenie, vermoeidheid, mucositis.

Vaak (1-10%): ventriculaire aritmie. Bovensteluchtweginfectie, folliculitis, schimmelinfectie, koortslip. Bloedneus. Dyspepsie, buikpijn, obstipatie, diarree. Paresthesie, perifere neuropathie. Troebel zicht, tranende ogen. Erytheem, droge huid, schilfering, huidverkleuring, afwijkende pigmentatie, eruptio bullosa, dermatitis, nagelafwijking. Kramp in de benen, pijn (in spieren, skelet, borst), oedeem (o.a. in de benen), zwakte, koorts. Beenmergdepressie zoals leukopenie, anemie, neutropenie en trombocytopenie, trombocytemie.

Soms (0,1-1%): slaperigheid.

Bij ovariumcarcinoom:

Zeer vaak (> 10%): hand-voetsyndroom (ca. 46%, waarvan 0,6% levensbedreigend), huiduitslag, alopecia. Stomatitis (ca. 39%, waarvan 0,8% levensbedreigend), misselijkheid (ca. 38%), braken, obstipatie, diarree. Anorexie, asthenie (34%), mucositis. Beenmergdepressie zoals leukopenie, anemie, neutropenie en trombocytopenie, meestal licht tot matig van ernst en niet gerelateerd aan neutropenische infectie of sepsis.

Vaak (1-10%): infecties zoals faryngitis, gingivitis, orale candidiasis, ulceratie van de mond, oesofagitis, gastritis, herpesinfectie, urineweginfectie, vaginitis. Rugpijn, pijn op de borst, myalgie, koorts, rillingen, malaise, gewichtsverlies, cachexie. Droge mond, verandering van smaak, dysfagie, dyspepsie, flatulentie, buikpijn. Slaperigheid, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, neuropathie, paresthesie, angst, depressie. Perifeer oedeem, vasodilatatie, transpireren, dehydratie, toegenomen hoest, dyspneu. Droge huid, acne, jeuk, verkleuring van de huid, vesiculopapuleuze en maculopapuleuze huiduitslag, exfoliatieve dermatitis, huidulcus. Cardiovasculaire aandoeningen. Dysurie. Conjunctivitis. Toename bilirubine- en serumcreatininewaarden.

Bij multipel myeloom (i.c.m. bortezomib):

Zeer vaak (> 10%): stomatitis. Vermoeidheid, hoofdpijn, asthenie, koorts, anorexie. Perifere sensorische neuropathie en neuralgie. Misselijkheid (40%), braken (28%), diarree, obstipatie. Hand-voetsyndroom, droge huid, dermatitis, huiduitslag, jeuk, erytheem, hyperpigmentatie van de huid, petechiën, alopecia. Spierzwakte, -krampen, -pijn. Anemie, neutropenie, trombocytopenie.

Vaak (1-10%): hypo- of hypertensie, flebitis, verlaagde ejectiefractie. Herpes simplex, herpes zoster, bovensteluchtweginfectie, pneumonie, orale candidiasis. Hoest, dyspneu. Verandering van smaak, bloedneus, conjunctivitis. Buikpijn, dyspepsie, mondulcera, droge mond, dysfagie. Polyneuropathie. Perifeer oedeem, duizeligheid, malaise, rillingen. Slapeloosheid, lethargie, syncope, angst. Dehydratie, hypokaliëmie, -magnesiëmie, -natriëmie, -calciëmie en hyperkaliëmie, verhoogde serumcreatininewaarden, ASAT, ALAT. Leukopenie.

Bij Kaposi-sarcoom:

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid. Beenmergdepressie (ca. 50%), vooral leukopenie, maar ook neutropenie en anemie; de hematologische toxiciteit is een dosisbeperkende bijwerking.

Vaak (1–10%): overgevoeligheidsreacties (incl. anafylactische reacties), acute infusiegerelateerde reacties. Diarree, obstipatie, buikpijn, braken, anorexie, gewichtsverlies, stomatitis, mondulcera, orale candidiasis, glossitis. Retinitis. Vasodilatatie, duizeligheid, dyspneu, asthenie, alopecia, koorts. Huiduitslag. Respiratoire bijwerkingen zijn waarschijnlijk gerelateerd aan de bij aids optredende opportunistische infecties. Trombocytopenie.

Soms (0,1-1%): verwardheid, paresthesie. Hand-voetsyndroom.

Zelden (0,01-0,1%): sepsis (i.v.m. leukopenie). Eruptio bullosa.

Interacties

Er zijn geen specifieke geneesmiddelonderzoeken naar interacties uitgevoerd, waarschijnlijk is sprake van interactie met stoffen waarvan bekend is dat ze interactie vertonen met conventionele doxorubicine, zie doxorubicine#interacties.

Zwangerschap

Doxorubicine passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens aanwijzingen voor schadelijkheid. Bij dieren is doxorubicine embryotoxisch, foetotoxisch en teratogeen gebleken.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Bij dieren gaf doxorubicine in gepegyleerde liposomen een zwakke tot matige atrofie van ovarium en testikels. Bij mannelijke dieren zijn hypospermie, diffuse degeneratie van de tubuli seminiferi en een significante vermindering van de spermatogenese waargenomen. Raad mannen voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste zes maanden na de therapie. Controleer een vrouw die tot 20 jaar tevoren met doxorubicine is behandeld en zwanger is, op cardiale bijwerkingen.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Van sommige antracyclinederivaten is bekend dat ze overgaan in de moedermelk. Potentieel ernstige bijwerkingen bij de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden. Bij de indicatie Kaposi-sarcoom: borstvoeding door vrouwen met een HIV-infectie wordt ontraden om het overdragen van HIV te voorkomen.

Contra-indicaties

  • overgevoeligheid voor pinda of soja.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiotoxiciteit: de hartfunctie (incl. meting van de ejectiefractie; LVEF) vóór, tijdens en na behandeling controleren door middel van ECG, echocardiografie en/of scintigrafie (bv. middels MUGA-scan). De cardiotoxiciteit kan zich uiten in vroege en/of late complicaties. Vroege complicaties treden in het algemeen binnen 24–48 uur na start van de behandeling op en uiten zich meestal als sinustachycardie en/of afwijkingen in het ECG, zoals niet-specifieke ST-T-veranderingen. Afvlakking en verwijding van het QRS-complex tot buiten de normaalwaarden kunnen een aanwijzing zijn voor door doxorubicine-geïnduceerde cardiomyopathie. Bij eerste tekenen van een verminderde hartfunctie de behandeling direct staken en heroverwegen. Late complicaties zijn in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend. Zij treden meestal op aan het einde van de behandeling of 2–3 maanden er na; er zijn echter ook meldingen van complicaties na meer maanden of zelfs jaren na beëindiging van de behandeling. Late complicaties zijn cardiomyopathie, pericarditis en myocarditis. De cardiomyopathie manifesteert zich door verlaging van de LVEF en verschijnselen van congestief hartfalen (bv. dyspneu, longoedeem, pleurale effusie, oligurie, ascites, en galopritme, waarbij ook cardiomegalie en hepatomegalie optreden). Levensbedreigend hartfalen door de cardiomyopathie is de dosisbeperkende toxiciteit van doxorubicine. De incidentie van hartfalen loopt langzaam op tot een cumulatieve dosis van 450–550 mg/m² (dwz. doxorubicine en equivalente doses van verwante stoffen); boven deze cumulatieve dosis stijgt de incidentie sterk. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor cardiotoxiciteit gelden lagere maximale cumulatieve doses. Risicofactoren voor het ontstaan van cardiomyopathie zijn o.a. gelijktijdige radiotherapie van het mediastinum, een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis, eerdere behandeling met antracyclinederivaten/verwante middelen of gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische cytostatica. Het cardiale veiligheidsprofiel voor het aanbevolen doseringsschema voor mamma- en ovariumcarcinoom (50 mg/m² lichaamsoppervlak) komt overeen met het profiel voor aids gerelateerd Kaposi-sarcoom (20 mg/m²).

Hematologische toxiciteit: voorafgaand aan en tijdens iedere behandelcyclus het bloedbeeld controleren, incl. differentiële telling van witte bloedcellen (WBC). Uitstel van een dosis en verlaging ervan kan nodig zijn.

Secundaire maligniteiten: secundaire acute myeloïde leukemie en myelodysplasie zijn gemeld bij gebruik van antracyclinederivaten. Risicofactoren hiervoor zijn een zware voorbehandeling of gelijktijdige behandeling met cytostatica met schadelijke werking op het DNA of verhoging van de dosis van het antracycline. Secundaire leukemie treedt doorgaans 1–3 jaar na behandeling op. Verder zijn bij gebruik van doxorubicine in gepegyleerde liposomen enkele gevallen van secundaire orale neoplasmata (mondkanker) gemeld. Hierbij was sprake van een hoge cumulatieve dosis (> 720 mg/m² lichaamsoppervlak) en het werd gezien zowel tijdens de behandeling als tot 6 jaar ná de laatste dosis. Controleer regelmatig op aanwezigheid van ulceratie in de mond of op andere orale ongemakken die kunnen wijzen op secundaire orale neoplasmata.

Bij optreden van infusiereacties (m.n. tijdens de eerste infusie) de behandeling direct staken, zonodig passende premedicatie geven en vervolgens een lagere infusiesnelheid aanhouden, zie de rubriek Doseringen/toedieningsinformatie.

Hand-voetsyndroom komt relatief vaak voor en manifesteert zich vooral als (pijnlijk) erytheem met zwelling. Doorgaans treedt het op na 2–3 behandelcycli en verdwijnt het binnen 1–2 weken, in sommige gevallen na ≥ 4 weken. Tijdens de klinische onderzoeken werden pyridoxine 50–150 mg/dag en corticosteroïden gebruikt als profylaxe en therapie; deze maatregelen zijn echter niet geëvalueerd. Andere strategieën zijn doorgaans koelen van handen en voeten in koud water en vermijden van overmatige warmte. Verder: voor de preventie: onder controle houden van callusweefsel en het gebruik van inlegzooltjes en handschoenen om de drukbelasting op voetzolen en handpalmen te voorkómen, en voor de behandeling: keratolytische crème (bv. met ureum, salicylzuur of alfa-hydroxylzuur) dun aanbrengen uitsluitend op de aangedane plekken, en vochtinbrengende crème royaal aanbrengen ter verlichting van de symtpomen. Tevens kan het hand-voetsyndroom worden beperkt door het dosisinterval met 1–2 weken te verlengen; in ernstige gevallen kan staken van de therapie noodzakelijk zijn.

Leverfunctie: vóór toediening de leverfunctie (ALAT/ASAT, alkalische fosfatase en bilirubine) evalueren en op basis van de bilirubineconcentratie de dosering aanpassen, zie de rubrieik Doseringen.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over het gebruik bij een sterk verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min). Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij kinderen (< 18 j.).

Eigenschappen

In liposomen ingekapseld doxorubicine(hydrochloride). De liposomen zijn voorzien van oppervlaktegebonden, hydrofiele methoxypolyethyleenglycolmoleculen (MPEG). De pegylering beschermt de liposomen tegen detectie door het mononucleaire fagocyterende systeem, waardoor de liposomen langer in het bloed circuleren. Doxorubicine is een antracycline antibioticum met oncolytische werking, geïsoleerd uit een stam van Streptomyces peucetius. Het werkingsmechanisme van doxorubicine is niet geheel bekend. Aangenomen wordt dat het via de volgende cytotoxische mechanismen werkt: intercalatie in DNA, remming van topo-isomerase II en vorming van reactieve zuurstofverbindingen ('reactive oxygen species', ROS) zoals het hydroxylradicaal. Daarmee heeft het een schadelijk effect op de DNA-synthese via remming van alle RNA- en DNA-polymerasen en door het introduceren van breuken in enkele en dubbele strengen van de DNA-helix. Verstoort het mitoseproces; de vroege profase bij lage doses, de mitose bij hoge doses. Een belangrijke oorzaak van het falen van een behandeling met doxorubicine is de ontwikkeling van resistentie. Kruisresistentie tussen antracyclinederivaten is mogelijk.

Kinetische gegevens

OverigLiposomaal doxorubicine verdeelt zich hoofdzakelijk intravasculair in tegenstelling tot doxorubicine dat een uitgebreide weefseldistributie heeft. De gepegyleerde liposomen zijn klein (ca. 100 nm) en kunnen daardoor wel defecte vaatwanden (zoals binnen tumoren) passeren naar de extracellulaire ruimte toe. Daardoor wordt bij liposomaal doxorubicine een hogere plasmaconcentratie aan totaal doxorubicine bereikt, maar een lagere plasmaconcentratie aan vrij doxorubicine. Doxorubicine komt pas vrij na extravasatie van de liposomen in het weefselcompartiment.
V d ca. 1,46 l/m² (bij mammacarcinoom), 1,95 l/m² (bij ovariumcarcinoom) en 2,72 l/m² (bij kaposi-sarcoom). De concentratie in kaposi-sarcoomlaesies is twee dagen na toediening 3 tot 53× hoger dan in de normale huid.
Metaboliseringgedeeltelijk, via CYP3A4 in de lever tot o.a. het werkzame doxorubicinol. Bij kankerpatiënten wordt doxorubicine ook door NADPH-afhankelijke aldo-ketoreductasen in (alle) weefsels omgezet tot het cytotoxische werkzame adriamycinol, dat in de weefsels verder wordt gemetaboliseerd door microsomale glycosidasen tot inactieve metabolieten.
Eliminatievnl. via de gal en feces.
T 1/2ca. 72 uur (bij mammacarcinoom), 75 uur (bij ovariumcarcinoom) en 55 uur (bij kaposi-sarcoom).

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

doxorubicine in gepegyleerde liposomen hoort bij de groep antracyclinederivaten.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links