Samenstelling

Adempas Bayer bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg

Uitleg symbolen

Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Bij patiënten met chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) is een operatieve ingreep eerste keus. Inoperabiliteit dient te worden beoordeeld door een pulmonale hypertensie team waar een chirurg die ervaring heeft met pulmonale endarteriëctomie deel van uitmaakt. Bij inoperabele patiënten, of bij patiënten die persisterende of recidiverende CTEPH met WHO-functionele-klasse II of III hebben na operatieve behandeling, zijn bij gebruik van riociguat verbeteringen van het inspanningsvermogen aangetoond. De effectiviteit van riociguat is echter niet aangetoond op harde uitkomstmaten zoals overleving of ziektegerelateerde morbiditeit.

Riociguat heeft een plaats in de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH), bij patiënten met PAH WHO-functionele-klasse II of III.

Aan de vergoeding van riociguat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

Ter verbetering van het inspanningsvermogen bij volwassenen met:

  • Inoperabele chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) en persisterende of recidiverende CTEPH na operatieve behandeling, van WHO-functionele-klasse II of III.
  • Pulmonale arteriële hypertensie (PAH), van WHO-functionele-klasse II of III, als monotherapie of in combinatie met endothelinereceptor-antagonisten. Werkzaamheid is aangetoond in idiopathische of erfelijke PAH en PAH die samenhangt met bindweefselaandoeningen.

Dosering

Klap alles open Klap alles dicht

CTEPH en PAH:

Volwassenen:

Aanbevolen startdosis 1 mg 3×/dag (tussenpozen van ca. 6–8 uur), gedurende 2 weken. Vervolgens om de 2 weken de dosis verhogen met stappen van 0,5 mg 3×/dag tot max. 2,5 mg 3×/dag. Bij een systolische bloeddruk < 95 mmHg de dosis niet verder verhogen. Als de patiënt tevens klachten of symptomen van hypotensie vertoont, de dosis verlagen met 0,5 mg 3×/dag.

Rokers adviseren te stoppen met roken, vanwege lagere riociguat-plasmaspiegels. Dosisverhoging kan nodig zijn bij rokers of patiënten die beginnen met roken tijdens de behandeling, tot max. 2,5 mg 3×/dag. Dosisverlaging kan nodig zijn bij patiënten die stoppen met roken tijdens de behandeling.

Bij vergeten van een dosis, de behandeling voortzetten met de volgende geplande dosis. Indien de onderbreking 3 dagen of langer duurt, de behandeling opnieuw starten met 1 mg 3×/dag gedurende 2 weken en opbouwen volgens bovenstaand schema.

Kan met of zonder voeding worden ingenomen. Bij patiënten die gevoelig zijn voor hypotensie, de voedingstoestand bij inname gelijk houden (bv. innemen tijdens een maaltijd). Bij slikproblemen de tabletten eventueel vlak voor gebruik vermalen en mengen met water of zacht voedsel (bv. appelmoes).

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): duizeligheid, hoofdpijn. Dyspepsie, diarree, misselijkheid, braken. Perifeer oedeem.

Vaak (1-10%): palpitaties. Hypotensie. Neusbloeding, neusverstopping, bloed ophoesten. Gastro-enteritis, gastritis, gastro-oesofageale refluxziekte, dysfagie, gastro-intestinale pijn, buikpijn, obstipatie, opgezette buik. Anemie.

Soms (0,1-1%): pulmonale hemorragie (soms fataal).

Verder zijn gemeld: vaginale hemorragie, hemorragie op plaats van de katheter, subduraal hematoom, hematemese, intra-abdominale hemorragie.

Interacties

Vanwege een additief bloeddrukverlagend effect is gelijktijdig gebruik met PDE5-remmers (zoals sildenafil, tadalafil, vardenafil), nitraten of stikstofmonoxidedonoren (incl. partydrugs, 'poppers') gecontra-indiceerd.

Riociguat is een substraat voor CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2, P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistant protein' (BCRP). Riociguat niet gebruiken in combinatie met sterke CYP-remmers van meerdere routes en Pgp/BCRP-remmers zoals itraconazol, ketoconazol of HIV-proteaseremmers (bv. ritonavir) vanwege een duidelijke verhoging van de blootstelling aan riociguat. Voorzichtig toepassen in combinatie met sterke remmers van Pgp of BCRP, zoals ciclosporine A.

Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren (bv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) kan de plasmaconcentratie verlagen. Bosentan, een matig sterke CYP3A4-inductor, verlaagt de plasmaconcentratie met 27%.

Sterke CYP1A1-remmers (zoals tyrosinekinaseremmers bv. erlotinib, gefitinib) kunnen de blootstelling aan riociguat verhogen, vooral bij rokers; extra voorzichtig zijn bij combinatie van deze middelen met riociguat (bloeddruk bewaken en dosisverlaging overwegen). Bij rokers is de blootstelling aan riociguat verlaagd; stoppen met roken wordt aangeraden. Riociguat is zelf in vitro een sterke remmer van CYP1A1; een interactie met middelen die voornamelijk via CYP1A1 worden gemetaboliseerd, zoals erlotinib of granisetron, is mogelijk.

Antacida kunnen de AUC van riociguat verlagen door een vermindering van de oplosbaarheid bij hogere pH; antacida minimaal 2 uur vóór of 1 uur na riociguat innemen.

Bij combinatie met een anticoagulans, extra zorgvuldig controleren op (long-)bloedingen.

Zwangerschap

Riociguat passeert de placenta (aangetoond bij dieren).
Teratogenese: Bij de mens, geen gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (cardiale misvormingen, abortus, foetale toxiciteit bij gebruik van zeer hoge doses).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd; maandelijks testen op zwangerschap wordt aangeraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja bij dieren, bij mensen onbekend.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

  • pulmonale hypertensie geassocieerd met idiopathische interstitiële pneumonie (PH-IIP).
  • systolische bloeddruk < 95 mmHg bij start van de behandeling;
  • ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15);

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Riociguat is gecontra-indiceerd bij pulmonale hypertensie geassocieerd met idiopathische interstitiële pneumonie (PH-IIP) vanwege meer kans op sterfte en ernstige bijwerkingen.

Vóór aanvang van de behandeling de bloeddruk controleren; bij een systolische bloeddruk < 95 mmHg de therapie niet starten. Extra voorzichtig toepassen bij onderliggende aandoeningen waarbij vasodilaterende effecten negatieve gevolgen kunnen hebben (zoals behandeling met antihypertensiva, hypotensie in rust, hypovolemie, ernstige linkerventriculaire uitstroomobstructie of autonome disfunctie). Patiënten ouder dan 65 jaar hebben meer kans op hypotensie; riociguat extra voorzichtig toedienen bij een leeftijd > 65 jaar.

Bij een nierfunctiestoornis is er meer kans op hypotensie. Niet gebruiken bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) of dialyse vanwege onvoldoende ervaring. Bij lichte en matige nierinsufficiëntie of matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–9) de dosistitratie extra zorgvuldig uitvoeren. Riociguat niet toepassen bij een verhoging van aminotransferasen (> 3× ULN) of verhoging van bilirubine (> 2× ULN) vóór de behandeling vanwege onvoldoende ervaring.

Bij ernstige hemoptoë in de voorgeschiedenis of bij patiënten die een bronchiale arteriële embolisatie hebben ondergaan, riociguat vermijden vanwege meer kans op bloedingen van de luchtwegen. Bij het optreden van een bloeding van de luchtwegen regelmatig de voordelen van de behandeling afwegen tegen de risico's.

Riociguat kan de cardiovasculaire status bij pulmonale veno-occlusieve ziekte (PVOD) aanzienlijk verslechteren; bij optreden van symptomen van pulmonaal oedeem de mogelijkheid van PVOD overwegen en de behandeling staken.

De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen zijn nog niet vastgesteld; niet-klinische gegevens tonen een ongewenst effect op groeiende botten.

Overdosering

Neem voor informatie over een riociguatvergiftiging contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Stimuleert het enzym guanylaatcyclase (sGC), de receptor voor stikstofmonoxide (NO). Als NO aan sGC bindt, katalyseert sGC de synthese van het signaalmolecuul cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP). Bij pulmonale hypertensie is er sprake van een endotheliale disfunctie, verstoorde NO-synthese en onvoldoende stimulatie van de NO-sGC-cGMP-route. Riociguat herstelt de NO-sGC-cGMP-route via sensibilisatie van sGC voor NO door de sGC-binding te stabiliseren en door directe stimulatie van sGC (onafhankelijk van NO). Hierdoor verbetert de pulmonale vasculaire hemodynamiek en neemt het inspanningsvermogen toe.

Kinetische gegevens

F94%. De Cmaxis ca. 35% lager bij inname met voedsel.
T max1–1,5 uur.
OverigBij lichte leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–6) is de AUC 35% hoger, bij matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–9) is de AUC 51% hoger. Bij leeftijd > 65 jaar is de AUC ca. 40% hoger. Bij een licht tot matig gestoorde nierfunctie is de AUC met ca. 53% respectievelijk ca. 139% verhoogd. Bij rokers is de plasmaspiegel met 50–60% verlaagd.
V d0,43 l/kg.
Eiwitbindingca. 95%, vnl. aan serumalbumine en α-1-zure glycoproteïne.
Metaboliseringdoor CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 en CYP2J2 tot de belangrijkste actieve metaboliet M1 (10–33% van de activiteit van riociguat). M1 wordt verder gemetaboliseerd tot het inactieve N-glucuronide.
Eliminatie33–45% via de urine (4–19% onveranderd), 48–59% via de gal/feces (9–44% onveranderd).
T 1/2elca. 12 uur.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

riociguat hoort bij de groep riociguat.

riociguat vergelijken met een ander geneesmiddel

Zie ook