tacrolimus (als immunosuppressivum)

Samenstelling

tacrolimus (als immunosuppressivum) vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Aminosalicylaten en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Ciclosporine en tacrolimus zijn effectief voor remissie-inductie bij patiënten met een ernstige opvlamming, die niet reageren op intraveneus toegediend prednisolon. Tacrolimus is niet geregistreerd voor deze indicatie.

Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.

Indicaties

• Profylaxe van de afstoting van een allogeen lever-, nier- of harttransplantaat;
• Behandeling van afstoting van allogene transplantaten van de lever, nier en het hart na eerdere niet succesvolle behandeling met andere immunosuppressiva;
• Offlabel: colitis ulcerosa.

Gerelateerde informatie

• colitis ulcerosa

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hiervoor op Tacrolimus van tdm-monografie.org.

De preparaten zijn onderling niet uitwisselbaar. Om medicatiefouten te voorkomen, dienen patiënten hetzelfde preparaat te blijven ontvangen. Verwisseling van preparaten met en zonder gereguleerde afgifte heeft geleid tot transplantaatafstoting of meer bijwerkingen. Wijziging van toedieningsvorm of dosering alléén doorvoeren onder scherp toezicht van een transplantatiespecialist.

Conversie preparaten

• Het granulaat niet omzetten naar capsules/tabletten met gereguleerde afgifte.
• Bij omzetting van Modigraf-granulaat naar Prograft-capsules dezelfde totale dagdosis handhaven. Als gelijke verdeling van de doses niet mogelijk is, de totale dagelijkse dosis van Prograft naar boven afronden en daarbij de hogere dosis in de ochtend en de lagere dosis in de avond geven. De dalspiegel bepalen voorafgaand aan de conversie en binnen 1 week erna.
• Bij overgang van Prograft-capsules naar Modigraf-granulaat het totale aantal mg per dag gelijk houden, of (als gelijke verdeling van de doses niet mogelijk is) de totale dagelijkse dosis van Modigraf naar beneden afronden en daarbij de hogere dosis in de ochtend en de lagere dosis in de avond geven. De dalspiegel bepalen voorafgaand aan de conversie en binnen 1 week erna.
• Bij omzetting van capsule met directe afgifte naar Advagraf of Dailiport dezelfde totale dagdosis handhaven. De dalspiegel bepalen voorafgaand aan de conversie en binnen 2 weken erna.
• Bij omzetting van Prograft-capsules of Advagraf naar Envarsus overschakelen in een verhouding van 1:0,7 van de totale dagelijkse dosis. De dalspiegels meten vóór de overschakeling en binnen twee weken na de overschakeling.

Conversie van ciclosporine naar tacrolimus

• Start tacrolimus 12–24 uur na staken ciclosporine en volg daarbij de bloedspiegel van ciclosporine omdat de klaring van ciclosporine kan zijn beïnvloed.

Na intraveneuze toediening de patiënt gedurende 30 minuten observeren in verband met mogelijke anafylactische reacties. Indien mogelijk van intraveneuze op orale toediening overschakelen.

Tacrolimus is onverenigbaar met PVC, houd hiermee rekening bij intraveneuze toediening.

Bij ernstig verminderde leverfunctie: de dosis verlagen, vooral bij een vroege verminderde functie van het levertransplantaat. Gedurende onderhoudstherapie kan de dosering tacrolimus gewoonlijk worden verlaagd. Soms kan immunosuppressieve comedicatie worden afgebouwd. Verandering van de farmacokinetiek is waarschijnlijk gedurende de posttransplantatieperiode van de patiënt; dosisaanpassing kan nodig zijn.

Bij verminderde nierfunctie is geen doseringsaanpassing nodig; controleer echter de nierfunctie zorgvuldig gezien de potentiële nefrotoxische werking van tacrolimus.

CYP3A5-polymorfisme: pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.

Vergeten dosis preparaat met gereguleerde afgifte: deze zo snel mogelijk dezelfde dag innemen; de volgende ochtend geen dubbele dosis innemen.

Toediening: innemen op een lege maag óf minstens 1 uur vóór of 2–3 uur ná de maaltijd. Capsules en tabletten heel innemen met vloeistof, bij voorkeur water. Granulaat aanmaken met 2 ml water/mg tacrolimus tot max. 50 ml, hierbij geen PVC-bevattende materialen gebruiken: het granulaat aan het water toevoegen, roeren tot suspensie en direct opdrinken of optrekken in een spuit voor toediening via een nasogastrische sonde; kopje spoelen met dezelfde hoeveelheid water en nadrinken. Het infusieconcentraat niet onverdund injecteren. Grapefruit-/pompelmoessap vermijden.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Tremor, hoofdpijn, slapeloosheid. Misselijkheid, diarree. Gestoorde nierfunctie. Hyperglykemie, diabetes mellitus. Hyperkaliëmie. Leverenzym en -functieafwijkingen.

Vaak (1-10%): tachycardie, ischemische coronaire hartziekte. Bloedingen, trombo-embolische en ischemische gebeurtenissen, perifere vasculaire aandoeningen, vasculair hypotensieve aandoeningen. Dyspneu, parenchymale longafwijkingen, pleurale effusie, faryngitis, hoesten, verstopte neus. Koorts. Angst, verwardheid, desoriëntatie, depressie, stemmingswisselingen, nachtmerries, hallucinaties, psychische stoornissen. Convulsies, verminderd bewustzijn, sensibiliteit- en gevoelsstoornissen, perifere neuropathie, duizeligheid. Wazig zien, fotofobie. Oorsuizen. Stomatitis, braken, buikpijn, ontstekingen in het maag-darmstelsel, ulcus en perforatie, gastro-intestinale bloeding, ascites, obstipatie, flatulentie, opgeblazen gevoel, zachte ontlasting. Oligurie, (acuut) nierfalen, tubulaire necrose, toxische nefropathie. Jeuk, huiduitslag, alopecia, acne, zweten. Gewrichtspijn, spierkrampen, pijn in de ledematen, rugpijn. Galstuwing en geelzucht, hepatocellulaire schade en hepatitis, galgangontsteking, verhoogde alkalische fosfatase. Anemie, leukopenie, trombocytopenie, leukocytose, afwijkende rode bloedcelanalyse. Hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie, hypomagnesiëmie, hypervolemie, hyperurikemie. Metabole acidose. Verminderde eetlust. Asthenie. Oedeem. Hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie. Gewichtsverandering.

Soms (0,1-1%): (supra)ventriculaire aritmie en hartstilstand, andere ECG-afwijkingen, hartfalen, cardiomyopathie, ventriculaire hypertrofie, abnormaal echocardiogram, hartkloppingen, abnormale pols en hartslag. Drukkend gevoel op de borst. Diepveneuze trombose in de ledematen, shock, infarct, multi-orgaanfalen. Griepachtige verschijnselen. Coagulatiestoornissen, neutropenie, pancytopenie, afwijkende coagulatie en bloedingsanalyse, trombotische microangiopathie. Hersenbloeding, parese, encefalopathie, spraak- en taalstoornissen, amnesie, coma. Cataract. Gehoorverlies. Astma, ademhalingsstoornissen. Verstoorde maagontlediging, reflux, (adynamische) ileus. Peritonitis. Pancreatitis. Anurie, hemolytisch uremisch syndroom. Pijnlijke menstruatie en uteriene bloedingen. Psychotische aandoening. Dermatitis, fotosensibilisatie, dehydratie. Hypoproteïnemie, hyperfosfatemie, hypoglykemie. Verhoogde waarde lactaatdehydrogenase, verhoogd amylase.

Zelden (0,01-0,1%): pericardiale effusie. Trombotische trombocytopenische purpura (TTP), hypoprotrombinemie. Hypertonie. Strakke borstkas. Blindheid, neurosensorisch gehoorverlies. Acuut 'respiratory distress'-syndroom (ARDS). Toxische epidermale necrolyse (TEN, syndroom van Lyell), zweren. Hirsutisme. Dorst. Verminderde mobiliteit, vallen. Onvolledige ileus, pseudocysten in pancreas. Trombose van de leverarterie, veno-occlusieve leverziekte.

Zeer zelden (< 0,01%): verlengd QT-interval, 'torsade de pointes'. Myasthenie. Doofheid. Hemorragische cystitis, nefropathie. Stevens-Johnsonsyndroom. Leverfalen, galgang stenose. Toename vetweefsel.

Verder zijn gemeld: allergische en anafylactische reacties (bevat sporen van soja-lecithine). Posterieure-reversibele-encefalopathiesyndroom (PRES=RPLS). Zuivere erytrocytaire aplasie ('pure red cell aplasia'), agranulocytose, hemolytische anemie, febriele neutropenie. Opticus neuropathie. Toegenomen vatbaarheid voor opportunistische infecties, zoals BK-virus-geassocieerde nefropathie en JC-virus-geassocieerde multifocale leuko-encefalopathie. Benigne en maligne neoplasmata, inclusief EB virus-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen en huidmaligniteiten. Pijn aan de onderste ledematen (ook als onderdeel van het pijnsyndroom geïnduceerd door calcineurine-inhibitoren (CIPS)).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Combinatie met ciclosporine vermijden vanwege verlenging van de halfwaardetijd van ciclosporine én een additief nefrotoxisch effect; bij overschakeling van ciclosporine naar tacrolimus 12–24 uur na staken van ciclosporine wachten alvorens met tacrolimus te starten, daarbij de bloedspiegel van ciclosporine volgen.

Vaccinatie met een levend verzwakt virus vermijden. Immunosuppressiva kunnen effect hebben op de reactie op vaccinatie en vaccinatie gedurende het gebruik van tacrolimus kan minder effectief zijn.

Gelijktijdig gebruik van andere nefrotoxische- en neurotoxische middelen (zoals aminoglycosiden, NSAID's, aciclovir) vermijden. Indien onvermijdbaar, nierfunctie en andere bijwerkingen controleren en indien nodig de tacrolimusdosis aanpassen.

Grapefruit-/pompelmoessap vermijden.

Tacrolimus wordt gemetaboliseerd via CYP3A4 in de lever, en waarschijnlijk in de darmwand. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen of fytotherapeutica waarvan bekend is dat zij CYP3A4 remmen of induceren, kunnen het metabolisme van tacrolimus beïnvloeden en daardoor bloedconcentraties van tacrolimus verhogen of verlagen. Het staken van dergelijke middelen of fytotherapeutica kan ook de snelheid van metabolisme van tacrolimus en dus de bloedconcentraties van tacrolimus beïnvloeden.

Stoffen die de plasmaspiegels van tacrolimus verhogen (enzymremmers):

• CYP3A4-remmers kunnen de tacrolimusspiegel verhogen. Combinatie met sterke CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine, erytromycine, HIV-proteaseremmers (zoals ritonavir, saquinavir), cobicistat, idelalisib en ceritinib) vermijden. Indien combinatie onvermijdbaar is, overweeg bij start sterke CYP3A4-remmer de tacrolimusdosis over te slaan en de volgende dag in een verlaagde dosis o.b.v. de spiegel opnieuw te starten. Controleer nauwgezet onder toezicht van een transplantatiespecialist de transplantaatfunctie, de nierfunctie, ECG op QT-verlenging en andere bijwerkingen. Wees voorzichtig bij combinatie met matige of zwakke CYP3A4-remmers zoals fluconazol, clotrimazol, nifedipine, nicardipine, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, ethinylestradiol, omeprazol, lansoprazol, glecaprevir/pibrentasvir, crizotinib, letermovir, nilotinib en imatinib en (Chinese) kruidenmiddelen die extracten van Schisandra sphenanthera bevatten. Indien combinatie onvermijdbaar is controleer tacrolimusdalspiegel, nierfunctie, ECG op QT-verlenging en andere bijwerkingen en overweeg dosisverlaging.
• Op grond van in vitro-studies kunnen de volgende middelen mogelijk het metabolisme van tacrolimus remmen: bromocriptine, cortison, dapson, ergotamine, gestodeen, lidocaïne, midazolam, miconazol, norethisteron, kinidine en tamoxifen.
• Wees voorzichtig bij combinatie met geneesmiddelen die P-glycoproteïne (Pg-p) remmen, zoals cannabidiol. De tacrolimusspiegel kan stijgen. Controleer nauwgezet op bijwerkingen en de volbloedspiegel van tacrolimus en pas zonodig de dosis van tacrolimus aan.

Stoffen die de plasmaspiegels van tacrolimus verlagen (enzyminductoren): CYP3A4-inductoren kunnen de tacrolimusspiegel verlagen. Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, apalutamide, enzalutamide, mitotaan en sint-janskruid vermijden. Wees voorzichtig bij combinatie met matige CYP3A4-inductoren zoals fenobarbital, onderhoudsdosering van corticosteroïden, metamizol, isoniazide. efavirenz, etravirine, nevirapine en de zwakke inductor flucloxacilline. Indien combinatie onvermijdelijk is, controleer tacrolimusdalbloedspiegel, transplantaatfunctie en overweeg dosisverhoging.

Stoffen met een variabel effect op de plasmaspiegels van tacrolimus: Hoge doses (methyl)prednisolon kunnen de tacrolimusspiegel zowel verhogen als verlagen.

Tacrolimus is zelf een CYP3A4–remmer. Tacrolimus kan de plasmaspiegel van fenytoïne verhogen. Verder vermindert het de klaring van steroïd-anticonceptiva en kan daardoor tot een verhoogde hormoonblootstelling leiden. Houd hiermee rekening bij de keuze van anticonceptie.

De kans op hyperkaliëmie neemt toe door combinatie met kaliumsupplementen of kaliumsparende diuretica; combinatie vermijden. Wees voorzichtig met trimethoprim en cotrimoxazol; trimethoprim kan als een kaliumsparend diureticum werken. Controleer bij gelijktijdig gebruik het serumkalium.

Controleer therapeutisch effect mycofenolzuur bij overschakeling van ciclosporine op tacrolimus of vice versa; ciclosporine heeft in tegenstelling tot tacrolimus effect op enterohepatische kringloop van mycofenolzuur en daarmee de blootstelling.

Bij combinatie met metoclopramide, cimetidine en magnesium-aluminiumhydroxide kan de tacrolimusspiegel en het risico op ernstige bijwerkingen (bv. neurotoxiciteit en QT-verlenging) verhogen. Controleer tacrolimusdalbloedspiegel, nierfunctie en ECG op QT-verlenging en op andere bijwerkingen. Verlaag indien nodig de dosering van tacrolimus.

Door verdringing uit de eiwitbinding kan een interactie optreden met bijvoorbeeld anticoagulantia, orale bloedglucoseverlagende middelen en NSAID's. Controleer de volbloeddalconcentratie en pas indien nodig de tacrolimusdosis aan.

Caspofungine kan de plasmaspiegel van tacrolimus verlagen. Controleer de volbloeddalconcentratie en pas indien nodig de tacrolimusdosis aan.

De farmacokinetiek van tacrolimus kan worden beïnvloed door wijzigingen in de leverfunctie bij een direct werkende antivirale therapie, die verband houden met de klaring van hepatitis C-virus (HCV). Monitor nauwlettend en pas zo nodig de dosis van tacrolimus aan.

Bij gelijktijdige toediening met een 'mammalian target of rapamycin' (mTOR)-remmer (zoals sirolimus, everolimus) kan het risico op trombotische microangiopathie (waaronder hemolytisch uremisch syndroom en trombotische trombocytopenische purpura) verhogen.

Zwangerschap

Tacrolimus passeert de placenta.

Teratogenese: Bij de mens: de relatief beperkte hoeveelheid gegevens laten geen groter risico zien ten opzichte van andere immunosuppressiva.

Farmacologisch effect: Spontane abortus en vroeggeboorte zijn gemeld. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid bij hoge doses: verlaagd geboortegewicht, verminderde levensvatbaarheid en vertraagde groei.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. In geval van in utero blootstelling de pasgeborene monitoren op schadelijke effecten (nieren); er is tevens kans op (reversibele) hyperkaliëmie.

Vruchtbaarheid: Bij mannelijke ratten is een nadelig effect op de fertiliteit waargenomen (afname van de concentratie en beweeglijkheid van zaadcellen).

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja. Nadelige effecten op de zuigeling zijn niet gemeld.

Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt.

Overig: Bij volledige borstvoeding het bloedbeeld en de leverfunctie van het kind controleren.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• overgevoeligheid voor gepolyoxyethyleerde ricinusolie (infusievloeistof);
• overgevoeligheid voor macroliden;
• voor Dailiport: allergie voor pinda of soja.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer regelmatig de volgende klinische en laboratoriumparameters: bloeddruk, ECG, neurologische en visuele status, bloedglucosespiegels, kalium- en andere elektrolytwaarden in het bloed, creatinine- en ureumwaarden, hematologische parameters, bloedstollingswaarden en plasma-eiwitwaarden en leverfunctie. Nauwlettende monitoring is met name nodig bij gelijktijdig gebruik van middelen die het CYP3A4-metabolisme kunnen beïnvloeden (zie Interacties). Bij klinisch relevante afwijkingen van genoemde parameters de dosering verlagen of de toediening staken.

Controleer de bloed-dalspiegel periodiek tijdens onderhoudsbehandeling: kort na de transplantatie ca. 2×/week, en na aanpassing van de dosering, na overschakeling op een ander immunosuppressivum, bij diarree en bij gelijktijdige toediening van middelen die de tacrolimusconcentratie kunnen beïnvloeden. Gedurende onderhoudsbehandeling zijn de volbloed dalspiegels doorgaans tussen de 5–15 nanog/ml. Bepaal de dalspiegel ongeveer 12 uur na de laatste dosis, net voor de volgende dosis. Na dosisaanpassing zijn veranderingen in bloedspiegels pas na enige dagen meetbaar.

Nefrotoxiciteit kan optreden na transplantatie. Controleer nierfunctie bij patiënten met een verminderde nierfunctie en verlaag zonodig de dosering. Vermijd combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen. Indien onvermijdbaar, tacrolimusdalspiegel en nierfunctie controleren en dosisverlaging overwegen bij nefrotoxiciteit.

Patiënten met een vóór de behandeling bestaande hartaandoening, oedeem, diabetes mellitus, hypertensie of volume-overbelasting of corticosteroïdgebruik regelmatig monitoren (echocardiografie, ECG); vooral jonge kinderen en patiënten die substantieel hogere doseringen van het immunosuppressivum krijgen. Tacrolimus kan het QT-interval verlengen en 'torsade de pointes' veroorzaken. Wees voorzichtig bij congenitaal verlengd QT–syndroom, gelijktijdig gebruik van QT–verlengende geneesmiddelen (zie ook rubriek Interacties) en bij risicofactoren voor QT–verlenging waaronder een persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van QT–verlenging, hartfalen, bradyaritmieën, elektrolytafwijkingen.

Epstein-Barrvirus: bij jonge kinderen (< 2 jaar) die Epstein-Barrvirus-seronegatief zijn, bestaat meer kans op het ontstaan van lymfadenopathie of lymfomen. EBV eerst uitsluiten voordat met tacrolimus wordt gestart en zorgvuldig monitoren met behulp van EBV–PCR gedurende de therapie.

Tijdens de behandeling is er meer kans op infecties, waaronder virale hepatitis en opportunistische infecties zoals CMV-infectie, BK-virus geassocieerde nefropathie en JC-virus geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).

In verband met de kans op maligne huidveranderingen tijdens gebruik de blootstelling aan zonlicht of UV-stralen beperken.

Bij optreden van ernstige stoornissen van het centrale zenuwstelsel (zoals ernstige tremoren, motorische afasie) onmiddellijk de dosering aanpassen.

Melding is gemaakt van de ontwikkeling van posterieure reversibele encefalopathiesyndroom (PRES). Wanneer symptomen optreden zoals hoofdpijn, veranderde geestelijke toestand, visusproblemen en epilepsieaanvallen, radiologisch onderzoek uitvoeren; bij bevestiging van de aandoening tacrolimus onmiddellijk stoppen en de bloeddruk en de epileptische aanvallen behandelen.

Oogaandoeningen zijn gemeld, soms voortschrijdend tot verlies van gezichtsvermogen. Patiënten moeten veranderingen in gezichtsscherpte of kleurwaarneming, wazig zien of gezichtsvelduitval melden. Evalueer in dergelijke situaties en verwijs indien nodig naar een oogarts. Soms treedt herstel op na overschakeling op alternatieve immunosuppressiva.

Overweeg trombotische microangiopathie (TMA) als diagnose, waaronder trombotische trombocytopenische purpura (TTP) en hemolytisch uremisch syndroom (HUS), die soms leiden tot nierfalen of een fatale afloop, bij patiënten die zich melden met hemolytische anemie, trombocytopenie, vermoeidheid, wisselende neurologische verschijnselen, nierfunctiestoornissen en koorts. Bij TMA behandeling starten en overweeg staken van tacrolimus. Zie ook rubriek interacties.

Wees bedacht op maag-darmperforatie.

Wees bij pijn in extremiteit bedacht op het pijnsyndroom geïnduceerd door calcineurine-inhibitoren (CIPS). Het kan gerelateerd zijn aan supratherapeutische spiegels. Het syndroom kan reageren op dosisreductie, in sommige gevallen is het nodig te wisselen naar alternatieve immunosuppressie.

Er is meer kans op bijwerkingen bij i.v.-gebruik.

De veiligheid en werkzaamheid van de capsules en tabletten mga zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 j.).

Overdosering

Symptomen

tremor, hoofdpijn, misselijkheid, braken, infecties, urticaria, lethargie, verhoogde serumconcentraties van ureum en creatinine en ASAT/ALAT concentraties.

Voor meer informatie over een vergiftiging met tacrolimus neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Calcineurine-remmer. Tacrolimus remt de vorming van cytotoxische lymfocyten, die verantwoordelijk zijn voor de afstoting van transplantaat. De T-celactivering, de T-helpercel afhankelijke B-celproliferatie, de vorming van lymfokinen en de expressie van de interleukine-2-receptor worden onderdrukt. Er bestaat een goede samenhang tussen de volbloedconcentratie en de systemische blootstelling aan tacrolimus.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

tacrolimus (als immunosuppressivum) hoort bij de groep calcineurineremmers.

• ciclosporine (L04AD01) Vergelijk
• pimecrolimus (D11AH02) Vergelijk
• tacrolimus (bij huidaandoening) (D11AH01) Vergelijk
• voclosporine (L04AD03) Vergelijk

• tacrolimus (als immunosuppressivum) vergelijken met een ander geneesmiddel.
• Vergelijk de kosten van bovenstaande middelen onderling.

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• calcineurineremmers

Indicaties

• colitis ulcerosa

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)