Samenstelling

Bosentan (als monohydraat) Bijlage 2 Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
62,5 mg, 125 mg

Tracleer (als monohydraat) Bijlage 2 Janssen-Cilag bv

Toedieningsvorm
Tablet, dispergeerbaar
Sterkte
32 mg

Bevat tevens: 3,7 mg aspartaam, overeenkomend met 2,0 mg fenylalanine.

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
62,5 mg, 125 mg

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Vasodilatantia worden (vooral) ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH, PH groep 1). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen kan zinvol zijn.

Bij de behandeling van PAH WHO-klasse II tot III zijn er geen klinisch relevante verschillen in eigenschappen tussen ambrisentan, bosentan, macitentan, riociguat en selexipag.

Bosentan remt de vorming van nieuwe digitale ulcera bij systemische sclerose. Voor de behandeling van systemische sclerose, zie de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie: zorgpad Systemische Sclerose (pdf 1 MB).

Aan de vergoeding van bosentan zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

  • Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) WHO-klasse III. Werkzaamheid is aangetoond in:
    • primaire (idiopathische en erfelijke) pulmonale arteriële hypertensie;
    • pulmonale arteriële hypertensie secundair aan scleroderma zonder significante interstitiële longziekte;
    • pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met aangeboren systemische naar pulmonale shunting en Eisenmengercomplex.
    • Ook bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie WHO-klasse II zijn verscheidene verbeteringen geconstateerd.
  • Vermindering van het aantal nieuwe digitale ulcera bij systemische sclerose en aanhoudende digitale ulcera.

Gerelateerde informatie

Dosering

De tabletten van 62,5 mg hebben geen breukgleuf. De dispergeerbare tablet is alleen onderzocht bij en met name bedoeld voor gebruik bij kinderen. De dispergeerbare tablet kan in 4 gelijke delen worden verdeeld (ieder deel = 8 mg).

Klap alles open Klap alles dicht

Pulmonale arteriële hypertensie:

Volwassenen:

Begindosering: 62,5 mg 2×/dag gedurende 4 weken; vervolgens verhogen tot 125 mg 2×/dag; in enkele gevallen kan 250 mg 2×/dag nodig zijn, waarbij echter de kans op levertoxiciteit toeneemt. Het is mogelijk dat een positieve reactie op de therapie pas na 12–16 weken optreedt. Overweeg staken van de behandeling indien de patiënt tijdens de eerste 8 weken verslechtert ondanks de therapie: dit dient geleidelijk te gebeuren (halvering van de dosis gedurende 3–7 dagen) tijdens de introductie van een andere therapie. Bovenstaande doseringsaanbevelingen gelden ook bij hervatting van de behandeling na een onderbreking.

Kinderen ≥ 1 jaar:

Aanbevolen dosering 2 mg/kg lichaamsgewicht 2×/dag ('s ochtends en 's avonds). Het is aangetoond dat de plasmaspiegels bij kinderen van 1–15 jaar relatief lager zijn dan bij volwassenen en dat daarnaast een blootstellingsplateau wordt bereikt bij 2 mg/kg lichaamsgewicht tweemaal per dag.

Aanhoudende digitale ulcera bij systemische sclerose:

Volwassenen:

Begindosering: 62,5 mg 2×/dag gedurende 4 weken; vervolgens verhogen tot 125 mg 2×/dag. De ervaring in gecontroleerde onderzoeken is beperkt tot 6 maanden. Regelmatig evalueren of voortzetting van de behandeling is geïndiceerd. Bovenstaande doseringsaanbevelingen gelden ook bij hervatting van de behandeling na een onderbreking.

De behandeling met bosentan alleen beginnen indien de systemische systolische bloeddruk hoger is dan 85 mmHg.

Bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is geen aanpassing van de dosering nodig. Het gebruik bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) is gecontra-indiceerd.

Bij een nierfunctiestoornis (incl. bij dialyse) is geen aanpassing van de dosering nodig.

De dispergeerbare tablet (of een gedeelte daarvan) op een lepel met wat water onder roeren oplossen en doorslikken; daarna nog wat water op de lepel doen en doorslikken om te verzekeren dat al het geneesmiddel is ingenomen. Daarna nog een glas water nadrinken.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): vochtretentie, oedeem, hoofdpijn, verhoogde waarden leveraminotransferasen ≥ 3× ULN.

Vaak (1-10%): overgevoeligheidsreacties zoals huidontstekingen, jeuk, uitslag. Erytheem. Hypotensie, palpitaties, syncope, overmatig blozen. Gastro-oesofageale refluxziekte, diarree. Neusverstopping. Afname hemoglobineconcentratie, anemie.

Soms (0,1-1%): trombocytopenie, neutropenie, leukopenie. Verhoogde aminotransferasen geassocieerd met (exacerbatie van onderliggende) hepatitis en/of geelzucht.

Zelden (0,01-0,1%): anafylaxie en/of angio-oedeem. Levercirrose, leverfalen.

Verder is gemeld: wazig zien. Dyspneu (bij pulmonale hypertensie secundair aan ernstige COPD).

Interacties

Ciclosporine verhoogt in zeer sterke mate de plasmaspiegel van bosentan (zeer waarschijnlijk door inhibitie van transporteiwitgemedieerde opname van bosentan in hepatocyten); tevens kan de ciclosporinespiegel sterk verlaagd worden door CYP3A4-inductie door bosentan; de combinatie is gecontra-indiceerd.

Het is mogelijk dat deze mechanismen ook optreden bij comedicatie met tacrolimus of sirolimus; de bosentanspiegel kan sterk verhoogd en de tacrolimus-/sirolimusspiegel sterk verlaagd worden. Indien de combinatie onvermijdbaar is, zorgvuldig controleren op bijwerkingen door bosentan en de plasmaspiegel van tacrolimus of sirolimus controleren.

Bosentan induceert CYP2C9 en CYP3A4 (en mogelijk ook CYP2C19 en P-glycoproteïne) én wordt zelf door deze enzymen gemetaboliseerd. Dit houdt in dat er interacties mogelijk zijn met geneesmiddelen die voor een belangrijk deel via deze enzymen worden gemetaboliseerd (zoals o.a. vitamine K-antagonisten) of die deze enzymen matig tot sterk remmen of activeren. Voor een overzicht van belangrijke CYP2C9- en CYP3A4-remmers en inductoren zie de tabel in de inleiding Farmacokinetiek. Hieronder volgt een aantal klinisch belangrijke voorbeelden, de opsomming is echter niet volledig.

Combinatie met fluconazol, dat vooral CYP2C9 maar ook CYP3A4 remt wordt niet aanbevolen omdat de bosentanspiegel sterk verhoogd kan worden. Om dezelfde reden wordt gelijktijdige toediening van bosentan met zowel sterke CYP3A4-remmers als een CYP2C9-remmer niet aanbevolen.

Combinatie met glibenclamide (CYP3A4-substraat) vermijden, omdat de incidentie van verhoogde lever-aminotransferasen stijgt (mogelijk doordat beide de galzuuruitscheiding remmen) en tevens de plasmaconcentratie van bosentan afneemt met 29% en van glibenclamide met 40%. Er zijn geen gegevens uit interactie-studies beschikbaar van andere sulfonyl-ureumderivaten.

Bosentan verlaagt de plasmaspiegel van simvastatine (CYP3A4-substraat) en de actieve metaboliet met 35–45%; een dosisaanpassing van simvastatine kan nodig zijn.

Combinatie met rifampicine (een krachtige CYP2C9- en CYP3A4-inductor) vermijden vanwege een significant verminderd effect van bosentan door verlaging van de plasmaspiegel.

Bovenstaande interactie wordt ook verwacht met andere CYP3A4-inductoren (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid).

HIV-remmers: Combinatie met ritonavir-versterkte HIV-proteaseremmers kan de plasmaspiegel van bosentan sterk verhogen (waarschijnlijk door inhibitie van transporteiwitgemedieerde opname van bosentan in hepatocyten en van CYP3A4) en mogelijk die van de HIV-remmers verlagen (waarschijnlijk door enzyminductie op CYP). Indien de combinatie onvermijdbaar is, het kunnen verdragen van bosentan (o.a. controleren op hypotensie, leverfunctie) en de effectiviteit van de HIV-remmers extra controleren. Houd ook rekening met mogelijke hematologische toxiciteit op de lange termijn. De hepatotoxiciteit van nevirapine kan accumuleren met de hepatotoxiciteit van bosentan; de combinatie wordt niet aanbevolen. Er zijn onvoldoende gegevens met betrekking tot combinatie met andere antiretrovirale middelen.

Combinatie met een sterke CYP3A4-remmer (zoals ketoconazol oraal) kan de bosentanspiegel verhogen. Dit is met name van belang bij CYP2C9-poor metabolizers.

Een hormonaal anticonceptivum (onafhankelijk van de toedieningswijze) is onbetrouwbaar bij combinatie met bosentan vanwege een afname van de plasmaspiegels.

Combinatie met sildenafil resulteerde in een belangrijk lagere blootstelling aan sildenafil (ca. 60%) en een belangrijk hogere blootstelling aan bosentan (ca. 50%).

Combinatie met tadalafil verlaagde de blootstelling aan tadalafil met 42%; deze combinatie had geen invloed op de blootstelling aan bosentan.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (afwijkingen aan onderkaak, tong en/of het verhemelte; verder o.a. ventrikelseptumdefect, afwijkingen in lichaamsvaten en van schildklier en thymus).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Een effect op de mannelijke vruchtbaarheid (spermatogenese) kan niet uitgesloten worden, ook niet na gebruik tijdens kinderleeftijd.
Overig: Vóór behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient betrouwbare anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie. Indien gekozen wordt voor hormonale anticonceptie dient een aanvullend anticonceptiemiddel (bv. een condoom) te worden gebruikt. Tijdens de behandeling wordt aangeraden maandelijks een zwangerschapstest uit te voeren.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

  • matige tot ernstig gestoorde leverfunctie (Child-Pughscore 7–15);
  • uitgangswaarden van lever-aminotransferasen (ASAT en/of ALAT) > 3× ULN.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer leverenzymwaarden voor het begin van de behandeling, twee weken na elke dosisverhoging en vervolgens maandelijks. Veranderingen van leverenzymen doen zich meestal voor tijdens de eerste 26 weken van de behandeling, maar kunnen ook later optreden; deze veranderingen zijn dosisafhankelijk, vaak asymptomatisch en reversibel. Bij verhoging van de ALAT/ASAT-waarden de dosering verlagen (bij > 3 en ≤ 5× ULN ('upper limit of normal range')) of tijdelijk staken (bij > 5 en ≤ 8× ULN) en controleer minstens iedere twee weken de ALAT/ASAT-waarden. Bij terugkeren van de ALAT/ASAT-waarden tot het niveau van vóór de behandeling kan eventueel bosentan opnieuw worden geïntroduceerd onder strenge controle van de ALAT/ASAT-waarden (< 3 dagen na hervatting, vervolgens na 2 w. en dan weer maandelijks én 2 w. na elke dosisverhoging). Bij klinische symptomen van leverschade (misselijkheid, braken, koorts, buikpijn, geelzucht, ongebruikelijke slaperigheid/moeheid, griepachtig beeld) of bij ALAT/ASAT-waarden van > 8× ULN de behandeling staken en niet meer opnieuw beginnen.

Een lichte, dosisafhankelijke afname in de hemoglobineconcentratie is mogelijk en stabiliseert zich dan na de eerste 4–12 weken van de behandeling; soms kan echter ernstige anemie ontstaan die transfusies met rode bloedcellen noodzakelijk maken. De hemoglobineconcentratie controleren vóór aanvang van de therapie, daarna maandelijks gedurende vier maanden en daarna om de drie maanden.

Met name bij ernstige systolische disfunctie (linkszijdig hartfalen) kan behandeling met bosentan leiden tot vochtretentie. Indien dit optreedt, starten met een diureticum of de dosering van bestaande behandeling met diuretica verhogen. Indien vóór starten met bosentan vochtretentie is vastgesteld, eerst diuretica geven.

Grote voorzichtigheid is geboden bij pulmonale veno-occlusieve aandoeningen in verband met het risico van een levensbedreigend longoedeem.

Indien tijdens gebruik van bosentan de klinische situatie verslechtert, overschakelen op een andere behandeling.

De werkzaamheid van bosentan is niet vastgesteld bij ernstige pulmonale arteriële hypertensie (= NYHA-klasse IV).

Het is niet aangetoond dat bosentan een gunstig effect heeft op de genezing van bestaande digitale ulcera bij systemische sclerose.

De werkzaamheid en veiligheid bij een leeftijd < 1 jaar (pulmonale arteriële hypertensie) en < 18 jaar (digitale ulcera bij systemische sclerose) zijn niet vastgesteld.

Bij homozygote fenylketonurie rekening houden met de hoeveelheid fenylalanine die door aspartaam (in de dispergeerbare tablet) wordt geleverd. Bij kinderen met fenylketonurie wordt gebruik van aspartaambevattende middelen afgeraden.

De behandeling mag alleen worden uitgevoerd door een arts met ervaring in het behandelen van pulmonale arteriële hypertensie of systemische sclerose.

Overdosering

Symptomen
In 1 casus van een overdosering met bosentan zijn de volgende symptomen beschreven: hypotensie, duizeligheid, misselijkheid, braken, zweten, wazig zien.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met bosentan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Bosentan is een endotheline receptor antagonist (ERA) met affiniteit voor de receptoren endotheline A (ETA) en B (ETB). Het vermindert zowel de pulmonale als de systemische vaatweerstand met als gevolg een toename van het hartminuutvolume zonder toename van de hartslag. Werking: maximaal doorgaans na circa acht weken.

Kinetische gegevens

Fca. 50%. Bij gebruik van de dispergeerbare tablet bij volwassenen is de biologische beschikbaarheid lager dan bij gebruik van de filmomhulde tablet.
T max3–5 uur.
V d0,26 l/kg.
Eiwitbinding> 98% (vnl. aan albumine).
Overigdoor autoinductie van leverenzymen is de plasmaconcentratie pas na 3–5 dagen stabiel.
Metaboliseringin de lever door CYP2C9 en CYP3A4 tot o.a. één zwak werkende metaboliet. Waarschijnlijk auto-inductie van metaboliserende leverenzymen.
Eliminatiemet de feces als metabolieten. Bosentan wordt niet geëlimineerd door dialyse.
T 1/2el5,4 uur.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd