darunavir

Samenstelling

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Darunavir is een HIV-proteaseremmer. Geboost darunavir komt als onderdeel van een combinatiebehandeling met andere antiretrovirale middelen in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Bijvoorbeeld als cART gestart moet worden voordat het resistentieprofiel van HIV bekend is, o.a. bij een acute HIV-infectie. Hierbij heeft darunavir in het algemeen de voorkeur boven atazanavir. Overgedragen resistentie tegen darunavir is zeldzaam, en dit middel heeft een hoge genetische barrière tegen resistentievorming.

Aan de vergoeding van darunavir zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

Behandeling van:

• HIV-1-infectie bij volwassenen en kinderen vanaf 3 jaar en > 15 kg. De behandeling wordt met een lage dosering ritonavir gecombineerd en daarnaast met andere antiretrovirale middelen.
• HIV-1-infectie bij niet-zwangere volwassenen. De behandeling wordt met cobicistat gecombineerd en daarnaast met andere antiretrovirale middelen.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Cobicistat is wel met een eenmaaldaagse dosering van darunavir te combineren, maar niet met een tweemaaldaagse. Ook kan het nooit bij kinderen of zwangeren worden gebruikt.

Combinatie met efavirenz: Gebruik darunavir 600 mg (+ 100 mg ritonavir) 2×/dag in plaats van 800 mg (+ 100 mg ritonavir) 1×/dag.

Gemiste dosis: Deze mag binnen 12 uur (bij gebruik 1×/dag) of binnen 6 uur (bij 2×/dag) nog ingenomen worden, daarna niet meer; ga dan verder met het normale doseerschema.

Toediening

• Binnen 30 min na de maaltijd innemen, dit geldt voor zowel de tablet als de suspensie.
• De suspensie voor gebruik krachtig schudden.

Bijwerkingen

In combinatie met ritonavir 100 mg

Zeer vaak (> 10%): diarree.

Vaak (1-10%): hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid, vermoeidheid, asthenie. Misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, flatulentie. Perifere neuropathie. Huiduitslag (waaronder maculeuze, maculopapuleuze, papuleuze en erythemateuze en jeukende uitslag), jeuk. (Verergering of manifest worden van) diabetes mellitus. Hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie. Stijging ASAT, ALAT.

Soms (0,1-1%): hypertensie, tachycardie, blozen, angina pectoris, verlengd QT-interval. Dyspneu, hoesten. Epistaxis. Paresthesie, hypo-esthesie, vertigo, dysgeusie, aandachtstoornis, verminderd geheugen, lethargie. Depressie, desoriëntatie, angst, slaapstoornissen, nachtelijk zweten, abnormale dromen, verminderd libido. Conjunctivale hyperemie, droge ogen. (Afteuze) stomatitis, orale dysesthesie, droge mond, irritatie van de keel, gastritis, gastro-oesofageale reflux, kokhalzen, oprispingen, abdominaal ongemak, obstipatie. Pancreatitis. Dysurie, pollakisurie, nycturie, nefrolithiase, gedaalde renale creatinineklaring, proteïnurie, nierfalen. Allergische dermatitis, eczeem, erytheem, urticaria, hyperhidrose, alopecia, acne, droge huid, xeroderma, nagelpigmentatie, angio-oedeem. Verminderde of toegenomen eetlust, anorexie, insulineresistentie, polydipsie, afgenomen maar ook toegenomen lichaamsgewicht. Jicht. Perifeer oedeem. Koorts, malaise, pijn in de borst, immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Spierpijn, spierspasmen, spierzwakte, gewrichtspijn, osteoporose, osteonecrose (vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan combinatietherapie). Erectiestoornis, gynaecomastie. Hepatitis (acuut, cytolytisch), hepatische steatose, hepatomegalie. Hypothyroïdie, verhoogd TSH. Anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie. Bilirubinurie, verhoogde waarden van transaminasen, serum alkalische fosfatase, γ-GT en serumcreatinekinase. Verlaagd HDL.

Zelden (0,01-0,1%): bradycardie, palpitaties, myocardinfarct. Syncope, convulsies, ageusie. Koude rillingen. Stemmingsveranderingen, verwardheid, rusteloosheid. Kristal-nefropathie. Visusstoornis. Rinorroe. (Seborroïsche) dermatitis, ernstige gevallen van huiduitslag waaronder Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), erythema multiforme, geneesmiddelenexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom). Stijfheid in spieren en/of gewrichten, artritis, rabdomyolyse (vooral in combinatie met NRTI's). Cheilitis, droge lippen, beslagen tong, hematemese. Verhoogd aantal eosinofielen.

Verder zijn gemeld: toxische epidermale necrolyse (TEN), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP).

Bij hemofiliepatiënten die HIV-proteaseremmers krijgen, zijn er meldingen van toegenomen (in ernst en/of frequentie van) spontane bloedingen.

In combinatie met cobicistat

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid, diarree. Huiduitslag (waaronder maculaire, maculopapuleuze, papuleuze en erythemateuze en jeukende uitslag), gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis.

Vaak (1-10%): urticaria, angio-oedeem, (geneesmiddel)overgevoeligheid. Dyspepsie, braken, buikpijn, abdominale distensie, flatulentie. Anorexie. Hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, diabetes mellitus. Spierpijn, vermoeidheid. Abnormale dromen. Verhoogde waarden van pancreasenzymen, leverenzymen en creatinine.

Soms (0,1-1%): acute pancreatitis. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Asthenie.

Zelden (0,01–0,1%): kristal-nefropathie.

Bij zwangeren is gemeld: falen van de therapie gedurende het 2^e en 3^e trimester van de zwangerschap met transmissie van HIV naar het kind, zie ook rubriek Zwangerschap.

cART: Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen (zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en hyperglykemie) en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bijvoorbeeld reactivering van herpesinfecties of het optreden van auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Osteonecrose komt ook voor, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten of bij het ondervinden van problemen met bewegen.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Darunavir + cobicistat óf darunavir + ritonavir

Darunavir, cobicistat en ritonavir worden in sterke mate gemetaboliseerd door CYP3A4 en remmen zelf in sterke mate CYP3A4.

Gecontra-indiceerd is de combinatie van darunavir + cobicistat of ritonavir met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 én waarvan verhoogde plasmaconcentraties in verband worden gebracht met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen. Deze geneesmiddelen zijn onder andere:

• alfuzosine;
• amiodaron, ivabradine, kinidine;
• ticagrelor;
• dapoxetine, lurasidon, oraal toegediend midazolam, pimozide, quetiapine, sertindol;
• domperidon, naloxegol;
• elbasvir/grazoprevir;
• ergot-alkaloïden (bv. ergotamine en methylergometrine);
• lomitapide, simvastatine;
• de PDE-5-remmers avanafil en sildenafil voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie;
• colchicine bij een verminderde lever- en/of nierfunctie.

Wees voorzichtig bij gebruik van parenteraal midazolam, vanwege toename van sedatie en ademhalingsdepressie. Bij gebruik van colchicine bij een normale lever- en nierfunctie de dosering van colchicine verlagen of de behandeling met colchicine onderbreken.

Ook gecontra-indiceerd is de combinatie van darunavir+cobicistat of darunavir+ritonavir met de sterke CYP3A-inducerende middelen lopinavir/ritonavir, rifampicine en sint-janskruid. Dit vanwege een verlaging van de plasmaconcentraties van darunavir, ritonavir en cobicistat. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en) gevormd worden door CYP3A, kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van therapeutisch effect van die middelen.

Ritonavir remt de transporteiwitten P-glycoproteïne (Pgp) en OATP1B1 en -1B3. Gelijktijdige toediening met substraten van deze transporters kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die substraten. Enkele voorbeelden zijn dabigatran, digoxine, statinen en bosentan.

Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van darunavir+ritonavir en ook van darunavir+cobicistat en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Darunavir + cobicistat

Gecontra-indiceerd is de combinatie van darunavir+cobicistat met sterk CYP3A-inducerende geneesmiddelen, omdat de combinatie darunavir+cobicistat gevoeliger voor inductie is dan darunavir+ritonavir. Voorbeelden hiervan zijn: carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, lopinavir/ritonavir, rifampicine en sint-janskruid.

De combinatie met cobicistat niet gebruiken met een ander antiretroviraal middel waarvoor farmacokinetische versterking nodig is vanwege het ontbreken van doseringsaanbevelingen.

Meer interacties: darunavir/cobicistat#interacties.

Zwangerschap

Let op! De blootstelling aan darunavir is gedurende het 2^e en 3^e trimester resp. 56% en 50% lager dan post partum als het is geboost door cobicistat; ook de C_min concentratie neemt met 90% af. Hierdoor is er meer kans op falen van de behandeling en daardoor ook van overdracht van het HIV op het ongeboren kind.

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens (< 700 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1^e trimester, Antiretroviral Pregnancy registry). Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: In combinatie met ritonavir als booster alleen op strikte indicatie gebruiken. Start geen behandeling met darunavir met cobicistat als booster gedurende de zwangerschap. Het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime, bv. darunavir geboost met ritonavir.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren, en hoge concentraties resulteerde bij hen in toxiciteit bij de nakomelingen.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. In dit geval wordt het daarnaast ook ontraden vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15).

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Ernstige huiduitslag: bij patiënten met een bekende allergie voor een sulfonamide: voorzichtig toepassen omdat darunavir een sulfonamidegroep bevat. Tijdens de klinische ontwikkeling werd ernstige huiduitslag, waaronder erythema multiforme, het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS-syndroom gemeld; als zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen, zoals huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie, de behandeling onmiddellijk staken. Er is meer kans op huiduitslag als ook raltegravir wordt gebruikt.

Leverfunctie: Bij een licht (Child-Pughscore 5–6) tot matig-ernstig (Child-Pughscore 7–9) verminderde leverfunctie en bij co-infectie met HBV of HCV voorzichtig zijn. Aandachtspunten:

• Patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische hepatitis B of C, hebben een hoger risico op hepatotoxiciteit, waaronder ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen. In geval van een gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, raadpleeg de geneesmiddelteksten of productinformatie van deze middelen.
• Controleer ASAT/ALAT vóór aanvang van de therapie en ook regelmatig tijdens de eerste maanden van deze therapie bij patiënten met bestaande leverziekten waaronder chronische hepatitis of cirrose, omdat de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens cART verhoogd is.
• Overweeg bij een nieuwe of verergerende leverfunctiestoornis om het gebruik te onderbreken of definitief te staken.

Darunavir bindt zich vnl. aan α-1-glycoproteïnezuur. De binding aan dit eiwit is concentratieafhankelijk, dit suggereert de mogelijkheid van verzadiging van de eiwitbinding. Het is daarom mogelijk dat geneesmiddelen die zich sterk binden aan α-1-glycoproteïnezuur verdrongen kunnen worden van het eiwit.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

De booster cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring (eGFR) door remming van de tubulaire secretie van creatinine; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde.

Tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap is de blootstelling aan cobicistat, één van de bruikbare boosters voor darunavir, klinisch relevant verlaagd door de enzyminductie tijdens de zwangerschap. Daarom tijdens de zwangerschap darunavir niet boosten met cobicistat. Zie voor details de rubriek Zwangerschap.

Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.

Onvoldoende onderzocht: Gebruik bij een leeftijd < 3 jaar wordt om veiligheidsredenen ontraden. Er is relatief weinig ervaring bij een leeftijd ≥ 65 jaar.

Overdosering

Symptomen

Een eenmalige doses tot 3200 mg darunavir alleen, als drank, en tot 1600 mg van de tabletformulering van darunavir in combinatie met ritonavir hebben geen schadelijke symptomatische effecten laten zien.

Neem voor meer informatie over de symptomen en behandeling van een vergiftiging met darunavir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Antiviraal middel, behorend tot de HIV-1-proteaseremmers. Darunavir is een selectieve remmer van het HIV-protease, een essentieel enzym in de replicatiecyclus van het HIV-virus. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals protease worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert darunavir de rijping van het HIV waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

darunavir hoort bij de groep HIV proteaseremmers.

• atazanavir (J05AE08) Vergelijk
• fosamprenavir (J05AE07) Vergelijk
• ritonavir (J05AE03) Vergelijk
• saquinavir (J05AE01) Vergelijk

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• HIV proteaseremmers

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)