darunavir

Samenstelling

Darunavir (als ethanolaat) Bijlage 2 Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
400 mg, 600 mg, 800 mg

Prezista (als ethanolaat) Bijlage 2 Janssen-Cilag bv

Toedieningsvorm
Orale suspensie
Sterkte
100 mg/ml
Verpakkingsvorm
200 ml

Conserveermiddel: natriummethylparahydroxybenzoaat.

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld
Sterkte
75 mg, 150 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

darunavir vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is tripletherapie bestaande uit een integraseremmer (INSTI) met twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s). De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren. Het dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op NVHB.nl.

Darunavir is een HIV-proteaseremmer. Geboost darunavir komt als onderdeel van een combinatiebehandeling met andere antiretrovirale middelen in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Hierbij heeft darunavir in het algemeen de voorkeur boven atazanavir.

Aan de vergoeding van darunavir zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

Behandeling van:

  • HIV-1-infectie in combinatie met een lage dosering ritonavir (losse combinatie) naast andere anti-retrovirale middelen bij volwassenen (ook zwangeren) en kinderen vanaf 3 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kg;
  • HIV-1-infectie in combinatie met cobicistat naast andere anti-retrovirale middelen bij (niet-zwangere) volwassenen.

Gerelateerde informatie

Dosering

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op HIV middelen van tdm-monografie.org.

De combinatie met cobicistat kan niet worden gebruikt bij een dosering tweemaal per dag van darunavir, of bij zwangeren of kinderen.

Klap alles open Klap alles dicht

cART–voorbehandelde patiënten:

Volwassenen:

600 mg darunavir + 100 mg ritonavir (losse combinatie) 2×/dag. Indien er geen sprake is van DRV-RAM's (darunavir-resistentie geassocieerde mutaties) en in het plasma het aantal HIV-1-RNA kopieën per ml < 100.000 is en het aantal CD4+-cellen ≥ 100/mm³, dan kan worden volstaan met 800 mg darunavir + 100 mg ritonavir 1×/dag; in deze situatie kan ook de combinatie met cobicistat worden gebruikt: 800 mg darunavir + 150 mg cobicistat 1×/dag. Het gaat hierbij om de volgende DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Kinderen van 3–17 jaar met een lichaamsgewicht van ≥ 15 kg:

15–30 kg lichaamsgewicht 375 mg (tabletten) of 380 mg (suspensie) darunavir + 50 mg ritonavir (losse combinatie) 2×/dag, 30–40 kg lichaamsgewicht 450 mg (tabletten) of 460 mg (suspensie) darunavir + 60 mg ritonavir (losse combinatie) 2×/dag, ≥ 40 kg lichaamsgewicht 600 mg (tablet of suspensie) darunavir + 100 mg ritonavir (losse combinatie) 2×/dag. Indien er geen sprake is van DRV-RAM's en in het plasma het aantal HIV-1-RNA kopieën per ml < 100.000 is en het aantal CD4+-cellen ≥ 100/mm³, kan worden volstaan met een dosering eenmaal per dag: 15–30 kg lichaamsgewicht 600 mg (tablet of suspensie) darunavir + 100 mg ritonavir (losse combinatie) 1×/dag, 30–40 kg lichaamsgewicht: 675 mg (tabletten of suspensie) darunavir + 100 mg ritonavir (losse combinatie) 1×/dag, ≥ 40 kg lichaamsgewicht 800 mg (tablet of suspensie) darunavir + 100 mg ritonavir (losse combinatie) 1×/dag. Het gaat hierbij om de volgende DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V. De dosis darunavir met cobicistat is niet vastgesteld bij deze leeftijdsgroep.

cART-naïeve patiënten:

Volwassenen:

800 mg darunavir + 100 mg ritonavir 1×/dag óf 800 mg darunavir + 150 mg cobicistat 1×/dag.

Kinderen van 3–17 jaar met een lichaamsgewicht van ≥ 15 kg:

15–30 kg lichaamsgewicht: 600 mg (tablet of suspensie) darunavir + 100 mg ritonavir (losse combinatie) 1×/dag, 30–40 kg lichaamsgewicht: 675 mg (tabletten of suspensie) darunavir + 100 mg ritonavir (losse combinatie) 1×/dag, ≥ 40 kg lichaamsgewicht: 800 mg (tablet of suspensie) darunavir + 100 mg ritonavir (losse combinatie) 1×/dag. De dosis darunavir met cobicistat is niet vastgesteld bij deze leeftijdsgroep.

In combinatie met efavirenz: gebruik darunavir 600 mg (+ 100 mg ritonavir) 2×/dag in plaats van 800 mg (+ 100 mg ritonavir) 1×/dag.

Gemiste dosis: binnen 12 uur (bij 1×/dag) of binnen 6 uur (bij 2×/dag) mag een gemiste dosis nog ingenomen worden, daarna niet meer; ga dan verder met het normale doseerschema.

Toedieningsinformatie: de tabletten en de suspensie binnen 30 min na de maaltijd innemen. De suspensie voor gebruik krachtig schudden.

Bijwerkingen

In combinatie met ritonavir 100 mg: Zeer vaak (> 10%): diarree.

Vaak (1-10%): hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid, vermoeidheid, asthenie. Misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, flatulentie. Perifere neuropathie. Huiduitslag (waaronder maculeuze, maculopapuleuze, papuleuze en erythemateuze en jeukende uitslag), jeuk. (Verergering of manifest worden van) diabetes mellitus. Hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie. Stijging ASAT, ALAT.

Soms (0,1-1%): hypertensie, tachycardie, blozen, angina pectoris, verlengd QT-interval. Dyspneu, hoesten. Epistaxis. Paresthesie, hypo-esthesie, vertigo, dysgeusie, aandachtstoornis, verminderd geheugen, lethargie. Depressie, desoriëntatie, angst, slaapstoornissen, nachtelijk zweten, abnormale dromen, verminderd libido. Conjunctivale hyperemie, droge ogen. (Afteuze) stomatitis, orale dysesthesie, droge mond, irritatie van de keel, gastritis, gastro-oesofageale reflux, kokhalzen, oprispingen, abdominaal ongemak, obstipatie. Pancreatitis. Dysurie, pollakisurie, nycturie, nefrolithiase, gedaalde renale creatinineklaring, proteïnurie, nierfalen. Allergische dermatitis, eczeem, erytheem, urticaria, hyperhidrose, alopecia, acne, droge huid, xeroderma, nagelpigmentatie, angio-oedeem. Verminderde of toegenomen eetlust, anorexie, insulineresistentie, polydipsie, afgenomen maar ook toegenomen lichaamsgewicht. Jicht. Perifeer oedeem. Koorts, malaise, pijn in de borst, immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS). Spierpijn, spierspasmen, spierzwakte, artralgie, osteoporose, osteonecrose (vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan combinatietherapie). Erectiestoornis, gynaecomastie. Hepatitis, hepatische steatose, hepatomegalie. Hypothyreoïdie, verhoogd TSH. Anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie. Bilirubinurie, verhoogde waarden van transaminasen, serum alkalische fosfatase, γ-GT en serumcreatinekinase. Verlaagd HDL.

Zelden (0,01-0,1%): bradycardie, palpitaties, myocardinfarct. Syncope, convulsie, ageusie. Koude rillingen. Stemmingsveranderingen, verwardheid, rusteloosheid. Visusstoornis. Rinorroe. (Seborroïsche) dermatitis, ernstige gevallen van huiduitslag waaronder Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), erythema multiforme, geneesmiddelenexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom). Stijfheid in spieren en/of gewrichten, artritis, rabdomyolyse (vooral in combinatie met NRTI's). Cheilitis, droge lippen, beslagen tong, hematemese. Verhoogd aantal eosinofielen.

Verder zijn gemeld: toxische epidermale necrolyse (TEN), acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem (AGEP).

Bij hemofiliepatiënten die anti-retrovirale proteaseremmers krijgen, zijn er meldingen van toegenomen (in ernst en/of frequentie van) spontane bloedingen.

In combinatie met cobicistat: Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid, diarree. Huiduitslag (waaronder maculaire, maculopapuleuze, papuleuze en erythemateuze en jeukende uitslag), gegeneraliseerde huiduitslag, allergische dermatitis.

Vaak (1-10%): urticaria, angio-oedeem, (geneesmiddel)overgevoeligheid. Dyspepsie, braken, buikpijn, abdominale distensie, flatulentie. Anorexie. Hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, diabetes mellitus. Myalgie, vermoeidheid. Abnormale dromen. Verhoogde waarden van pancreasenzymen, leverenzymen, creatinine.

Soms (0,1-1%): acute pancreatitis. Immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS). Asthenie.

Bij zwangeren is gemeld: falen van de therapie gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap met transmissie van HIV naar het kind (zie rubriek Zwangerschap).

cART: Anti-retrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen (zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en hyperglykemie) en het immuunreconstitutie-inflammatoir-syndroom (IRIS) met bijvoorbeeld reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves of auto-immuunhepatitis). Osteonecrose komt ook voor, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan combinatietherapie; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten.

Interacties

Darunavir + cobicistat óf darunavir + ritonavir:

Darunavir, cobicistat en ritonavir worden in sterke mate gemetaboliseerd door CYP3A4 en remmen zelf in sterke mate CYP3A4. Combinatie van darunavir + cobicistat of ritonavir met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A4 en waarvan verhoogde plasmaconcentraties in verband worden gebracht met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen is gecontra-indiceerd. Deze geneesmiddelen zijn onder andere (geen volledige opsomming): amiodaron, domperidon, naloxegol, elbasvir/grazoprevir, ivabradine, kinidine, lomitapide, dapoxetine, lurasidon, oraal toegediend midazolam, pimozide, sertindol, quetiapine, alfuzosine, PDE-5-remmers voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie (sildenafil, avanafil), dabigatran, ticagrelor, simvastatine, moederkoornalkaloïden (bv. ergotamine, ergometrine en methylergometrine) en colchicine bij een verminderde lever- en/of nierfunctie; wees voorzichtig bij de combinatie met parenteraal midazolam (toename van sedatie en ademhalingsdepressie). Bij de combinatie met colchicine bij een normale lever- en nierfunctie de dosering van colchicine verlagen of de behandeling met colchicine onderbreken. Combinatie van darunavir + cobicistat of darunavir + ritonavir met de sterke CYP3A-inducerende geneesmiddelen rifampicine en sint-janskruid is eveneens gecontra-indiceerd vanwege een verlaging van de plasmaconcentraties van darunavir, ritonavir en cobicistat.

Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van darunavir+ritonavir en ook van darunavir+cobicistat en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV-interacties van de UCSF (University of California, San Francisco).

Darunavir + cobicistat:

De combinatie van darunavir+cobicistat met sterk CYP3A-inducerende geneesmiddelen (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid) is gecontra-indiceerd, omdat de combinatie darunavir+cobicistat gevoeliger voor inductie is dan darunavir+ritonavir. De combinatie met cobicistat niet gebruiken met een ander anti-retroviraal middel waarvoor farmacokinetische versterking nodig is vanwege het ontbreken van doseringsaanbevelingen. Meer informatie: darunavir/cobicistat#interacties.

Zwangerschap

Let op: De blootstelling aan darunavir is gedurende het 2e en 3e trimester resp. 56% en 50% lager dan postpartum indien het is geboost door cobicistat; ook de Cmin concentratie neemt met 90% af. Hierdoor is er meer kans op falen van de behandeling en daardoor ook van overdracht van het HIV op het ongeboren kind.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: In combinatie met ritonavir als booster alleen op strikte indicatie gebruiken. Start geen behandeling met darunavir met cobicistat als booster gedurende de zwangerschap, het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime, bv. darunavir geboost met ritonavir.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: In Westerse landen wordt het geven van borstvoeding bij een maternale HIV-infectie ontraden, omdat er een (kleine; 0–5%) kans is op overdracht van HIV.

Contra-indicaties

  • ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15).

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Ernstige huiduitslag: darunavir bevat een sulfonamidegroep, waardoor het voorzichtig moet worden toegepast bij patiënten met een bekende allergie voor een sulfonamide. Tijdens de klinische ontwikkeling werd ernstige huiduitslag ('rash'), waaronder erythema multiforme, het Stevens-Johnsonsyndroom en DRESS-syndroom gemeld; indien zich symptomen van ernstige huidreacties ontwikkelen (huiduitslag met koorts, malaise, vermoeidheid, spier- en/of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie) de behandeling onmiddellijk staken. De kans op huiduitslag is groter indien tevens raltegravir wordt gebruikt.

Leverfunctie: Wees voorzichtig bij een licht (Child-Pughscore 5–6) tot matig-ernstig (Child-Pughscore 7–9) gestoorde leverfunctie en bij co-infectie met HBV of HCV. Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een anti-retrovirale combinatietherapie (cART) hebben meer kans op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Bij bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis of cirrose of bij verhoogde leverenzymwaarden vóór aanvang van de therapie, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens cART verhoogd. Bij deze patiënten de leverfunctie regelmatig controleren, vooral tijdens de eerste maanden van de behandeling. Als de leverziekte verergert, onderbreking of beëindiging van de behandeling overwegen.

Wees voorzichtig bij ernstige immuundeficiëntie omdat er meer kans is op een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen die tot ernstige klinische ziektebeelden (bv. CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie) kunnen leiden. In dit kader kunnen ook auto-immuunreacties (zoals de ziekte van Graves of auto-immuunhepatitis) optreden, vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Hemofiliepatiënten waarschuwen voor een mogelijke toename van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden (subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen).

Cobicistat als booster: cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring (eGFR) door remming van de tubulaire secretie van creatinine; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde.

Zwangerschap: tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap is de blootstelling aan cobicistat (één van de bruikbare boosters voor darunavir) klinisch relevant verlaagd door de enzyminductie tijdens de zwangerschap. Hiermee vermindert ook de blootstelling en dalconcentratie van darunavir klinisch relevant. Daarom tijdens de zwangerschap darunavir niet boosten met cobicistat. Zie ook de rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en de werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen. Gebruik bij een leeftijd < 3 jaar wordt om veiligheidsredenen ontraden en gebruik bij een lichaamsgewicht < 15 kg vanwege het ontbreken van een doseerschema. Er is relatief weinig ervaring bij een leeftijd ≥ 65 jaar.

Overdosering

Symptomen
eenmalige doseringen tot 3200 mg darunavir alleen, als drank, en tot 1600 mg van de tabletformulering van darunavir in combinatie met ritonavir hebben geen schadelijke symptomatische effecten laten zien.

Voor meer informatie over een vergiftiging met darunavir neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Antiviraal middel, behorend tot de HIV-1-proteaseremmers. Darunavir is een selectieve remmer van het HIV-protease, een essentieel enzym in de replicatiecyclus van het HIV-virus. Tijdens de replicatiefase splitst HIV-protease virale polypeptideproducten, waardoor essentiële eiwitten en enzymen zoals protease worden gevormd. Door interferentie met dit proces blokkeert darunavir de rijping van het HIV waardoor niet-functionele, onrijpe, niet-infectieuze virussen worden gevormd.

Kinetische gegevens

Resorptiesnel.
Fca. 37% (zonder ritonavir), 82% (met ritonavir en voedsel), 52% (met ritonavir maar zonder voedsel). De blootstelling aan darunavir is 50–56% afgenomen gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap indien het is geboost door cobicistat.
T max2½–4 uur in aanwezigheid van ritonavir.
V dca. 1,3 l/kg (zonder ritonavir), 1,9 l/kg (met ritonavir).
Eiwitbindingca. 95% aan plasma-eiwitten, vnl. aan α-1-glycoproteïnezuur.
Metaboliseringin de lever, bijna uitsluitend door CYP3A4 tot o.a. minder actieve metabolieten.
Eliminatieca. 80% met de feces en ca. 14% met de urine; respectievelijk ca. 40% en 8% onveranderd.
T 1/2elca. 15 uur (met ritonavir).

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

darunavir hoort bij de groep HIV proteaseremmers.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links