daunorubicine

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Cerubidine (als hydrochloride) XGVS Sanofi SA

Toedieningsvorm: Poeder voor injectievloeistof
Sterkte: 20 mg
Verpakkingsvorm: met solvens 4 ml

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor de behandeling van acute lymfatische leukemie (ALL) bij volwassenen staat op hematologienederland.nl de geldende behandelrichtlijn, en van acute lymfatische leukemie bij kinderen op skion.nl.

Voor de behandeling van acute myeloïde leukemie (AML) staat op hematologienederland.nl de geldende behandelrichtlijn met de plaats van daunorubicine daarbij.

Indicaties

Volwassenen, als monotherapie en/of in combinatietherapie:

acute lymfatische leukemie (ALL);
acute myeloïde leukemie (AML);
blastencrisis van chronische myeloïde leukemie (CML).

Kinderen, in combinatietherapie:

acute lymfatische leukemie (ALL);
acute myeloïde leukemie (AML).

Doseringen

Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.

Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen.

De dosering hangt af van het doseerschema, de algemene toestand van de patiënt en eerdere behandelingen. Het doseerschema varieert naargelang de indicatie en het behandelschema (al dan niet in combinatie met andere cytotoxische stoffen of behandelmogelijkheden zoals radiotherapie, operatief ingrijpen of hormonale therapie).

Klap alles open Klap alles dicht

ALL, AML of CML

Volwassenen

Monotherapie: i.v.: gebruikelijk is 30–60 mg/m² per dag gedurende 3-5 dagen via een snellopend infuus (ca. 5 min). De behandeling zonodig na 3–6 weken herhalen.

Combinatietherapie met andere cytostatica: i.v. 25–50 mg/m² per dag via een snellopend infuus (ca. 5 min). De maximale cumulatieve dosis voor volwassenen (levenslang, incl. verwante middelen) is 550 mg/m², indien er geen risicofactoren aanwezig zijn en 400 mg/m², indien wel risicofactoren aanwezig zijn.

Bij risicofactoren voor cardiotoxiciteit: overweeg de dosis te geven via een continu i.v. infuus gedurende enkele dagen (bv. 3–5 dagen) door een centraal veneuze lijn. Er lijkt dan minder kans te zijn op cardiotoxiciteit zonder verlies van therapeutisch effect.

Kinderen

Alleen bij ALL of AML, als combinatietherapie:in verband met de kans op late cardiotoxiciteit de dosering eventueel verlagen volgens het betreffende behandelprotocol. De behandeling zonodig na 3–6 weken herhalen. Maximale cumulatieve dosis (incl. verwante middelen) gedurende het gehele leven is: voor kinderen > 2 jaar 300 mg/m² lichaamsoppervlak; bij kinderen < 2 jaar (of met lichaamsoppervlak < 0,5 m²) 10 mg/kg lichaamsgewicht.

Verminderde leverfunctie: bij een serumbilirubine van 12–30 mg/l de dosis halveren. Bij een serumbilirubine > 30 mg/l een kwart van de dosis nemen.

Toediening: indien bij de bereiding ondanks het gebruik van handschoenen en een veiligheidsbril de huid of mucosa in contact komt met de oplossing, dan direct spoelen met een fysiologische zoutoplossing.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hematologische toxiciteit: leukopenie, granulocytopenie, trombocytopenie en in mindere mate anemie. Ernstige infecties die fataal kunnen zijn zoals sepsis (incl. shock) en pneumonie. Bloedingen. Roodverkleuring van de urine (tijdelijk).

Vaak (1-10%): congestief hartfalen (afhankelijk van cumulatieve dosis, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Buikpijn, mucositis. diarree, braken, misselijkheid. Alopecia (meestal reversibel). Koorts.

Soms (0,1-1%): enterocolitis, stomatitis. Urticaria, huiduitslag. Extravasatie. Afwijkend ECG.

Zelden (0,01-0,1%): cardiomyopathie. Necrose op de injectieplaats.

Verder zijn gemeld: anafylactische of anafylactoïde reacties, angio-oedeem. Tumorlysissyndroom (met kans op nierfalen, nefrotisch syndroom), dehydratie, hyperurikemie. Vroege (acute) cardiotoxiciteit (vnl. tachycardieën, maar ook gemeld zijn acute myocarditis, pericarditis), late cardiotoxiciteit zoals cardiomyopathie, hartaritmieën zoals AV-blok of bundeltakblok. QT-verlenging. Hypoxie, pulmonale toxiciteit. Febriele neutropenie. Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Pijn, koude rillingen. Lokale bijwerkingen op de toedieningsplaats zoals endotheelbeschadiging, lokale trombo-flebitis, flebosclerose. Hyperpigmentatie van huid en nagels, contacteczeem, erytheem, jeuk. (Neutropenische) colitis, oesofagitis, mondzweer, glossitis. Radiatie-recallfenomeen. Secundaire acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom. Beenmergaplasie. Bloeding, opvlieger. Reversibele of permanente aantasting van de vruchtbaarheid (oligospermie, azoöspermie, amenorroe en steriliteit). Aplasie. Voorbijgaande stijging van leverenzymwaarden.

Interacties

Levende, verzwakte vaccins, zoals gelekoortsvaccin, niet gelijktijdig toedienen, vanwege het risico van virusreplicatie/ernstige infecties. Vaccinatie met een dood of geïnactiveerd vaccin kan een onvoldoende antilichaamrespons geven.

De cardiotoxiciteit wordt versterkt door voorafgaande, gelijktijdige of toekomstige bestraling in het mediastinale gebied of door gebruik van andere antracyclinederivaten of andere potentieel cardiotoxische geneesmiddelen (bv. paclitaxel, 5-fluoro-uracil, cyclofosfamide) of met middelen die de hartfunctie beïnvloeden zoals calciumantagonisten. Gelijktijdig gebruik van trastuzumab wordt afgeraden in verband met een groot cardiotoxisch risico; na stoppen met trastuzumab tot 27 weken wachten met het starten met daunorubicine.

Gelijktijdig gebruik met hepatotoxische middelen (zoals 6-mercaptopurine en methotrexaat) kan de hepatotoxiciteit versterken; een verlaging van de dosering van daunorubicine kan nodig zijn. Ook voorafgaande, gelijktijdige of toekomstige radiotherapie kan de hepatotoxiciteit vergroten.

Combinatie met trombocytenaggregatieremmers vermeerdert de kans op bloedingen bij patiënten met trombocytopenie.

Zwangerschap

Daunorubicine passeert de placenta.

Teratogenese: Over het gebruik van deze stof tijdens zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Op grond van de farmacologische werkzaamheid is schadelijkheid bij gebruik tijdens zwangerschap mogelijk. Enkele vrouwen die daunorubicine hebben gekregen tijdens het 2^e en 3^e trimester zijn bevallen van een ogenschijnlijk gezonde zuigeling.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Daunorubicine kan chromosomale schade veroorzaken en remt de vruchtbaarheid (oligospermie, azoöspermie, amenorroe en steriliteit). Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.

Overig: Voer bij vruchtbare vrouwen voorafgaand aan de behandeling een zwangerschapstest uit. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 7 maanden (vrouw) of 4 maanden (man) na de therapie. Indien daunorubicine wordt toegepast tijdens (de tweede helft van) de zwangerschap, dan de cardiologisch onderzoek verrichten en bloedspiegelbepalingen uitvoeren bij de foetus en de neonaat.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Van andere antracyclinen is bekend dat ze wel worden uitgescheiden in de moedermelk.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

pre-existent hartfalen, recent myocardinfarct, ernstige hartaritmieën;
eerdere behandeling met een maximale cumulatieve dosering van andere antracyclinen (bv. doxorubicine, epirubicine);
uitgesproken beenmergsuppressie door voorafgaande behandeling en/of radiotherapie;
bestaande ernstige infecties;
ernstige nierfunctiestoornis;
ernstige leverfunctiestoornis;
overgevoeligheid voor antracyclinen.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiotoxiciteit: de hartfunctie vóór, tijdens en na behandeling controleren door middel van ECG, echocardiografie en/of meting van de ejectiefractie (MUGA-scan). Deze testen tevens uitvoeren na elke geaccumuleerde dosis van ca. 100 mg/m². De cardiotoxiciteit kan zich uiten in vroege en/of late complicaties. Vroege complicaties treden meestal binnen 24–48 uur na start van de behandeling op en uiten zich meestal als sinustachycardie en/of niet-specifieke afwijkingen in het ECG, zoals ST-T-veranderingen. Ook kunnen tachy-aritmieën ontstaan zoals premature ventrikelcontractie, ventriculaire tachycardie/bradycardie en atrioventriculair of interventriculair blok (acute toxiciteit van voorbijgaande aard). Verder kunnen tijdens de toediening of enkele uren daarna angina pectoris, myocardinfarct of pericarditis/myocarditis optreden. Late complicaties zijn in het algemeen irreversibel en vaak levensbedreigend. Zij treden meestal op aan het einde van de behandeling of 2–3 maanden na de behandeling; er zijn echter ook meldingen van complicaties na meer maanden of zelfs jaren na beëindiging van de behandeling. Late complicaties zijn cardiomyopathie, pericarditis en myocarditis. De cardiomyopathie manifesteert zich door verlaging van de LVED en verschijnselen van congestief hartfalen (bv. dyspneu, longoedeem, pleurale effusie, oligurie, ascites, en galopritme, waarbij cardiomegalie en hepatomegalie optreden). Afvlakking en verwijding van het QRS-complex tot onder de normaalwaarden kunnen een aanwijzing zijn voor cardiomyopathie. Bij eerste tekenen van een verminderde hartfunctie de behandeling direct staken en heroverwegen. Levensbedreigend hartfalen door de cardiomyopathie is de dosisbeperkende toxiciteit van daunorubicine. De incidentie van cardiotoxiciteit/cardiomyopathie neemt sterk toe na een (levenslange) cumulatieve dosis van 550 mg/m² (doxorubicine of equivalente doses van andere antracyclinen) bij volwassenen zonder risicofactoren. Bij aanwezigheid van risicofactoren voor cardiotoxiciteit en bij kinderen gelden andere maximale cumulatieve doses, zie de rubriek Doseringen. Risicofactoren voor het ontstaan van cardiomyopathie zijn tevens gelijktijdige radiotherapie van het mediastinum, bestaand cardiovasculair lijden, arteriële hypertensie sinds > 5 jaar, eerdere behandeling met antracyclinen/verwante middelen, gelijktijdige behandeling met andere cardiotoxische geneesmiddelen/cytostatica of een leeftijd van < 15 jaar of ≥ 70 jaar. Kinderen zijn verhoogd gevoelig voor myocardbeschadiging; zij dienen langdurig cardiologisch vervolgd te worden. Hypokaliëmie vergroot eveneens de cardiotoxiciteit.

Hematologische toxiciteit: Voorafgaand aan en tijdens iedere behandelcyclus het hematologisch profiel controleren, incl. differentiële telling van witte bloedcellen (WBC). Leukopenie, granulocytopenie (neutropenie) en/of trombocytopenie is de meest voorkomende acute dosisbeperkende toxiciteit. De nadir ligt tussen dag 8–10 met een herstel binnen 14–21 dagen; als de waarden niet normaliseren, dan dosisreductie of verlenging van het dosisinterval overwegen. Ook anemie kan voorkomen. Tijdens de fase van remissie-inductie kunnen perioden van relatieve beenmergaplasie voorkomen; ondersteunende faciliteiten (bv. infectiepreventie) moeten beschikbaar zijn. Omdat beenmergsuppressie ook nog na de behandeling kan optreden, de controle ook na de behandeling regelmatig uitvoeren.

Secundaire leukemie met of zonder pre-leukemische fase is gemeld bij gebruik van antracyclinen. Risicofactoren hiervoor zijn een zware voorbehandeling of een gelijktijdige behandeling met cytostatica met een schadelijke werking op het DNA, verhoging van de dosis van het antracycline en gelijktijdige radiotherapie. Secundaire leukemie treedt doorgaans 1–3 jaar na behandeling op.

Leverfunctie: de belangrijkste eliminatieroute van daunorubicine is het hepatobiliaire systeem. Daarom voorafgaand aan en tijdens de behandeling het serumbilirubine bepalen; bij verhoogde waarden hiervan vermindert de klaring van daunorubicine en neemt de algehele toxiciteit ervan toe. Een dosisreductie kan nodig zijn. Gebruik bij een ernstige leverfunctie is gecontra-indiceerd.

Door lysis van een grote hoeveelheid maligne cellen kan het tumorlysissyndroom optreden met kans op nierfalen met een verminderde diurese en verhoging ureum en creatinine, hyperkaliëmie, hyperurikemie, hyperfosfatemie, hypocalciëmie (met als gevolg convulsies), verhoging LDH, hypo- /hypertensie en ritmestoornissen. Risicofactoren voor het optreden van het syndroom zijn hoge tumorlast (bv. groot tumorvolume, hoge concentraties circulerende maligne cellen), hypovolemie, gestoorde nierfunctie, een verhoogde serumfosfaat, urinezuurspiegel en/of lactaatdehydrogenasespiegel voorafgaand aan de behandeling. Controleer daarom zorgvuldig de bloedconcentraties urinezuur, creatinine, kalium en calciumfosfaat, vooral na de eerste behandeling. Vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.

Radiotherapie: bestraling voor, tijdens of na de behandeling versterkt de cardiotoxiciteit en hepatotoxiciteit (eventueel leidend tot cirrose). Daunorubicine versterkt de (lokale) bijwerkingen van radiotherapie, ook als de behandeling geruime tijd na beëindiging van de radiotherapie aanvangt (radiatie-recallfenomeen).

Gevallen van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) zijn gemeld bij daunorubicine in combinatietherapie. Wees alert op symptomen die kunnen wijzen op PRES, zoals hoofdpijn, convulsies, lethargie, verwardheid, blindheid en/of milde tot ernstige hypertensie. Een MRI is nodig om de diagnose te bevestigen. Overweeg bij aangetoond PRES de behandeling met daunorubicine te staken.

Maag-darmtoxiciteit: daunorubicine heeft een hoog emetogeen potentieel, waarbij ook dehydratie kan optreden; anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen. Mucositis/stomatitis treedt na toediening doorgaans snel op en kan in ernstige gevallen in de loop van enkele dagen verergeren tot slijmvliesulceratie; meestal is er herstel rond de derde week van de behandeling. Staak de behandeling bij optreden van colitis of (neutropenische) enterocolitis. Toediening van daunorubicine bij ontstekingen en/of ulceratie in het maag-darmkanaal en bij diarree wordt sterk afgeraden.

Bij extravasatie treedt lokaal een stekend of branderig gevoel op. Er is kans op tromboflebitis en ernstige progressieve weefselnecrose. Staak onmiddellijk de toediening; koelen van het gebied gedurende 24 uur, kan het ongemak verminderen. Geef binnen 6 uur een i.v.-infusie met dexrazoxaan. Controleer de patiënt gedurende enkele weken zorgvuldig; operatieve maatregelen kunnen nodig zijn.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met daunorubicine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Antracycline-antibioticum met oncolytische werking, geïsoleerd uit Streptomyces peucetius. Daunorubicine vormt een stabiel complex met DNA en interfereert met de synthese van nucleïnezuren. De werking van daunorubicine is niet afhankelijk van de celcyclus, maar de toxische effecten zijn het meest uitgesproken in de S-fase. Het heeft daarnaast nog antibacteriële en immunosuppressieve eigenschappen.

Kinetische gegevens

Overig	na i.v.-toediening snelle distributie over de weefsels, vooral de lever, longen, nieren, milt en hart. De concentratie in leukemische cellen in plasma of beenmerg is aanzienlijk hoger dan de plasmaconcentratie. Daunorubicine passeert niet de bloed-hersenbarrière.
Metabolisering	vnl. in de lever tot o.a. actief daunorubicinol.
Eliminatie	daunorubicine en metabolieten: via de gal (ca. 40%) en met de urine.
T _1/2el	ca. 19 uur; ca. 27 uur (daunorubicinol).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd