Samenstelling

Samenstelling

Advies

Zie voor de behandeling van acute myeloïde leukemie de richtlijn op hematologienederland.nl.

Advies

Zie voor de adviezen van de Commissie BOM Oncologische middelen op nvmo.org, onder trifluricine/tipiracil (TAS-102).

Indicaties

Pas gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) bij volwassenen, die niet in aanmerking komen voor standaard inductiechemotherapie. Geef als monotherapie.

Indicaties

Colorectaal carcinoom (CRC)

• als monotherapie voor de behandeling van gemetastaseerd CRC bij volwassenen, als bestaande therapieën eerder zijn toegepast of niet in aanmerking komen (o.a. chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan, behandeling met anti-VEGF-middelen en behandeling met anti-EGFR-middelen).
• in combinatie met bevacizumab voor de behandeling van gemetastaseerd CRC bij volwassenen die eerder twee behandelschema's hebben gekregen (o.a. chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan, behandeling met anti-VEGF-middelen en behandeling met anti-EGFR-middelen);

Maagcarcinoom

• gemetastaseerd maagcarcinoom, incl. adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, indien ten minste twee eerdere systemische behandelschema's voor gevorderde ziekte zijn toegepast.

Doseringen

Overweeg premedicatie met een anti-emeticum.

Vervanging door een i.v. decitabine-product binnen een cyclus ontraden.

Verminderde nierfunctie: bij een licht of matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min/1,73 m2) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30–59 ml/min/1,73 m2 ) nauwgezet controleren op bijwerkingen. De toepassing is niet onderzocht bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 15–29 ml/min/1,73 m2 ) of terminale nierziekte (creatinineklaring< 15 ml/min/1,73 m2 ).

Verminderde leverfunctie: het is onbekend of een dosisaanpassing nodig is; er zijn geen gegevens beschikbaar. Zorgvuldig controleren als de leverfunctie verslechterd.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologisch of niet-hematologisch), de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 4.4).

Gemiste dosis: deze binnen 12 uur alsnog innemen; daarna niet meer. Als de vergeten dosis niet wordt ingenomen, een extra innamemoment op een nieuwe dag toevoegen aan de cyclus, zodat er in totaal 5 dagelijkse innamemomenten per cyclus zijn.

Bij braken: geen extra dosis innemen. Neem de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in, zonder verlenging van de doseringsperiode.

Toediening: de tabletten in hun geheel innemen met water (dus niet kauwen, vergruizen of breken om contact van het middel met huid of omgeving te voorkomen). 2 uur voor tot 2 uur na het innemen van de tabletten niets eten.

Doseringen

Verminderde nierfunctie: bij een lichte of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30–89 ml/min) hoeft de dosering niet te worden aangepast. Bij een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15–29 ml/min) is de aanbevolen startdosering 20 mg/m² lichaamsoppervlak 2×/dag (minimumdosis is 15 mg/m² 2×/dag). Toediening bij terminale nierziekte of hemodialyse (creatinineklaring < 15 ml/min) wordt niet aanbevolen. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Toediening bij een matige of ernstige leverinsufficiëntie (totaal bilirubine > 1,5 × ULN) wordt niet aanbevolen. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Ernstige bijwerkingen: bij het optreden van ernstige bijwerkingen kan de dosis max. 3 keer worden verlaagd tot een minimum van 20 mg/m² lichaamsoppervlak 2×/dag (of 15 mg/m² lichaamsoppervlak 2×/dag bij een ernstige nierinsufficiëntie). Na verlaging van de dosis mag deze niet meer worden verhoogd. Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) hematologische en niet-hematologische bijwerkingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2; tabellen 2, 3 en 4), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Vergeten dosis: deze niet inhalen maar doorgaan met het normale innameschema.

Toediening: de tabletten innemen met een glas water binnen 1 uur na het ontbijt en de avondmaaltijd.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): diverse infecties (viraal, bacterieel, schimmel), pneumonie, sepsis, urineweginfectie. Leukopenie, trombocytopenie, anemie, (febriele) neutropenie. Hyperglykemie. Stomatitis, misselijkheid, diarree, braken. Stijging ASAT, ALAT, AF en serumbilirubine. Koorts.

Vaak (1-10%): sinusitis. Hoofdpijn. Bloedneus. Neutropene colitis.

Soms (0,1-1%): pancytopenie. Cardiomyopatie, Acute febriele neutrofiele dermatose (Sweet-syndroom).

Verder zijn gemeld: differentiatiesyndroom, interstitiële longziekte.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Monotherapie

Zeer vaak (> 10%): anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie. Verminderde eetlust. Diarree, braken, misselijkheid. Vermoeidheid.

Vaak (1-10%): ondersteluchtweginfectie. Febriele neutropenie, lymfopenie. Hypoalbuminemie. Dysgeusie. Dyspneu. Buikpijn, stomatitis, obstipatie. Hyperbilirubinemie. Alopecia, droge huid, jeuk, huiduitslag. Proteïnurie. Koorts, mucositis, malaise, oedeem. Gewichtsafname, stijging ASAT en ALAT, alkalische fosfatase, lactaatdehydrogenase in het bloed.

Soms (0,1-1%): galweginfectie, infectie, urineweginfectie, bacteriële infectie, Candida-infectie, conjunctivitis, herpes zoster, influenza, bovensteluchtweginfectie. Kankerpijn, Pancytopenie, erytropenie, leukocytose, monocytopenie, monocytose. Dehydratie, hyperglykemie, hyperkaliëmie, hypercalciëmie, hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypofosfatemie. Angst, slapeloosheid. Duizeligheid, hoofdpijn, perifere neuropathie, paresthesie, lethargie, neurotoxiciteit. Vertigo. Angina pectoris, ritmestoornissen. Hypertensie, blozen, hypotensie. Longembolie, dysfonie, hoesten, neusbloeding, Ileus, gastro-intestinale bloeding, colitis, mond-ulcera, abdominale distensie, anale ontsteking, dyspepsie, flatulentie, gastritis, gastro-oesofageale refluxziekte, glossitis, vertraagde maaglediging, kokhalzen, tandproblemen. Hepatotoxemie. Nagelafwijkingen, hand-voetsyndroom, acne, hyperhidrose, urticaria. Artralgie, myalgie, spierzwakte, pijn in ledematen, botpijn, spierspasmen. Nierfalen, hematurie, stoornis van de urinelozing. Stijging CRP, creatinine, ureum in het bloed. Daling hematocriet. Stijging INR.

Zelden (0,01-0,1%): enteritis infectiosa, septische shock, gingivitis, tinea pedis. Granulocytopenie. Jicht, hypernatriëmie. Brandend gevoel, dysesthesie, hyperesthesie, hypo-esthesie, syncope. Cataract, diplopie, droge ogen, wazig zien, minder scherp zien. Oorklachten. Embolisatie. Rinorroe, orofaryngeale pijn, pleurale effusie. Ascites, acute pancreatitis, subileus, slechte adem (halitose), buccale poliep, hemorragische enterocolitis, tandvleesbloeding. oesofagitis, periodontale ziekte, proctalgie, reflux gastritis. Biliaire dilatatie. Blaren, erytheem, fotosensibilisatie, exfoliatie van de huid. Gezwollen gewrichten. Niet-infectieuze cystitis, leukocyturie. Menstruatiecyclusstoornis. Xerose. Daling geactiveerde partiële tromboplastinetijd, QT-verlenging, daling totaaleiwit.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Omdat decitabine een substraat is voor het enzym cytidinedeaminase (CDA), dat decitabine omzet in een inactieve gedeamineerde vorm, andere geneesmiddelen die CDA remmen vermijden; gelijktijdige toediening kan leiden tot verhoogde blootstelling aan decitabine.

Vermijd gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die primair door CDA worden omgezet (zoals cytarabine, gemcitabine, azacitidine), omdat dit kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan deze middelen.

Een vet- en calorierijke maaltijd verlaagt de blootstelling aan decitabine.

Interacties

Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die substraat zijn voor thymidinekinase zoals zidovudine. Door concurrentie kan de werkzaamheid van de middelen verminderen.

Trifluridine is in vitro een substraat voor de nucleosidetransporteiwitten CNT1, ENT1 en ENT2; wees voorzichtig met geneesmiddelen die eveneens een wisselwerking hebben met deze transporteiwitten.

Tipiracil is een substraat voor OCT2 en MATE1; de spiegel kan toenemen in combinatie met remmers van OCT2 en MATE1.

Het is niet bekend of trifluridine/tipiracil de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen; daarom een additioneel barrièremiddel toepassen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens, bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken.

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: voorafgaand aan de behandeling bij vruchtbare vrouwen een zwangerschapstest uitvoeren. Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6 maanden (vrouw) of 3 maanden (man) na de therapie.

Vruchtbaarheid: bij herhaalde toediening bij muizen is toxiciteit voor de ovaria en testes waargenomen, waaronder mutageniteit. Adviseer mannen voor start van de behandeling advies in te winnen over het bewaren van sperma en vruchtbare vrouwen om consultatie te vragen over cryopreservatie van oöcyten.

Zwangerschap

Teratogenese: Onbekend. Bij dieren zijn bij lage blootstellingen embryonale en foetale toxiciteit en letaliteit waargenomen.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Vruchtbaarheid: bij de mens geen gegevens. Vrouwen kunnen overwegen een genetisch adviescentrum te raadplegen, mannen kunnen overwegen advies in te winnen over de mogelijkheid van cryopreservatie van sperma.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6 maanden na de therapie. Het is niet bekend of trifluridine/tipiracil de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen; daarom een additioneel barrièremiddel toepassen.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd tijdens de borstvoeding.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren gaan trifluridine, tipiracil en de metabolieten over in de moedermelk. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Contra-indicaties

Voor dit geneesmiddel zijn geen contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Fatale en ernstige myelosuppressie is gemeld. Bepaal voorafgaand aan elke cyclus het volledig bloedbeeld. Stel de volgende cyclus uit als het absolute aantal neutrofielen (ANC) lager is dan 1,0 × 10⁹ /l en het aantal bloedplaatjes lager is dan 50 × 10⁹ /l bij afwezigheid van actieve ziekte. Controleer het volledig bloedbeeld tot het ANC 1,0 × 10⁹ /l of hoger is en het aantal bloedplaatjes 50 × 10⁹ /l of hoger is. Bij hematologisch herstel de behandeling hervatten met dezelfde of een verlaagde dosis; zie voor details de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 4.4).. Controleer op klachten en symptomen van infectie en behandel deze direct indien nodig.

Bij decitabine zijn gevallen van interstitiële longziekte (ILD) (waaronder longinfiltraten, organiserende pneumonie en longfibrose) zonder tekenen van een infectieuze etiologie gemeld. Beoordeel patiënten met een acuut begin of onverklaarde verergering van longsymptomen zorgvuldig om ILD uit te sluiten. Bij bevestiging van ILD, een passende behandeling instellen.

Wees voorzichtig bij een verminderde leverfunctie; de toepassing is niet onderzocht. Voer leverfunctietesten uit voorafgaand aan de behandeling, voor elke behandelcyclus en indien klinisch aangewezen.

Gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is niet vastgesteld; voorzichtigheid is aangewezen. Voer nierfunctietesten uit voorafgaand aan de behandeling, voor elke behandelcyclus en indien klinisch aangewezen. Indien de leverfunctie verslechtert tijdens de behandeling de patient zorgvuldig monitoren.

Controleer op klachten en symptomen van hartfalen, in het bijzonder bij een voorgeschiedenis van een hartziekte. Met decitabine zijn gevallen gemeld van cardiomyopathie met hartdecompensatie (soms reservibel). De veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht bij patiënten met ernstig congestief hartfalen of een klinisch onstabiele hartziekte.

Het differentiatiesyndroom, ook wel retinoïdenzuursyndroom genoemd, is gemeld en kan soms fataal verlopen. Bij optreden van eerste symptomen of klachten die wijzen op het differentiatiesyndroom hoge dosis i.v. corticosteroïden en hemodynamische monitoring overwegen. De behandeling onderbreken tot de symptomen verdwijnen. Wees voorzichtig bij het eventueel hervatten van de behandeling.

Onderzoeksgegevens: De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar is niet vastgesteld.

Waarschuwingen en voorzorgen

Vóór aanvang van de behandeling en vóór elke nieuwe behandelcyclus een compleet bloedbeeld bepalen. De behandeling niet beginnen indien het totale aantal neutrofielen < 1,5 × 10⁹/l, het aantal bloedplaatjes < 75 × 10⁹/l en/of indien er sprake is van nog niet opgeloste niet-hematologische klinisch relevante toxiciteit (CTCAE graad 3 of 4) van de voorafgaande behandeling.

Ernstige infecties zijn mogelijk. Controleer de patiënt nauwlettend op eerste tekenen hiervan en bepaal extra het complete bloedbeeld. Een kuur met antimicrobiële middelen kan nodig zijn.

Controleer zorgvuldig op eerste tekenen van gastro-intestinale toxiciteit. Zo nodig een anti-emeticum en/of antidiarrhoicum geven. Substitutie van vocht en elektrolyten kan nodig zijn.

Verminderde nier- of leverfunctie: controleer voor aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling op proteïnurie. Bij een lichte of matige nierinsufficiëntie of een lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Met het vorderen van een nierinsufficiëntie lijkt er echter meer kans te zijn op ernstige bijwerkingen én bijwerkingen die leiden tot aanpassing van de dosis. Bij matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30–59 ml/min) werd bovendien een hogere blootstelling aan trifluridine en tipiracil waargenomen. Bij een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15–29 ml/min) en een aangepaste startdosis is het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met die bij een normale nierfunctie of een lichte tot matige nierinsufficiëntie. Controleer patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie wel vaker op hematologische toxiciteit. Toediening bij nierfalen of bij dialyse (creatinineklaring < 15 ml/min) of een matige tot ernstige leverinsufficiëntie (totaal bilirubine > 1,5 × ULN) wordt vanwege het ontbreken of beperkt voorhanden zijn van gegevens niet aanbevolen. Bij gebruik bij een matige tot ernstige leverinsufficiëntie is een hogere incidentie van hyperbilirubinemie graad 3 of 4 waargenomen.

Onderzoeksgegevens: er zijn relatief weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij ouderen > 75 jaar. De werkzaamheid en veiligheid is niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergifiting met dectabine/cedazuridine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

Belangrijkste complicatie is beenmergsuppressie.

Therapie

Er is geen bekend antidotum. Neem voor informatie over een vergiftiging met trifluridine/tipiracil contact op met Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Decitabine is een pyrimidine-antagonist. Decitabine wordt intracellulair gefosforyleerd tot actief decitabinetrifosfaat, dat in het DNA wordt geïncorporeerd en selectief DNA-methyltransferase remt. Dit leidt via hypomethylering van de genpromotor tot reactivering van tumorsuppressorgenen, inductie van celdifferentiatie en apoptose.

Cedazuridine remt cytidinedeaminase (CDA). CDA is een enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van cytidinenucleosiden, waaronder het cytidine-analogon decitabine. Hoge gehalten CDA in het maag-darmstelsel en de lever breken deze nucleosiden snel af en verhinderen of beperken de orale biologische beschikbaarheid ervan. Orale toediening van cedazuridine met decitabine verhoogt de systemische blootstelling aan decitabine door remming van het first-pass-metabolisme van decitabine in de darmen en de lever door CDA.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Trifluridine is een nucleoside-analogon op basis van thymidine. Na opname in tumorcellen wordt trifluridine door thymidinekinase gefosforyleerd en daarna omgezet in een DNA-substraat. Na integratie in het DNA voorkómt het proliferatie van tumorcellen. Tipiracil is een remmer van thymidinefosforylase en remt de snelle afbraak van trifluridine en vermindert na orale inname het first-pass-effect. In niet-klinische onderzoeken vertoonde trifluridine/tipiracil een anti-tumorwerking tegen colorectaal carcinoomcellijnen, die zowel gevoelig waren voor als resistent tegen 5-fluoro-uracil (5-FU).

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

decitabine/cedazuridine hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.

• 5-fluoro-uracil (cutaan) (L01BC02) Vergelijk
• 5-fluoro-uracil (systemisch) (L01BC02) Vergelijk
• azacitidine (L01BC07) Vergelijk
• capecitabine (L01BC06) Vergelijk
• cytarabine (L01BC01) Vergelijk
• decitabine (L01BC08) Vergelijk
• gemcitabine (L01BC05) Vergelijk
• tegafur/gimeracil/oteracil (L01BC53) Vergelijk
• trifluridine/tipiracil (L01BC59) Vergelijk

Groepsinformatie

trifluridine/tipiracil hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.

• 5-fluoro-uracil (cutaan) (L01BC02) Vergelijk
• 5-fluoro-uracil (systemisch) (L01BC02) Vergelijk
• azacitidine (L01BC07) Vergelijk
• capecitabine (L01BC06) Vergelijk
• cytarabine (L01BC01) Vergelijk
• decitabine (L01BC08) Vergelijk
• decitabine/cedazuridine (L01BC58) Vergelijk
• gemcitabine (L01BC05) Vergelijk
• tegafur/gimeracil/oteracil (L01BC53) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• pyrimidine-antagonisten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• pyrimidine-antagonisten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten