Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Ammonaps (natriumzout) Immedica Pharma
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 500 mg
Pheburane (natriumzout) EuroCept bv
- Toedieningsvorm
- Granulaat
- Sterkte
- 483 mg/g
- Toedieningsvorm
- Oplossing voor oraal gebruik
- Sterkte
- 350 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 100 ml, flacon 100 ml + toebehoren
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Miglustat
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 100 mg
Opfolda Amicus Therapeutics Europe Limited
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 65 mg
Yargesa
Bijlage 2
All-gen Pharmaceuticals en Generics B.V.
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 100 mg
Zavesca
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 100 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Natriumfenylbutyraat kan worden ingezet bij de behandeling van chronische ureumcyclusstoornissen als toegevoegde therapie aan ondersteunende zorg, bestaand uit een eiwitarm dieet en aminozuursupplementen. Natriumfenylbutyraat biedt een alternatieve route voor stikstofuitscheiding. Toevoeging van natriumfenylbutyraat aan ondersteunende zorg doet het aantal hyperammoniëmische episoden verder dalen. Door het voorkómen van hyperammoniëmische encefalopathie lijken de bij de meeste patiënten lage cognitieve prestaties relatief stabiel te blijven. Een deel van de patiënten zal ondanks behandeling achteruit blijven gaan.
Advies
Bij de ziekte van Gaucher type 1 adviseert de Commissie miglustat alleen voor te schrijven aan patiënten die ongeschikt zijn voor de behandeling met imiglucerase. Imiglucerase blijft het middel van voorkeur in de behandeling van de ziekte van Gaucher.
Bij de ziekte van Niemann-Pick type C kan miglustat ook worden toegepast. Onderzoeksgegevens over toepassing hierbij zijn beperkt. Alleen op secundaire eindpunten is enige verbetering waargenomen. Behandeling dient te geschieden volgens het protocol dat is opgesteld door de Werkgroep Lysosomale Stapelingsziekten Nederland. Alleen een gespecialiseerde arts met kennis van en ervaring met de geregistreerde aandoeningen, kan de patiënt instellen op miglustat.
Bij late-onset ziekte van Pompe kan miglustat als enzymstabilisator van cipaglucosidase alfa worden toegepast.
Aan de vergoeding van miglustat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
Als bijkomende therapie in de behandeling van chronische ureumcyclusstoornissen, veroorzaakt door deficiënties in carbamoylfosfaatsynthetase (CFS), ornithinetranscarbamylase (OTC) of argininosuccinaatsynthetase (ASS).
Indicaties
Capsules 100 mg
- Milde tot matige vorm van type 1 van de ziekte van Gaucher bij volwassenen en offlabel bij kinderen. Miglustat mag alleen worden gebruikt voor behandeling van patiënten bij wie een enzymvervangende therapie ongeschikt is.
- Progressieve neurologische manifestaties bij volwassenen en kinderen met de ziekte van Niemann-Pick type C.
Capsules 65 mg
- In combinatie met cipaglucosidase alfa, als een enzymstabilisator van dit middel, voor langdurige enzymsubstitutietherapie bij volwassenen met op latere leeftijd gemanifesteerde ziekte van Pompe (zure α-glucosidasedeficiëntie).
Doseringen
Als additionele behandeling van chronische ureumcyclusstoornissen
Volwassenen en kinderen
De dagelijkse dosis aanpassen aan de eiwittolerantie en aan de dagelijkse eiwithoeveelheid die nodig is voor de groei en ontwikkeling van de patiënt. Richtlijn: bij een lichaamsgewicht < 20 kg: 450–600 mg/kg lichaamsgewicht/dag; bij een lichaamsgewicht ≥ 20 kg: 9,9–13,0 g/m² lichaamsoppervlak/dag. De maximale onderzochte dosering is 20 g/dag. De totale dagelijkse dosering in gelijke doses verdelen en innemen bij elke maaltijd of voeding (3×/dag, bij kleine kinderen 4–6×/dag).
Toediening granulaat
- Direct doorslikken, met een vloeistof (water, vruchtensap, proteïnevrije flesvoeding) of gemengd met een eetlepel vast voedsel (aardappelpuree of appelmoes);
- Het granulaat niet toedienen via een gastrostomiekatheter of een nasogastrische sonde, omdat het langzaam oplost.
Toediening orale oplossing
- De dosis alleen afmeten met behulp van de meegeleverde doseerspuit;
- Voor orale inname: voeg de dosis toe aan een glas met minimaal 20 ml water. Voeg eventueel 1-2 druppels van een meegeleverde topping toe, om de smaak te verbeteren.
- Toediening via een gastrostomiekatheter of een nasogastrische sonde is mogelijk. Zie voor de instructies rubriek 6.6 van de officiële productinformatie CBG/EMA (onder Zie ook).
Doseringen
Ziekte van Gaucher type I
Volwassenen
Capsules 100 mg: begindosis 100 mg 3×/dag. Bij diarree eventueel tijdelijk verlagen naar 100 mg 1–2×/dag.
Bij verminderde nierfunctie met een creatinineklaring 50–70 ml/min/1,73m²: 100 mg 2×/dag; creatinineklaring 30–50 ml/min/1,73m²: 100 mg 1×/dag; creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m²: gebruik ontraden.
Kinderen (offlabel)
Zie voor de doseergegevens de pagina miglustat in het Kinderformularium van het NKFK.
Ziekte van Niemann-Pick type C
Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar
Capsules 100 mg: 200 mg 3×/dag.
Bij verminderde nierfunctie met een creatinineklaring 50–70 ml/min/1,73m²: 200 mg 2×/dag; creatinineklaring 30–50 ml/min/1,73m²: 100 mg 2×/dag; creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m²: gebruik ontraden.
Kinderen < 12 jaar
Capsules 100 mg: op basis van lichaamsoppervlak: ≤ 0,47 m²: 100 mg 1×/dag; > 0,47–0,73 m²: 100 mg 2×/dag; > 0,73–0,88 m²: 100 mg 3×/dag; > 0,88–1,25 m² 200 mg 2×/dag; > 1,25 m²: 200 mg 3×/dag.
Bij verminderde nierfunctie: de dosering verlagen. Gebruik ontraden bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m²).
Ziekte van Pompe
Volwassenen incl. ouderen
Capsules 65 mg: bij een lichaamsgewicht ≥ 50 kg: 260 mg (= 4 capsules) eenmaal per twee weken; bij een lichaamsgewicht ≥ 40 kg tot < 50 kg: 195 mg (= 3 capsules) eenmaal per twee weken. Neem de capsules 1 uur, tot max. 3 uur, vóór aanvang van de infusie met cipaglucosidase alfa in.
Overweeg staken van de behandeling bij ontoereikende respons of onaanvaardbare veiligheidsrisico's. In dat geval moet zowel miglustat als cipaglucosidase alfa worden stopgezet.
Bij verminderde nierfunctie is naar verwachting geen dosisaanpassing nodig.
Bij verminderde leverfunctie is naar verwachting geen dosisaanpassing nodig.
Toediening capsules 100 mg
- de capsule met of zonder voedsel innemen;
- in geval van maag-darmklachten miglustat tussen de maaltijden innemen.
Toediening capsules 65 mg
- de capsules in zijn geheel doorslikken en innemen op een lege maag;
- 2 uur vóór tot 2 uur na inname van miglustat is vasten vereist. De volgende vloeistoffen mogen wel genuttigd worden: water, vetvrije (magere) koemelk en thee of koffie zonder melk, suiker of zoetstof. Twee uur na inname van miglustat mag de patiënt weer normaal eten en drinken;
- als de miglustat-dosis wordt gemist, de behandeling alsnog zo snel mogelijk laten plaatsvinden. Als miglustat niet is ingenomen, begin dan niet met de cipaglucosidase alfa-infusie. De cipaglucosidase alfa-infusie kan 1 uur ná inname van miglustat beginnen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): amenorroe, onregelmatige menstruatiecyclus.
Vaak (1-10%): buikpijn, braken, misselijkheid, obstipatie, dysgeusie, afname eetlust, gewichtstoename. Depressie, prikkelbaarheid. Syncope, hoofdpijn, oedeem. Huiduitslag, abnormale lichaamsgeur. Anemie, trombocytopenie, leukopenie, leukocytose, trombocytose. Metabole acidose, alkalose, renale tubulaire acidose, verlaagd: bloedkalium, albumine, totaal eiwit en fosfaat. Verhoogd: alkalische fosfatase, transaminase, bilirubine, urinezuur, chloride, fosfaat en natrium.
Soms (0,1-1%): pancreatitis, maagzweer, gastritis, rectale hemorragie. Aritmie. Aplastische anemie, ecchymose.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): diarree, flatulentie, buikpijn. Gewichtsverlies (ca. 55%, vooral na 6 tot 12 maanden), verminderde eetlust. Tremoren.
Vaak (1-10%): trombocytopenie. Misselijkheid, braken, dyspepsie, opgezette buik, obstipatie. Paresthesie, perifere neuropathie, hypo-esthesie, ataxie, amnesie, hoofdpijn, duizeligheid. Spierspasmen, spierzwakte. Slapeloosheid, depressie, verlaagd libido. Vermoeidheid, asthenie, rillingen en malaise. Afwijkende zenuwgeleidingstest.
Soms (0,1-1%): onaangenaam gevoel in de buik, gejaagd gevoel.
Verder zijn gemeld: cognitieve disfunctie. Bij de ziekte van Niemann-Pick type C: afname van de lengtegroei bij kinderen, ziekte van Crohn.
Maag-darmklachten kunnen aan het begin van de behandeling optreden of met tussenpozen tijdens de behandeling. Tremoren beginnen meestal in de eerste maand van de behandeling en verdwijnen veelal na 1–3 maanden van behandeling.
Interacties
Haloperidol, valproïnezuur en corticosteroïden kunnen de ammoniakspiegel verhogen en zodoende de effectiviteit van fenylboterzuur verminderen.
Probenecide kan de renale uitscheiding van het conjugatieproduct van fenylboterzuur remmen.
Interacties
Op basis van relatief weinig gegevens kan imiglucerase de blootstelling aan miglustat verminderen.
Miglustat remt de enzymatische functie van bepaalde disaccharidasen in het darmepitheel, zoals sucrase, maltase en isomaltase. Dit kan leiden tot een slechte spijsvertering, osmotische instroom van water, verhoogde fermentatie en productie van irriterende metabolieten. Bij gebruik van de capsules 65 mg is het advies om 2 uur vóór tot 2 uur na de inname van miglustat te vasten.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (o.a. laesies in de piramidale cellen van de cortex).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie.
Zwangerschap
Miglustat passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: In onderzoek bij mannelijke ratten is een ongunstig effect op de spermatogenese en spermaparameters (motiliteit en morfologie) aangetoond, waardoor de vruchtbaarheid (reversibel) vermindert. Bij vrouwelijke ratten is een toename in pre-implantatieverlies waargenomen.
Overig: Capsules 100 mg: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie, een man bovendien tot 3 maanden na het staken van de therapie. Capsules 65 mg, in combinatie met cipaglucosidase alfa: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en tot 4 weken na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.
Advies: Gebruik ontraden.
Contra-indicaties
Zie de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Contra-indicaties
- overgevoeligheid;
- capsules 65 mg: contra-indicatie voor cipaglucosidase alfa.
Waarschuwingen en voorzorgen
Gebruik in combinatie met een eiwitarm dieet en, in sommige gevallen, aangevuld met essentiële aminozuren en carnitine.
Tijdens de behandeling dienen de plasmaspiegels van ammonia, arginine, essentiële aminozuren (vooral de vertakte keten aminozuren), carnitine en eiwitserum binnen normale grenzen te blijven; het plasmaglutamineniveau < 1000 micromol/l houden.
Controleer de serumkaliumspiegel tijdens de behandeling, aangezien renale uitscheiding van fenylacetylglutamine kaliumverlies kan induceren.
Wees voorzichtig bij lever- of nierinsufficiëntie.
Tijdens de behandeling kan acute hyperammoniëmie voorkomen: dan de behandeling met fenylboterzuur staken.
In verband met mogelijke oesofageale ulceratie mogen de tabletten niet worden ingenomen door patiënten met dysfagie.
Hulpstoffen:
- Vanwege het natriumgehalte in de preparaten voorzichtig zijn bij een natriumarm dieet. Wees tevens voorzichtig bij congestief hartfalen, ernstige nierinsufficiëntie en in andere klinische situaties die natriumretentie met oedeem inhouden.
- Let op met Pheburane-granulaat bij diabetes mellitus, vanwege het suikergehalte.
- Aspartaam, in Pheburane orale oplossing, kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie (PKU).
- Wees voorzichtig met propyleenglycol, in de topping met zwartebessensmaak behorend bij Pheburane orale oplossing, bij zuigelingen < 4 weken. Met name als de zuigeling andere geneesmiddelen krijgt die propyleenglycol of alcohol bevatten.
Waarschuwingen en voorzorgen
Ziekte van Gaucher type 1 en ziekte van Niemann-Pick type C
Bij de ziekte van Gaucher type I regelmatig de vitamine B12-spiegel en het aantal bloedplaatjes controleren.
Bij de ziekte van Niemann-Pick type C regelmatig (bv. om de 6 maanden) het effect op de neurologische manifestaties controleren. Na 1 jaar opnieuw beoordelen of de therapie moet worden voortgezet. Controleer bij kinderen regelmatig de lengtegroei omdat groeivermindering kan optreden.
Wees voorzichtig bij een verminderde lever- of nierfunctie. Gebruik ontraden bij ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m²), vanwege een sterke toename van de blootstelling aan miglustat.
Tremoren treden zeer vaak op. Dosisverlaging heeft meestal binnen een paar dagen een gunstig effect, maar soms kan het nodig zijn de behandeling te staken.
Maag-darmklachten, met name diarree, treden zeer vaak op. De diarree vermindert bij een lagere inname van koolhydraten (zoals sucrose, lactose) of bij het tussen de maaltijden innemen van miglustat. Bij sommige patiënten kan een tijdelijke dosisverlaging nodig zijn.
Er zijn gevallen van de ziekte van Crohn gemeld bij patiënten met de ziekte van Niemann-Pick type C. Overweeg de mogelijkheid van de ziekte van Crohn bij chronische diarree en/of buikpijn die niet reageert op interventies, of bij klinische verslechtering.
Het gebruik is niet onderzocht bij:
- ernstige vorm van de ziekte van Gaucher;
- ouderen > 70 jaar;
- leverfunctiestoornis;
- voorgeschiedenis van een ernstige maag-darmziekte.
Voor vruchtbare mannen en vrouwen: zie de rubriek Zwangerschap.
Ziekte van Pompe
De veiligheid en werkzaamheid van miglustat in combinatie met cipaglucosidase alfa zijn niet beoordeeld bij personen met verminderde nier- en/of leverfunctie; een merkbaar effect op de blootstelling aan cipaglucosidase alfa wordt echter niet verwacht. Er zijn geen gegevens bij kinderen < 18 jaar. Er is weinig ervaring bij ouderen > 65 jaar.
Voor vruchtbare vrouwen: zie de rubriek Zwangerschap.
Overdosering
Symptomen
Bij accumulatie van fenylacetaat, de actieve metaboliet van fenylboterzuur, kunnen symptomen van neurotoxiciteit optreden (zoals slaperigheid, vermoeidheid, licht gevoel in het hoofd, verwardheid).
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met fenylboterzuur contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met miglustat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Het natriumzout van fenylboterzuur (natriumfenylbutyraat) is een prodrug en wordt na inname snel gemetaboliseerd tot fenylacetaat. Conjugatie van fenylacetaat aan glutamine leidt tot de vorming van fenylacetylglutamine, dat wordt uitgescheiden met de urine. Fenylacetylglutamine is op moleculair vlak vergelijkbaar met ureum, beide bevatten twee stikstofatomen. Op deze manier wordt een alternatieve route voor stikstofuitscheiding geboden.
Kinetische gegevens
| T max | 0,5-1,4 uur (fenylboterzuur), circa 3,6 uur (fenylacetaat) en circa 3,3 uur (fenylacetylglutamine). |
| V d | circa 0,2 l/kg (fenylboterzuur). |
| Metabolisering | natriumfenylbutyraat wordt geoxideerd tot fenylacetaat, dat in de lever en nieren enzymatisch wordt geconjugeerd met glutamine tot fenylacetylglutamine. Fenylacetaat wordt ook gehydrolyseerd door esterasen in de lever en in het bloed. |
| Eliminatie | voornamelijk in de vorm van het conjugatieproduct fenylacetylglutamine, 80–100 % binnen 24 uur via de nieren. |
| T 1/2el | circa 0,7 uur (fenylboterzuur), circa 1,3 uur (fenylacetaat) en circa 2,4 uur (fenylacetylglutamine). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Miglustat remt het enzym glucosylceramidesynthase, dat verantwoordelijk is voor de eerste stap in de synthese van de meeste glycolipiden. Hierdoor neemt de stapeling van glucosylceramide in patiënten met type I van de ziekte van Gaucher af (substraatreductie therapie). De stapeling van glucosylceramide is de oorzaak van verschillende klachten die individueel verschillen.
Miglustat wordt ook toegepast als enzymstabilisator van cipaglucosidase alfa. Het bindt zich selectief aan cipaglucosidase alfa in het bloed tijdens de infusie; deze binding is tijdelijk, dissociatie vindt plaats in het lysosoom. Miglustat beperkt hiermee het verlies van enzymactiviteit van cipaglucosidase alfa terwijl het in de bloedsomloop is.
Kinetische gegevens
| T max | ca. 2-3 uur. |
| Overig | Voedsel vertraagt de absorptie met ca. 2 uur en verlaagt de maximale plasmaconcentratie met ca. 36%. |
| V d | 1,2 l/kg. |
| Metabolisering | < 5% wordt gemetaboliseerd tot glucuroniden. |
| Eliminatie | grotendeels met de urine, voornamelijk onveranderd. |
| T 1/2el | 6–7 uur, bij nierfunctiestoornis langer. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
fenylboterzuur hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.
Groepsinformatie
miglustat hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.