levodopa/​carbidopa/​entacapon

Samenstelling

Advies

Bij de ziekte van Parkinson is levodopa het middel van eerste keus. Bij de novo patiënten in de vroege fase gaat als startbehandeling de voorkeur in het algemeen uit naar levodopa in combinatie met een decarboxylaseremmer. Overweeg als alternatief een levodopa-sparende behandeling (dopamine-agonist/ MAO-B remmers) bij jongeren (< 40 jaar) zonder cognitieve problemen, wegens een lagere kans op dyskinesie.

In de latere fase met responsfluctuaties – zoals ‘on-off’ en 'wearing-off' – tijdens de levodopa-behandeling, zijn dopamine-agonisten (pramipexol, ropinirol), MAO-B-remmers (rasagiline, safinamide, selegiline) en COMT-remmers (entacapon) effectief als adjuvante behandeling. De keuze voor een van deze middelen is gebaseerd op individuele patiëntkenmerken.

Indien in de late gecompliceerde fase van de ziekte, ondanks optimale instelling op orale antiparkinson-geneesmiddelen toch invaliderende onvoorspelbare motorische complicaties (= ‘off’-perioden)/responsfluctuaties optreden, komen geavanceerde behandelingen waaronder stereotactische diepe hersenstimulatie (DBS), apomorfine subcutaan of levodopa/carbidopa(/entacapon) intestinale gel per sonde in aanmerking. De toepassing is beperkt tot centra met expertise op het gebied van gevorderde Parkinson.

• ZIN-rapport 2021 levodopa carbidopa entacapon Lecigon® bij gevorderde ziekte van Parkinson met ernstige motorische fluctuaties en hyperkinesie of dyskinesie

Indicaties

• Tablet: Ziekte van Parkinson met eind-van-de-dosis-motorische fluctuaties die niet op levodopa (met een decarboxylaseremmer) zijn gestabiliseerd.
• Intestinale gel: Gevorderde levodopa-responsieve ziekte van Parkinson met ernstige motorische fluctuaties en hyper-/dyskinesie die onvoldoende reageert op beschikbare orale combinaties van anti-parkinsonmiddelen.

Gerelateerde informatie

• ziekte van Parkinson

Doseringen

De dosering afstemmen op de individuele behoefte. Dit kan bij de tablet, aanpassing van zowel de afzonderlijke doses als van de frequentie van toediening inhouden.

Test bij de intestinale gel eerst met een tijdelijke nasoduodenale/nasojejunale sonde uit hoe de patiënt reageert op de behandeling, voordat de permanente sonde wordt geplaatst. De totale dagelijkse dosis bestaat uit de ochtenddosis om snel de therapeutische spiegel te bereiken (in 30 minuten), de continue onderhoudsdosis en extra bolusdoses. De behandeling is gewoonlijk beperkt tot de periode dat de patiënt wakker is. Indien medisch nodig kan de intestinale gel tot 24 uur per dag worden toegediend.

Toediening

• Elke tablet in zijn geheel innemen, met of zonder voedsel.
• De intestinale gel: Voor langdurige toediening de gel met een draagbare pomp (Crono LECIG) toedienen, rechtstreeks in het duodenum of proximale jejunum via een permanente sonde. De cassette is uitsluitend voor eenmalig gebruik en mag niet langer dan 24 uur gebruikt worden. Als aan het eind van de houdbaarheidstermijn de gel lichtgeel wordt, heeft dit geen invloed op de behandeling. De doseerpomp met de geplaatste cassette kan tot 16 uur lang dicht op het lichaam gedragen worden. Tijdens behandeling in de nacht mag de pomp niet direct op het lichaam worden gedragen, maar kan deze bijvoorbeeld op het nachtkastje worden gelegd.

Bijwerkingen

Zeer vaak (< 10%): dyskinesie, verslechterd parkinsonisme (bv. bradykinesie). Diarree, misselijkheid, obstipatie. Pijn aan spieren, skeletspieren en bindweefsel. Chromaturie. Lager gewicht. Angststoornis, depressie, slapeloosheid. Orthostatische hypotensie, vallen.

Vaak (1-10%): depressie, hallucinaties, abnormale dromen, nachtmerries, agitatie, verwardheid, psychotische aandoeningen, (plotselinge) slaapaanvallen, slaapstoornissen. Met name bij hoge doses dopaminerge middelen (incl. levodopa) zijn stoornissen in de impulsbeheersing gemeld, zoals: pathologisch gokgedrag, toename in libido, hyperseksualiteit, compulsief koopgedrag, eetbuien en compulsief eetgedrag. Tremor, on-off-fenomeen, dystonie, mentale stoornis (bv. geheugenstoornis, dementie), slaperigheid, duizeligheid, paresthesie, polyneuropathie, syncope, hyperkinesie, hoofdpijn. Wazig zien. Ischemische hartziekte, anders dan een myocardinfarct (bv. angina pectoris), onregelmatig hartritme. Hypo-, hypertensie. Dyspneu, orofaryngeale pijn, aspiratiepneumonie. Pijn en onaangenaam gevoel in de buik, dysgeusie, dysfagie, flatulentie, braken, dyspepsie, droge mond. Verminderde eetlust, gewichtstoename, verhoogd aminozuurgehalte, verhoogd homocysteïne in het bloed, gebrek aan vitamine B₆ en B₁₂. Huiduitslag, contacteczeem, jeuk, hyperhidrose. Artralgie, spierspasmen, nekpijn, gewrichtspijn. Urine-incontinentie, urineretentie, urineweginfectie. Anemie. Pijn op de borst, perifeer oedeem, loopstoornis, asthenie, vermoeidheid.

Soms (0,1-1%): desoriëntatie, euforie, verhoogd libido, suïcidaal gedrag. Ataxie, convulsie. Gesloten-kamerhoekglaucoom, blefarospasme, diplopie, ischemische optische neuropathie. Hartkloppingen, myocardinfarct. Flebitis. Dysfonie. Maag-darmbloeding. Colitis, gastro-intestinale bloedingen, speekselvloed. Abnormale leverfunctietest. Alopecia, erytheem, urticaria, verkleuringen van huid, nagels, haar en zweet. Malaise. Leukopenie, trombocytopenie.

Zelden (0,01-0,1%): angio-oedeem, maligne melanoom. Abnormale gedachten. Tandenknarsen, glossodynie, hikken, verkleurd speeksel. Priapisme.

Verder zijn gemeld: suïcidaal gedrag. Agranulocytose. Anafylactische reactie. Dopaminedisregulatie-syndroom. Neuroleptisch maligne syndroom, geheugenstoornis, dementie. Hepatitis met voornamelijk cholestatische kenmerken. Rabdomyolyse. Bij orale levodopa/carbidopa zelden: hemolytische anemie, trismus, syndroom van Horner, mydriase, oculogyrische crisis en Henoch-Schönleinpurpura.

Laboratoriumafwijkingen: fout-positieve uitslagen voor ketonlichamen in de urine, bij gebruik van glucose-oxidase-methoden fout-negatieve uitslagen voor glucose in de urine.

Tevens procedure- en systeemgerelateerde bijwerkingen bij de intestinale sonde:

• Zeer vaak (> 10%): urineweginfectie. Postoperatieve wondinfectie. Overmatig granulatieweefsel. Complicaties van systeem inbrengen. Erytheem op de incisieplaats, postprocedurele afscheiding of pijn, reacties op de procedureplaats
• Vaak (1-10%): incisieplaats-cellulitis, postprocedurele infectie, peritonitis, pneumoperitoneum. Systeemdislocatie en -occlusie. Complicatie aan gastro-intestinaal stoma, pijn op de incisieplaats, postoperatieve ileus, postprocedurele complicatie, -ongemak of -bloeding.
• Soms (0,1–1%): postoperatief abces. Bezoar, ischemische colitis, gastro-intestinale ischemie of obstructie, pancreatitis, bloeding of zweren in de dunne darm, perforatie van de dikke darm, darminvaginatie.
• Verder zijn gemeld: maagperforatie, gastro-intestinale perforatie, ischemie en perforatie van de dunne darm, sepsis.

Dislocatie van de intestinale sonde naar de maag of een verstopping van het systeem leidt tot terugkeer van de motorische fluctuaties.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Gelijktijdig gebruik met niet-selectieve MAO-remmers (fenelzine, tranylcypromine) en met een selectieve MAO-A-remmer plus een MAO B-remmer is gecontra-indiceerd. Tot 14 dagen na de laatste gift van een MAO-remmer kan een hypertensieve crisis optreden. Bij de intestinale gel zijn tevens selectieve MAO-A remmers gecontra-indiceerd. Tenminste 2 weken vóór het gebruik van de intestinale gel de behandeling met niet-selectieve MAO-remmers en MAO-A remmers staken.

Dopamine-receptorantagonisten zoals sommige antipsychotica en anti-emetica, en verder benzodiazepinen, en hoge doses methionine kunnen het anti-parkinsoneffect tegengaan.

Entacapon is een CYP2C9-remmer; wees voorzichtig bij middelen die door CYP2C9 worden gemetaboliseerd.

Entacapon en levodopa kunnen met ijzerpreparaten niet-resorbeerbare complexen vormen (chelaten). Bij combinatie hiermee een toedieningsinterval van ten minste 2–3 uur aanhouden.

Wees voorzichtig bij combinatie met andere middelen die orthostatische hypotensie kunnen veroorzaken.

Bijwerkingen zoals dyskinesieën kunnen verergeren in combinatie met dopamine-agonisten (zoals bromocriptine), selegiline of amantadine. De dosering van deze middelen moet bij starten met de vaste orale combinatie worden aangepast. Bij de intestinale gel kan een aanpassing van de dosis van de gel nodig zijn.

Sympathicomimetica kunnen de cardiovasculaire bijwerkingen van levodopa versterken.

Bij een proteïnerijk dieet kan de absorptie verstoord raken, omdat levodopa competitief is met bepaalde aminozuren.

Bij gelijktijdig gebruik met anticholinergica kan een aanpassing van de dosis van de intestinale gel nodig zijn door een verminderde absorptie van levodopa.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (misvormingen skelet en ingewanden).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.

Farmacologisch effect: Onderdrukking lactatie.

Advies: Borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

• ernstig gestoorde leverfunctie;
• nauwe-kamerhoekglaucoom;
• feochromocytoom;
• neuroleptisch maligne syndroom in de voorgeschiedenis;
• niet-traumatische rabdomyolyse in de voorgeschiedenis.

Voor de intestinale gel tevens:

• ernstig hartfalen;
• ernstige hartaritmie;
• acute hersenbloeding;
• aandoeningen waarbij adrenerge middelen gecontra-indiceerd zijn, zoals hyperthyroïdie en syndroom van Cushing;
• verdachte, ongediagnosticeerde huidlaesies (afwijkende of bloedende moedervlekken); melanoom in de anamnese.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Wees voorzichtig bij ernstige cardiovasculaire of pulmonale ziekte, ischemische hartziekte, astma, lever-, nier-, of endocriene ziekte of een voorgeschiedenis van ulcus pepticum, convulsies of psychose. Controleer de hartfunctie tijdens de eerste dosisaanpassingen bij patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct en een residuale atriale, nodale of ventriculaire aritmie. Controleer tijdens langdurig gebruik periodiek de lever-, nier en de hematopoëtische en cardiovasculaire functie. Als binnen korte tijd een progressieve anorexie, asthenie en gewichtsverlies ontwikkelt, algemene medische beoordeling en controle van de leverfunctie overwegen. Bij licht tot matig gestoorde leverfunctie kan verlaging van de dosis nodig zijn.

Controleer op het ontstaan van mentale veranderingen, depressie met neiging tot zelfmoord.

De medicatie niet plotseling staken vanwege een risico van het neuroleptisch maligne syndroom, maar deze langzaam afbouwen of veranderen, en bij eventueel optreden van symptomen de levodopadosis verhogen.

Bij chronisch open-kamerhoekglaucoom de intraoculaire druk bewaken.

Blijf het gewicht controleren met name bij diarree. Bij aanhoudende diarree dit geneesmiddel staken.

Controleer regelmatig op stoornissen in de impulsbeheersing; heroverweeg de behandeling bij ontwikkelen hiervan.

Controleer regelmatig op melanomen; in epidemiologische studies hebben patiënten met de ziekte van Parkinson een verhoogd risico op melanomen.

Wijs de patiënt voor de start van de behandeling op het risico van het ontwikkelen van het dopaminedisregulatie-syndroom, een verslavende aandoening die leidt tot overmatig gebruik van dopaminerge geneesmiddelen (meer dan nodig is voor controle van motorische symptomen) en die kan leiden tot ernstige dyskinesie.

Niet onderzocht: voor patiënten < 18 jaar zijn geen gegevens voorhanden.

Intestinale gel

• het instellen van de externe transabdominale sonde en de dosisaanpassingen uitvoeren in samenwerking met een gespecialiseerde neurologische kliniek;
• bij optreden van levodopa-geïnduceerde dyskinesie kan een dosisverlaging nodig zijn;
• de gel bevat hydrazine, een afbraakproduct van carbidopa, dat genotoxisch, hepatotoxisch en mogelijk carcinogeen is; de klinische betekenis van de blootstelling via de gel is niet bekend;
• Beoordeel patiënten voor start van de behandeling op voorgeschiedenis of tekenen van polyneuropathie of bekende risicofactoren; controleer vervolgens periodiek op polyneuropathie;
• adviseer om bij symptomen die wijzen op complicaties door de jejunale sonde, zoals buikpijn, de arts te waarschuwen;
• bij vermoeden van misbruik, de grendelfunctie op de pomp instellen.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

• Rij Veilig met Medicijnen

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met levodopa/carbidopa/entacapon contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Combinatie van levodopa, een perifere dopadecarboxylaseremmer en een reversibele en hoofdzakelijk perifeer werkende catechol-O-methyltransferase-(COMT-)remmer.

Levodopa is een dopamineprecursor die de bloed-hersenbarrière passeert en enzymatisch wordt gedecarboxyleerd tot het werkzame dopamine.

De dopadecarboxylaseremmer carbidopa, remt de extracerebrale decarboxylering van levodopa, waardoor meer levodopa beschikbaar is. (70–150 mg carbidopa blijkt perifeer dopadecarboxylase volledig te kunnen remmen.) Hierdoor wordt COMT de belangrijkste katalysator voor de omzetting van levodopa tot 3-O-methyldopa, een mogelijk schadelijke metaboliet.

Entacapon remt de omzetting van levodopa en vertraagt hierdoor de klaring hiervan en versterkt de klinische reactie op elke dosis levodopa.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

levodopa/carbidopa/entacapon hoort bij de groep levodopa met decarboxylaseremmers.

• foslevodopa/foscarbidopa (N04BA07) Vergelijk
• levodopa/benserazide (N04BA02) Vergelijk
• levodopa/carbidopa (N04BA02) Vergelijk

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• levodopa met decarboxylaseremmers

Indicaties

• ziekte van Parkinson

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten