Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Yuvanci
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: macitentan 10 mg, tadalafil 20 mg.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: macitentan 10 mg, tadalafil 40 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Opsumit
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, dispergeerbaar
- Sterkte
- 2,5 mg
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 10 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van PH. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Endotheline-antagonisten, fosfodi-esterase-5-remmers, prostacycline-analogen, en de guanylaatcyclasestimulator riociguat worden vooral ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH; klinische classificatie PH groep 1), en (offlabel) bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH, groep 4). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen is meestal zinvol.
Aan de vergoeding van macitentan en tadalafil (bij pulmonale arteriële hypertensie) zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van PH. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Endotheline-antagonisten, fosfodi-esterase-5-remmers, prostacycline-analogen, en de guanylaatcyclasestimulator riociguat worden vooral ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH; klinische classificatie PH groep 1), en (offlabel) bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH, groep 4). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen is meestal zinvol.
Aan de vergoeding van macitentan zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Langdurige behandeling van volwassenen met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) WHO-functionele-klasse II of III, als substitutie voor de combinatietherapie met afzonderlijk macitentan en tadalafil.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Langdurige behandeling van volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) WHO-functionele-klasse II of III.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Pulmonale arteriële hypertensie
Volwassenen (incl. ouderen)
1 tablet van 10/40 mg 1×/dag; bij gebruik van afzonderlijke tabletten van 10 mg macitenan en 20 mg tadalafil kan de tablet van 10/20 mg gebruikt worden. Vervolgens kan de dosis op basis van verdraagbaarheid verhoogd worden naar 1 tablet van 10/40 mg 1×/dag.
Bij een licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore < 10) : geen dosisaanpassing nodig. Gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) of bij uitgangswaarden van aspartaat-aminotransferase (ASAT) en/of alanine-aminotransferase (ALAT) > 3× ULN is gecontra-indiceerd.
Bij een licht tot matig verminderde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) en bij dialyse wordt het gebruik niet aanbevolen.
Bij een gemiste dosis, deze zo spoedig mogelijk alsnog innemen, daarna volgende dosis op het normale geplande tijdstip innemen. Geen dubbele dosis nemen om een vergeten dosis in te halen.
Toediening
- De tablet heel doorslikken met water, met of zonder voedsel.
- De tablet dagelijks op ongeveer dezelfde tijd innemen.
Doseringen
Pulmonale arteriële hypertensie
Volwassenen (incl. ouderen > 65 j.) en kinderen met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg
10 mg 1×/dag. Bij kinderen ≥ 40 kg kunnen zowel 4 orodispergeerbare tabletten van 2,5 mg als 1 omhulde tablet van 10 mg gegeven worden.
Kinderen van 2–18 jaar met een lichaamsgewicht < 40 kg
Bij een lichaamsgewicht van 10 tot < 20 kg: 5 mg 1×/dag, bij een lichaamsgewicht van 20 tot < 40 kg: 7,5 mg 1×/dag.
Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig bij een lichte leverfunctiestoornis; gebruik bij een matig gestoorde leverfunctie wordt ontraden en gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis of bij uitgangswaarden van aspartaat-aminotransferase (ASAT) en/of alanine-aminotransferase (ALAT) > 3× ULN is gecontra-indiceerd.
Verminderde nierfunctie: Geen dosisaanpassing nodig. Macitentan niet gebruiken bij dialyse.
Bij een gemiste dosis, deze zo spoedig mogelijk alsnog innemen, vervolgens de volgende dosis op het normale tijdstip innemen. Geen dubbele dosis nemen om een vergeten dosis in te halen.
Toediening:
- De omhulde tablet heel doorslikken met water;
- De dispergeerbare tablet(ten) innemen op een lepel of in een klein glaasje:
- bij inname op een lepel: toevoegen aan een beetje water (of sinaasappelsap, appelsap of magere melk) op kamertemperatuur op de lepel. Eventueel de vloeistof 1–3 minuten zachtjes roeren met het puntje van een mes. Hierna de vloeistof direct innemen of mengen met een beetje appelmoes of yoghurt en daarna direct innemen. Hierna nog wat vloeistof, appelmoes of yoghurt op de lepel doen en innemen zodat al het geneesmiddel ingenomen wordt.
- bij inname in een glaasje: toevoegen aan een beetje water (max. 100 ml) op kamertemperatuur. Eventueel de vloeistof 1–2 minuten zachtjes roeren met een lepel. Hierna de vloeistof direct innemen. Hierna nog wat water in het glaasje doen, met dezelfde lepel roeren en het water opdrinken zodat al het geneesmiddel ingenomen wordt.
- Dagelijks op ongeveer hetzelfde tijdstip innemen, met of zonder voedsel.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): anemie, daling van de hemoglobineconcentratie. Hoofdpijn, syncope. Overmatig blozen. Nasofaryngitis (incl. neusverstopping, sinusverstopping, rinitis). Misselijkheid, dyspepsie, buikpijn. Spierpijn, rugpijn, pijn in extremiteit. Oedeem, vochtretentie.
Vaak (1-10%): influenza, bovensteluchtweginfectie, urineweginfectie. Leukopenie, trombocytopenie. Huiduitslag. Overgevoeligheidsreacties (bv. angio-oedeem, jeuk). Migraine. Wazig zicht. Palpitaties, tachycardie. Hypotensie. Bloedneus, toename menstruele bloeding, vaginale bloeding. Braken, gastro-oesofageale reflux. Stijging van transaminasewaarden. Gezichtsoedeem, borstkaspijn.
Verder is gemeld: hartfalen (soms voorbijgaand tijdens behandeling).
Meer informatie
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): nasofaryngitis, bronchitis, en bij kinderen: bovensteluchtweginfectie, gastro-enteritis. Anemie, daling van de hemoglobineconcentratie. Hoofdpijn. Oedeem, vochtretentie.
Vaak (1-10%): faryngitis, influenza, neusverstopping, rinitis (bij kinderen). Urineweginfectie. Hypotensie. Leukopenie, trombocytopenie. Toename menstruele bloeding, vaginale bloeding. Stijging van transaminasewaarden.
Soms (0,1-1%): overgevoeligheidsreacties (bv. angio-oedeem, jeuk, huiduitslag).
Interacties
Comedicatie met nitraten, stikstofmonoxidedonoren (incl. partydrugs, 'poppers') en stimulators van guanylaatcyclase (zoals riociguat) is gecontra-indiceerd vanwege een potentiëring van het hypotensieve effect.
Macitentan is substraat voor CYP3A4 en in geringe mate voor CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19. Tadalafil is voornamelijk een substraat voor CYP3A4.
Combinatie met krachtige CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine, sint-janskruid, carbamazepine, fenytoïne) vermijden vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van macitentan/tadalafil.
Voorzichtig zijn bij combinatie met krachtige CYP3A4-remmers (bv. itraconazol, ketoconazol, voriconazol, claritromycine, ritonavir) vanwege een mogelijk verhoogde blootstelling aan macitentan/tadalafil.
Wees ook voorzichtig bij combinatie met matig-sterke remmers van zowel CYP3A4 als CYP2C9 (bv. fluconazol, amiodaron) of met de combinatie van een matig-sterke remmer van CYP3A4 (bv. ciprofloxacine, ciclosporine, diltiazem, erytromycine, verapamil) én een matig-sterke remmer van CYP2C9 (bv. miconazol).
Combinatie met de alfablokker doxazosine kan het bloeddrukverlagend effect versterken; deze combinatie wordt niet aanbevolen. Dit effect is mogelijk niet zo groot bij andere alfablokkers (zoals tamsulosine en alfuzosine).. Bij combinatie met andere antihypertensiva is het bloeddrukverlagend effect in het algemeen gering en waarschijnlijk niet klinisch relevant.
De werkzaamheid en veiligheid van een combinatie van tadalafil en een prostacycline-analoog zijn niet onderzocht.
De werkzaamheid en veiligheid van een combinatie van tadalafil met een andere PDE-5-remmer of andere behandelingen voor erectiestoornissen is niet onderzocht en wordt ontraden.
Interacties
Macitentan is substraat voor CYP3A4 en in geringe mate voor CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19.
Combinatie met krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, sint-janskruid, carbamazepine, fenytoïne) vermijden vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van macitentan.
Voorzichtig zijn bij combinatie met krachtige CYP3A4-remmers (itraconazol, ketoconazol, voriconazol, claritromycine, ritonavir).
Wees tevens voorzichtig bij combinatie met matig sterke remmers van zowel CYP3A4 als CYP2C9 (bv. fluconazol, amiodaron) of bij gebruik van macitentan met een combinatie van een matig sterke remmer van CYP3A4 (bv. ciprofloxacine, ciclosporine, diltiazem, erytromycine, verapamil) én een matig sterke remmer van CYP2C9 (bv. miconazol).
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens (macitentan, tadalafil). Bij dieren schadelijk gebleken (cardiovasculaire afwijkingen en fusieafwijkingen van de onderkaakboog: macitentan).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Macitentan kan een nadelig effect op de spermatogenese hebben. Een daling van de spermaconcentratie is gemeld bij tadalafil.
Overig: Voor aanvang van de behandeling, zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 1 maand na de therapie. Een maandelijkse zwangerschapstest tijdens de behandeling wordt aanbevolen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (cardiovasculaire afwijkingen en fusieafwijkingen van de onderkaakboog).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Macitentan kan een nadelig effect op de spermatogenese hebben.
Overig: Voor aanvang van de behandeling, zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 1 maand na de therapie. Een maandelijkse zwangerschapstest tijdens de behandeling wordt aanbevolen.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren (macitentan, tadalafil).
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren. Bij de mens onbekend.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
- myocardinfarct binnen de afgelopen 90 dagen;
- hypotensie (< 90/50 mmHg);
- niet-arteritisch anterieur ischemisch oogzenuwlijden (NAION) in de voorgeschiedenis;
- ernstig verminderde leverfunctie (met of zonder cirrose);
- uitgangswaarden van aspartaat-aminotransferase (ASAT) en/of alanine-aminotransferase (ALAT) > 3× ULN.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Interacties, Zwangerschap en Lactatie.
Contra-indicaties
- ernstig verminderde leverfunctie (met of zonder cirrose);
- uitgangswaarden van aspartaat-aminotransferase (ASAT) en/of alanine-aminotransferase (ALAT) > 3× ULN;
- omhulde tablet tevens: overgevoeligheid voor soja.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Stijging van leverenzymwaarden kan optreden bij endothelinereceptorantagonisten en pulmonale arteriële hypertensie. Macitentan/tadalafil is gecontra-indiceerd bij ernstige leverfunctiestoornissen en bij uitgangswaarden van aspartaat-aminotransferase (ASAT) en/of alanine-aminotransferase (ALAT) > 3× ULN. Bepaal vóór het begin van de behandeling de leverenzymwaarden. Controleer tijdens de behandeling op verschijnselen van leverschade, en maandelijkse controle van ALAT en ASAT wordt aanbevolen. Staak de behandeling bij aanhoudende, onverklaarbare, klinisch relevante verhogingen van aminotransferasen, of als tevens een verhoging van bilirubine > 2× ULN aanwezig is, of bij symptomen van leverschade (bv. geelzucht). Hervat eventueel de behandeling in overleg met een hepatoloog, bij patiënten die geen symptomen van leverschade hebben gehad en als de waarden weer binnen de normale grenzen vallen.
Afname van de hemoglobineconcentratie is mogelijk, deze stabiliseert zich dan na de eerste 4–12 weken van de behandeling; soms kan echter ernstige anemie ontstaan die bloedtransfusies noodzakelijk maakt. Start de behandeling niet bij ernstige anemie. Controleer de hemoglobineconcentratie vóór aanvang van de therapie en tijdens de behandeling op basis van het klinisch beeld.
Bij gebruik van vasodilatatoren (vnl. prostacyclinen) bij pulmonale veno-occlusieve ziekte (PVOD) is pulmonaal oedeem gemeld; bij optreden van symptomen van pulmonaal oedeem de mogelijkheid van PVOD overwegen en de behandeling staken.
Bij nierfunctiestoornis is er meer kans op hypotensie of anemie; overweeg (extra) controle van Hb en bloeddruk. Gebruik wordt niet aanbevolen bij een creatinineklaring < 30 ml/min of dialyse, vanwege de verhoogde blootstelling aan tadalafil en gebrek aan klinische ervaring.
Laat de patiënt zich direct melden bij het optreden van plotselinge visusstoornis, verminderde gezichtsscherpte en/of vervormd, vervaagd of wazig centraal zicht; staak de behandeling en verricht onmiddellijk specialistisch oogonderzoek. Bij gebruik van tadalafil zijn visusafwijkingen, waaronder centrale sereuze chorioretinopathie (CSCR), en gevallen van NAION gemeld. Gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met erfelijke degeneratieve aandoeningen aan de retina, waaronder retinitis pigmentosa, wegens ontbreken van gegevens.
Laat de patiënt zich direct melden bij plotseling optredend verminderd gehoor. Plotselinge doofheid is gemeld bij gebruik van tadalafil; in een aantal gevallen was er sprake van andere risicofactoren zoals gevorderde leeftijd, diabetes mellitus, hypertensie, geassocieerde bindweefselaandoeningen en eerder voorgekomen gehoorverlies.
Wees voorzichtig bij anatomische deformatie van de penis (angulatie, fibrose van het corpus cavernosum, ziekte van Peyronie) en bij ziekten die predisponeren tot priapisme (sikkelcelanemie, multipel myeloom, leukemie). Priapisme is gemeld bij mannen die behandeld werden met PDE-5-remmers; instrueer om bij een erectie die langer dan 4 uur aanhoudt medische hulp te zoeken.
Vanwege het ontbreken van klinische gegevens wordt gebruik ontraden bij klinisch significante aorta- en mitralisklepaandoening, pericardconstrictie, restrictieve of congestieve cardiomyopathie, significante linkerventrikeldisfunctie, levensbedreigende aritmieën, symptomatische kransslagaderaandoening en onvoldoende gecontroleerde hypertensie.
Houd rekening met de systemische vaatverwijdende eigenschappen van tadalafil. Bij bepaalde onderliggende aandoeningen zoals ernstige obstructie van de linkerventrikeluitstroom, vochtdepletie, autonome hypotensie of patiënten met hypotensie in rust, kunnen deze eigenschappen nadelig zijn.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen zijn niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Abnormale leverfuncties zijn in verband gebracht met endothelinereceptorantagonisten en pulmonale arteriële hypertensie. Macitentan is gecontra-indiceerd bij ernstige leverfunctiestoornissen; niet toepassen bij matig ernstig gestoorde leverfunctie. Bepaal vóór het begin van de behandeling de leverenzymwaarden. Controleer tijdens de behandeling op verschijnselen van leverschade en maandelijkse controle van ALAT en ASAT wordt aanbevolen. Staak de behandeling bij aanhoudende, onverklaarbare, klinisch relevante verhogingen van aminotransferasen of als tevens een verhoging van bilirubine > 2× ULN aanwezig is of bij klinische verschijnselen van een leverbeschadiging (bv. geelzucht). Hervat eventueel de behandeling in overleg met een hepatoloog, bij patiënten die niet eerder klinische verschijnselen van leverbeschadiging hebben gehad en als de waarden weer binnen de normale grenzen vallen.
Een afname in de hemoglobineconcentratie is mogelijk en stabiliseert zich dan na de eerste 4–12 weken van de behandeling; soms kan echter ernstige anemie ontstaan die bloedtransfusies noodzakelijk maakt. Start de behandeling niet bij ernstige anemie. Controleer de hemoglobineconcentratie vóór aanvang van de therapie en tijdens de behandeling op basis van het klinisch beeld.
Bij pulmonale veno-occlusieve aandoeningen is grote voorzichtigheid geboden in verband met de kans op een levensbedreigend oedeem.
Bij nierfunctiestoornis is er meer kans op hypotensie of anemie; overweeg (extra) controle van Hb en bloeddruk. Er is geen klinische ervaring bij een ernstige nierfunctiestoornis. Niet gebruiken bij dialyse vanwege onvoldoende ervaring.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 2 jaar zijn niet vastgesteld.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met macitentan/tadalafil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met macitentan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Combinatie van een endothelinereceptorantagonist en een PDE-5(fosfodi-esterase type 5)-remmer.
Meer informatie
Kinetische gegevens
| Overig | De bio-equivalentie van macitentan en tadalafil in de combinatie is gelijk aan die bij gelijktijdige inname van beide middelen afzonderlijk. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Macitentan is een endothelinereceptorantagonist, actief voor zowel ETA- als ETB-receptoren. In vitro is macitentan circa 100× selectiever voor ETA dan voor ETB. Macitentan vertoont een hoge affiniteit en langdurige bezetting van de ET-receptoren in humane gladde spiercellen van de longarterie. Dit voorkomt endotheline-gemedieerde activering van tweede boodschappersystemen die leidt tot vasoconstrictie en proliferatie van de gladde spiercellen.
Kinetische gegevens
| T max | ca. 8 uur. |
| V d | ca. 0,71 l/kg (macitentan), ca. 0,57 l/kg (actieve metaboliet). |
| Eiwitbinding | > 99% (vnl. aan albumine, in mindere mate aan α1-zuur glycoproteïne). |
| Metabolisering | wordt in de lever omgezet, grotendeels door CYP3A4 (ca. 99%) en in geringe mate door CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19, in één actieve metaboliet en verder in enkele inactieve metabolieten. De actieve metaboliet is circa 5× minder werkzaam dan macitentan. |
| Eliminatie | ca. 50% via de urine als metabolieten. |
| T 1/2el | ca. 16 uur (macitentan), ca. 48 uur (actieve metaboliet). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
macitentan/tadalafil hoort bij de groep antihypertensiva bij pulmonale hypertensie.
Groepsinformatie
macitentan hoort bij de groep antihypertensiva bij pulmonale hypertensie.