Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Miglustat
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 100 mg
Opfolda Amicus Therapeutics Europe Limited
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 65 mg
Yargesa
Bijlage 2
All-gen Pharmaceuticals en Generics B.V.
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 100 mg
Zavesca
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 100 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Kuvan (dihydrochloride) BioMarin Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Tablet voor drank
- Sterkte
- 100 mg
Sapropterine (dihydrochloride) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Poeder voor drank
- Sterkte
- 100 mg
- Verpakkingsvorm
- sachet
- Toedieningsvorm
- Poeder voor drank
- Sterkte
- 500 mg
- Verpakkingsvorm
- sachet
- Toedieningsvorm
- Tablet voor drank
- Sterkte
- 100 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij de ziekte van Gaucher type 1 adviseert de Commissie miglustat alleen voor te schrijven aan patiënten die ongeschikt zijn voor de behandeling met imiglucerase. Imiglucerase blijft het middel van voorkeur in de behandeling van de ziekte van Gaucher.
Bij de ziekte van Niemann-Pick type C kan miglustat ook worden toegepast. Onderzoeksgegevens over toepassing hierbij zijn beperkt. Alleen op secundaire eindpunten is enige verbetering waargenomen. Behandeling dient te geschieden volgens het protocol dat is opgesteld door de Werkgroep Lysosomale Stapelingsziekten Nederland. Alleen een gespecialiseerde arts met kennis van en ervaring met de geregistreerde aandoeningen, kan de patiënt instellen op miglustat.
Bij late-onset ziekte van Pompe kan miglustat als enzymstabilisator van cipaglucosidase alfa worden toegepast.
Aan de vergoeding van miglustat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Het verdient aanbeveling patiënten met hyperfenylalaninemie bij fenylketonurie of tetrahydrobiopterine-deficiëntie te behandelen met sapropterine. Omdat de meeste patiënten met fenylketonurie ongevoelig zijn voor deze behandeling, dient men vooraf vast te stellen dat de patiënt een responder is. Patiënten met fenylketonurie die met sapropterine worden behandeld, dienen een fenylalanine-dieet te houden en regelmatig klinisch beoordeeld te worden op onder andere de fenylalanine-bloedspiegel.
Indicaties
Capsules 100 mg
- Milde tot matige vorm van type 1 van de ziekte van Gaucher bij volwassenen en offlabel bij kinderen. Miglustat mag alleen worden gebruikt voor behandeling van patiënten bij wie een enzymvervangende therapie ongeschikt is.
- Progressieve neurologische manifestaties bij volwassenen en kinderen met de ziekte van Niemann-Pick type C.
Capsules 65 mg
- In combinatie met cipaglucosidase alfa, als een enzymstabilisator van dit middel, voor langdurige enzymsubstitutietherapie bij volwassenen met op latere leeftijd gemanifesteerde ziekte van Pompe (zure α-glucosidasedeficiëntie).
Indicaties
Hyperfenylalaninemie (HPA) bij:
- volwassenen en kinderen met fenylketonurie (PKU);
- volwassenen en kinderen met tetrahydrobiopterine (BH4)-deficiëntie.
Aangetoond moet zijn dat de patiënt een respons geeft op een dergelijke behandeling.
Doseringen
Ziekte van Gaucher type I
Volwassenen
Capsules 100 mg: begindosis 100 mg 3×/dag. Bij diarree eventueel tijdelijk verlagen naar 100 mg 1–2×/dag.
Bij verminderde nierfunctie met een creatinineklaring 50–70 ml/min/1,73m²: 100 mg 2×/dag; creatinineklaring 30–50 ml/min/1,73m²: 100 mg 1×/dag; creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m²: gebruik ontraden.
Kinderen (offlabel)
Zie voor de doseergegevens de pagina miglustat in het Kinderformularium van het NKFK.
Ziekte van Niemann-Pick type C
Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar
Capsules 100 mg: 200 mg 3×/dag.
Bij verminderde nierfunctie met een creatinineklaring 50–70 ml/min/1,73m²: 200 mg 2×/dag; creatinineklaring 30–50 ml/min/1,73m²: 100 mg 2×/dag; creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m²: gebruik ontraden.
Kinderen < 12 jaar
Capsules 100 mg: op basis van lichaamsoppervlak: ≤ 0,47 m²: 100 mg 1×/dag; > 0,47–0,73 m²: 100 mg 2×/dag; > 0,73–0,88 m²: 100 mg 3×/dag; > 0,88–1,25 m² 200 mg 2×/dag; > 1,25 m²: 200 mg 3×/dag.
Bij verminderde nierfunctie: de dosering verlagen. Gebruik ontraden bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m²).
Ziekte van Pompe
Volwassenen incl. ouderen
Capsules 65 mg: bij een lichaamsgewicht ≥ 50 kg: 260 mg (= 4 capsules) eenmaal per twee weken; bij een lichaamsgewicht ≥ 40 kg tot < 50 kg: 195 mg (= 3 capsules) eenmaal per twee weken. Neem de capsules 1 uur, tot max. 3 uur, vóór aanvang van de infusie met cipaglucosidase alfa in.
Overweeg staken van de behandeling bij ontoereikende respons of onaanvaardbare veiligheidsrisico's. In dat geval moet zowel miglustat als cipaglucosidase alfa worden stopgezet.
Bij verminderde nierfunctie is naar verwachting geen dosisaanpassing nodig.
Bij verminderde leverfunctie is naar verwachting geen dosisaanpassing nodig.
Toediening capsules 100 mg
- de capsule met of zonder voedsel innemen;
- in geval van maag-darmklachten miglustat tussen de maaltijden innemen.
Toediening capsules 65 mg
- de capsules in zijn geheel doorslikken en innemen op een lege maag;
- 2 uur vóór tot 2 uur na inname van miglustat is vasten vereist. De volgende vloeistoffen mogen wel genuttigd worden: water, vetvrije (magere) koemelk en thee of koffie zonder melk, suiker of zoetstof. Twee uur na inname van miglustat mag de patiënt weer normaal eten en drinken;
- als de miglustat-dosis wordt gemist, de behandeling alsnog zo snel mogelijk laten plaatsvinden. Als miglustat niet is ingenomen, begin dan niet met de cipaglucosidase alfa-infusie. De cipaglucosidase alfa-infusie kan 1 uur ná inname van miglustat beginnen.
Doseringen
De op grond van het lichaamsgewicht berekende dagdosis moet op een veelvoud van 100 mg worden afgerond.
PKU
Volwassenen en kinderen
Volgens de EU richtlijn 'Key European guidelines for the diagnosis and management of patients with phenylketonuria' (van Spronsen et al., 2017): Start met een 48–uurs 'loading test': 20 mg/kg lichaamsgewicht/dag op twee opeenvolgende dagen, waarbij de fenylalanineconcentratie in bloed vóór en ná de dosis wordt geanalyseerd. Bij neonaten wordt een 24–uurs in plaats van 48-uurs 'loading test' geadviseerd, zodat sneller met het dieet kan worden gestart. Meer dan 30% afname van de fenylalanineconcentratie bij de vóór-ná-test, duidt op potentiële behandelrespons. De proefbehandeling begint bij 10-20 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag, terwijl de natuurlijke eiwitinname wordt verhoogd; dosering aanpassen op geleide van de fenylalanineconcentratie. Staak de behandeling als de fenylalanineconcentratie zich aanhoudend boven het bovenste streefbereik bevindt, en er geen respons is op een verhoging van de dosis. Zie voor meer informatie de EU-richtlijn voor PKU.
BH4-deficiëntie
Volwassenen en kinderen
Startdosis: 2–5 mg/kg lichaamsgewicht/dag verdeeld over 2 of 3 giften. Bij onvoldoende afname van de fenylalanine bloedspiegel na een week, de dosering gedurende een maand wekelijks verhogen tot max. 20 mg/kg/dag terwijl de wekelijkse controle van de bloedspiegel wordt voortgezet. Bij onvoldoende effect na een maand de behandeling staken.
Toediening
- Bij PKU de dosis 1×/dag op hetzelfde tijdstip, bij voorkeur in de ochtend innemen. Bij BH4-deficiëntie de totale dagdosis verdelen over 2 of 3 giften op een dag.
- Innemen tijdens de maaltijd, om de opname te bevorderen.
- Vóór gebruik de tabletten of de inhoud van de sachets oplossen; volg hierbij nauwkeurig de instructies van de fabrikant (zie de officiële productinformatie CBG/EMA onder Zie ook).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): diarree, flatulentie, buikpijn. Gewichtsverlies (ca. 55%, vooral na 6 tot 12 maanden), verminderde eetlust. Tremoren.
Vaak (1-10%): trombocytopenie. Misselijkheid, braken, dyspepsie, opgezette buik, obstipatie. Paresthesie, perifere neuropathie, hypo-esthesie, ataxie, amnesie, hoofdpijn, duizeligheid. Spierspasmen, spierzwakte. Slapeloosheid, depressie, verlaagd libido. Vermoeidheid, asthenie, rillingen en malaise. Afwijkende zenuwgeleidingstest.
Soms (0,1-1%): onaangenaam gevoel in de buik, gejaagd gevoel.
Verder zijn gemeld: cognitieve disfunctie. Bij de ziekte van Niemann-Pick type C: afname van de lengtegroei bij kinderen, ziekte van Crohn.
Maag-darmklachten kunnen aan het begin van de behandeling optreden of met tussenpozen tijdens de behandeling. Tremoren beginnen meestal in de eerste maand van de behandeling en verdwijnen veelal na 1–3 maanden van behandeling.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, rinorroe.
Vaak (1-10%): faryngolaryngeale pijn, verstopte neus, hoesten. Misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, diarree. Hypofenylalaninemie.
Verder zijn gemeld: (ernstige) overgevoeligheidsreacties en huiduitslag. Gastritis, oesofagitis. Reboundeffect na staken.
Interacties
Op basis van relatief weinig gegevens kan imiglucerase de blootstelling aan miglustat verminderen.
Miglustat remt de enzymatische functie van bepaalde disaccharidasen in het darmepitheel, zoals sucrase, maltase en isomaltase. Dit kan leiden tot een slechte spijsvertering, osmotische instroom van water, verhoogde fermentatie en productie van irriterende metabolieten. Bij gebruik van de capsules 65 mg is het advies om 2 uur vóór tot 2 uur na de inname van miglustat te vasten.
Interacties
Gelijktijdige toediening van sapropterine met levodopa kan convulsies, prikkelbaarheid en irritatie veroorzaken.
Dihydrofolaatreductaseremmers zoals methotrexaat en trimethoprim kunnen het metabolisme van BH4 verstoren.
BH4 is een cofactor voor stikstofoxidesynthetase; wees voorzichtig bij combinatie met stikstofoxide-donoren (NO-donoren), zoals fosfodi-esterase-5-remmers, nitraten, minoxidil en nitroprusside.
Zwangerschap
Miglustat passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid: In onderzoek bij mannelijke ratten is een ongunstig effect op de spermatogenese en spermaparameters (motiliteit en morfologie) aangetoond, waardoor de vruchtbaarheid (reversibel) vermindert. Bij vrouwelijke ratten is een toename in pre-implantatieverlies waargenomen.
Overig: Capsules 100 mg: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie, een man bovendien tot 3 maanden na het staken van de therapie. Capsules 65 mg, in combinatie met cipaglucosidase alfa: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en tot 4 weken na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken (wanneer strikte dieetmaatregelen geen adequate verlaging van de fenylalanine-bloedspiegels opleveren). Voor en tijdens de zwangerschap de fenylalaninespiegel nauwgezet controleren.
Overig: Niet onder controle gebrachte fenylalaninespiegel (> 600 μM) bij een vrouw met PKU wordt geassocieerd met een zeer hoge incidentie van neurologische en cardiale afwijkingen, faciale dysmorfie en groeiafwijkingen bij de foetus.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Ja, bij dieren.
Advies: Gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in moedermelk: Onbekend. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- overgevoeligheid;
- capsules 65 mg: contra-indicatie voor cipaglucosidase alfa.
Waarschuwingen en voorzorgen
Ziekte van Gaucher type 1 en ziekte van Niemann-Pick type C
Bij de ziekte van Gaucher type I regelmatig de vitamine B12-spiegel en het aantal bloedplaatjes controleren.
Bij de ziekte van Niemann-Pick type C regelmatig (bv. om de 6 maanden) het effect op de neurologische manifestaties controleren. Na 1 jaar opnieuw beoordelen of de therapie moet worden voortgezet. Controleer bij kinderen regelmatig de lengtegroei omdat groeivermindering kan optreden.
Wees voorzichtig bij een verminderde lever- of nierfunctie. Gebruik ontraden bij ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m²), vanwege een sterke toename van de blootstelling aan miglustat.
Tremoren treden zeer vaak op. Dosisverlaging heeft meestal binnen een paar dagen een gunstig effect, maar soms kan het nodig zijn de behandeling te staken.
Maag-darmklachten, met name diarree, treden zeer vaak op. De diarree vermindert bij een lagere inname van koolhydraten (zoals sucrose, lactose) of bij het tussen de maaltijden innemen van miglustat. Bij sommige patiënten kan een tijdelijke dosisverlaging nodig zijn.
Er zijn gevallen van de ziekte van Crohn gemeld bij patiënten met de ziekte van Niemann-Pick type C. Overweeg de mogelijkheid van de ziekte van Crohn bij chronische diarree en/of buikpijn die niet reageert op interventies, of bij klinische verslechtering.
Het gebruik is niet onderzocht bij:
- ernstige vorm van de ziekte van Gaucher;
- ouderen > 70 jaar;
- leverfunctiestoornis;
- voorgeschiedenis van een ernstige maag-darmziekte.
Voor vruchtbare mannen en vrouwen: zie de rubriek Zwangerschap.
Ziekte van Pompe
De veiligheid en werkzaamheid van miglustat in combinatie met cipaglucosidase alfa zijn niet beoordeeld bij personen met verminderde nier- en/of leverfunctie; een merkbaar effect op de blootstelling aan cipaglucosidase alfa wordt echter niet verwacht. Er zijn geen gegevens bij kinderen < 18 jaar. Er is weinig ervaring bij ouderen > 65 jaar.
Voor vruchtbare vrouwen: zie de rubriek Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bepaal de respons door de bloedspiegels van fenylalanine te controleren. Controleer 1–2 weken na elke dosisaanpassing de bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine en daarna regelmatig. Zet een beperkt-fenylalaninedieet voort en beoordeel de patiënt regelmatig klinisch. Langdurige blootstelling aan lage bloedspiegels van fenylalanine en tyrosine in de kindertijd is in verband gebracht met een gestoorde neurologische ontwikkeling.
Wees voorzichtig bij aanleg voor convulsies. In klinische onderzoeken bij patiënten met BH4-deficiëntie die sapropterine kregen, werden convulsies en verergering van convulsies gemeld.
Bij staken van de behandeling kan een reboundeffect optreden, gedefinieerd als een toename van de bloedspiegels van fenylalanine tot boven het niveau van vóór de behandeling.
De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij patiënten ouder dan 65 jaar of met verminderde nier- of leverfunctie.
Hulpstoffen: Houd rekening met de hoeveelheid kalium in de sachets (poeder voor drank) bij een verminderde nierfunctie of bij een gecontroleerd kaliumdieet.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met miglustat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met sapropterine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Miglustat remt het enzym glucosylceramidesynthase, dat verantwoordelijk is voor de eerste stap in de synthese van de meeste glycolipiden. Hierdoor neemt de stapeling van glucosylceramide in patiënten met type I van de ziekte van Gaucher af (substraatreductie therapie). De stapeling van glucosylceramide is de oorzaak van verschillende klachten die individueel verschillen.
Miglustat wordt ook toegepast als enzymstabilisator van cipaglucosidase alfa. Het bindt zich selectief aan cipaglucosidase alfa in het bloed tijdens de infusie; deze binding is tijdelijk, dissociatie vindt plaats in het lysosoom. Miglustat beperkt hiermee het verlies van enzymactiviteit van cipaglucosidase alfa terwijl het in de bloedsomloop is.
Kinetische gegevens
| T max | ca. 2-3 uur. |
| Overig | Voedsel vertraagt de absorptie met ca. 2 uur en verlaagt de maximale plasmaconcentratie met ca. 36%. |
| V d | 1,2 l/kg. |
| Metabolisering | < 5% wordt gemetaboliseerd tot glucuroniden. |
| Eliminatie | grotendeels met de urine, voornamelijk onveranderd. |
| T 1/2el | 6–7 uur, bij nierfunctiestoornis langer. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Sapropterine is een synthetische versie van het natuurlijk voorkomende 6R-tetrahydrobiopterine (BH4). Bij een aantal patiënten met verminderde activiteit van fenylalanine-hydroxylase (PAH), al dan niet door deficiëntie van BH4, verbetert sapropterine de PAH-activiteit en daarmee de omzetting van fenylalanine naar tyrosine. Dit voorkomt of vermindert fenylalaninestapeling en de schadelijke gevolgen hiervan. Werking: maximaal na 3 weken (verlaging fenylalaninespiegel).
Kinetische gegevens
| Resorptie | bij inname met een vetrijke en calorierijke maaltijd wordt een 40–85% hogere maximale bloedconcentratie bereikt. |
| T max | 3–4 uur, 4–5 na inname met een vetrijke en calorierijke maaltijd. |
| Overig | vooral distributie naar nieren, bijnieren en lever. |
| Metabolisering | m.n. in de lever tot dihydrobiopterine en biopterine. |
| Eliminatie | vooral via de feces. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
miglustat hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.
Groepsinformatie
sapropterine hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.