Samenstelling
Lonsurf XGVS Servier Nederland Farma bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld '15/6,14'
Bevat per tablet: trifluridine 15 mg en tipiracil(hydrochloride) 6,14 mg.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld '20/8,19'
Bevat per tablet: trifluridine 20 mg en tipiracil(hydrochloride) 8,19 mg.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Azacitidine XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Poeder voor suspensie voor injectie
- Sterkte
- 100 mg, 150 mg
Bevat na reconstitutie 25 mg/ml.
Onureg XGVS Bristol-Myers Squibb
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 200 mg, 300 mg
Vidaza XGVS Bristol-Myers Squibb
- Toedieningsvorm
- Poeder voor suspensie voor injectie
- Sterkte
- 100 mg
Bevat na reconstitutie 25 mg/ml.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Fluorouracil (als Na-zout) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 50 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 5 ml, 10 ml, 20 ml, 50 ml, 100 ml
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Zie voor de adviezen van de Commissie BOM Oncologische middelen op nvmo.org, onder trifluricine/tipiracil (TAS-102).
Advies
Voor de behandeling van acute myeloïde leukemie (AML) staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.
Advies
Voor de behandeling van oesofaguscarcinoom, maagcarcinoom, colorectaalcarcinoom, pancreascarcinoom en borstkanker staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.
Zie voor de adviezen voor 5-FU de Commissie BOM (onder 5-FU).
Voor de behandeling van plaveiselcelcarcinoom hoofd/hals (2015) staat op NVMKA de geldende behandelrichtlijn Hoofd-halstumoren.
Indicaties
Colorectaal carcinoom (CRC)
- als monotherapie voor de behandeling van gemetastaseerd CRC bij volwassenen, als bestaande therapieën eerder zijn toegepast of niet in aanmerking komen (o.a. chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan, behandeling met anti-VEGF-middelen en behandeling met anti-EGFR-middelen).
- in combinatie met bevacizumab voor de behandeling van gemetastaseerd CRC bij volwassenen die eerder twee behandelschema's hebben gekregen (o.a. chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan, behandeling met anti-VEGF-middelen en behandeling met anti-EGFR-middelen);
Maagcarcinoom
- gemetastaseerd maagcarcinoom, incl. adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, indien ten minste twee eerdere systemische behandelschema's voor gevorderde ziekte zijn toegepast.
Indicaties
Injectievloeistof
- Volwassenen die niet in aanmerking komen voor hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) met:
- myelodysplastisch syndroom (MDS) met de prognostische score ‘intermediair 2’ en ‘hoog risico’ volgens het Internationaal Prognostisch Scorings Systeem (IPSS);
- chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) met 10–29% beenmergblasten zonder myeloproliferatieve aandoening;
- acute myeloïde leukemie (AML) met 20–30% blasten en multilineaire dysplasie, volgens de indeling van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO);
- acute myeloïde leukemie (AML) met > 30% beenmergblasten volgens de indeling van de WHO.
Tablet
- Acute myeloïde leukemie (AML), als onderhoudstherapie bij volwassenen die complete remissie (CR) of complete remissie met onvolledig herstel van de bloedtelling (CRi) bereikten, na inductietherapie met of zonder consolidatiebehandeling, en die niet in aanmerking komen voor hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT).
Indicaties
- Behandeling van carcinomen van het maag-darmkanaal:
- gevorderd oesofaguscarcinoom;
- gevorderd maagcarcinoom;
- colorectaal carcinoom, als adjuvante behandeling.
- Behandeling van gevorderd pancreascarcinoom.
- Behandeling van mammacarcinoom:
- operabel primair invasief mammacarcinoom, als adjuvante behandeling;
- gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom.
- Behandeling van plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de hals:
- inoperabel, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom dat nog niet eerder is behandeld;
- lokaal recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom.
Doseringen
Gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC) of gemetastaseerd maagcarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen ≥ 65 jaar)
De dosering aan trifluridine berekenen aan de hand van het lichaamsoppervlak en afronden op de dichtstbijliggende 5 mg (zie eventueel ook rubriek 4.2 tabel 1 van de officiële productinformatie CBG/EMA).
Mono- en combinatietherapie: Begindosering: 35 mg/m²/dosis 2×/dag op dag 1 t/m 5 en dag 8 t/m 12 van elke 28-daagse cyclus. De maximale dosis is 80 mg/dosis. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
In combinatie met bevacizumab bij gemetastaseerd CRC is de dosering bevacizumab 5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/2 weken.
Verminderde nierfunctie: bij een lichte of matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30–89 ml/min) hoeft de dosering niet te worden aangepast. Bij een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15–29 ml/min) is de aanbevolen startdosering 20 mg/m² lichaamsoppervlak 2×/dag (minimumdosis is 15 mg/m² 2×/dag). Toediening bij terminale nierziekte of hemodialyse (creatinineklaring < 15 ml/min) wordt niet aanbevolen. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Toediening bij een matige of ernstige leverinsufficiëntie (totaal bilirubine > 1,5 × ULN) wordt niet aanbevolen. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Ernstige bijwerkingen: bij het optreden van ernstige bijwerkingen kan de dosis max. 3 keer worden verlaagd tot een minimum van 20 mg/m² lichaamsoppervlak 2×/dag (of 15 mg/m² lichaamsoppervlak 2×/dag bij een ernstige nierinsufficiëntie). Na verlaging van de dosis mag deze niet meer worden verhoogd. Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) hematologische en niet-hematologische bijwerkingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2; tabellen 2, 3 en 4), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
Vergeten dosis: deze niet inhalen maar doorgaan met het normale innameschema.
Toediening: de tabletten innemen met een glas water binnen 1 uur na het ontbijt en de avondmaaltijd.
Doseringen
Premedicatie: anti-emetica.
Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, zonodig alkaliseren van de urine en/of toedienen van allopurinol. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.
De tabletten zijn niet onderling uitwisselbaar met de injectievloeistof vanwege een verschil in biologische beschikbaarheid, dosis en behandelschema.
Myelodysplastisch syndroom (MDS), chronische myelomonocytaire leukemie (CMML), acute myeloïde leukemie (AML)
Volwassenen (incl. ouderen)
Eerste behandelcyclus: s.c. 75 mg/m² lichaamsoppervlak (ongeacht de hematologische laboratoriumwaarden), dagelijks gedurende 7 dagen, gevolgd door een rustperiode van 21 dagen (behandelcyclus van 28 dagen). Daarna zonodig de dosering aanpassen. De behandeling voortzetten gedurende minimaal 6 cycli of tot aan ziekteprogressie.
Verminderde nierfunctie: een aanpassing van de dosering is niet nodig, tenzij tijdens de therapie onverklaarde dalingen van serumbicarbonaatwaarden of stijgingen van serumcreatinine of bloedureumstikstof zich voordoen.
Verminderde leverfunctie: het gebruik bij verminderde leverfunctie is niet onderzocht. De aanvangsdosering kan worden aangehouden. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische toxiciteit, nefrotoxiciteit, necrotiserende fasciitis) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).
Onderhoudsbehandeling van amyloïde leukemie (AML) na remissie
Volwassenen (incl. ouderen)
Oraal: 300 mg 1×/dag. Elke cyclus van 28 dagen bestaat uit een behandelperiode van 14 dagen en daaropvolgend een behandelvrije periode van 14 dagen. De behandeling voortzetten totdat er maximaal 15% blasten worden waargenomen in perifeer bloed of beenberg óf totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Verminderde nierfunctie: Er is geen dosisaanpassing nodig.
Verminderde leverfunctie: Bij een licht verminderde leverfunctie (totaal bilirubine ≤ ULN en ASAT > ULN, of totaal bilirubine 1-1,5 × ULN en elke ASAT-waarde) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een matige (totaal bilirubine > 1,5-3 × ULN) of ernstig verminderde leverfunctie (totaal bilirubine > 3 × ULN) de dosis verlagen en de patiënt extra nauwlettend controleren op bijwerkingen.
Ernstige bijwerkingen: Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (neutropenie, trombocytopenie, gastro-intestinale toxiciteit en andere niet-hematologische bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1).
Gemiste dosis (tablet): Een overgeslagen of uitgetelde dosis alsnog zo snel mogelijk innemen, en de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip innemen. Er mogen niet twee doses op één dag worden ingenomen. Na braken niet een tweede dosis innemen.
Toediening
- Injectievloeistof: Na reconstitutie subcutaan injecteren in de bovenarm, het dijbeen of de buik op een onbeschadigde plaats; nieuwe injecties toedienen op een afstand van ten minste 2,5 cm van een vorige injectieplaats. Doses > 4 ml op twee afzonderlijke plaatsen injecteren.
- Tablet: De tabletten elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip innemen met water, met of zonder voedsel. De tablet in zijn geheel innemen, dus niet breken, kauwen, fijnmaken of oplossen.
Doseringen
De dosering en het behandelschema hangt af van de tumorsoort, de stadiëring van de tumor, de toestand van de patiënt, of er eerdere behandelingen zijn geweest en of 5-FU als monotherapie of in combinatie met andere oncolytica wordt toegediend. De initiële behandeling in het ziekenhuis toedienen.
Oesofaguscarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
200–1000 mg/m² lichaamsoppervlak per dag als continu i.v. infuus gedurende enkele dagen; afhankelijk van het behandelregime in cycli herhalen. 5-FU wordt gegeven in combinatie met cisplatine, cisplatine+epirubicine of epirubicine+oxaliplatine. Voor carcinomen in het onderste deel van de oesofagus wordt 5-FU+cisplatine+epirubicine (ECF) peri-operatief gegeven of 5-FU+cisplatine in combinatie met radiotherapie.
Maagcarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
200 mg/m² lichaamsoppervlak per dag als continu i.v. infuus gedurende 3 weken; afhankelijk van de effectiviteit en verdraagzaamheid worden 6 cycli gegeven. 5-FU wordt gegeven in combinatie met cisplatine+epirubicine (ECF).
Colorectaalcarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
200–600 mg/m² lichaamsoppervlak, afhankelijk van de toedieningswijze: i.v. bolusinjectie of i.v. continu infuus. 5-FU wordt bij voorkeur gegeven in combinatie met foliumzuur, eventueel daarnaast nog gecombineerd met irinotecan (FOLFIRI, FLIRI), oxaliplatine (FOLFOX) of irinotecan+oxaliplatine (FOLFIRINOX). Afhankelijk van het gekozen behandelregime wordt 5-FU wekelijks, twee keer per maand of maandelijks toegediend. Het aantal cycli is afhankelijk van het gekozen regime en van de effectiviteit en verdraagzaamheid.
Pancreascarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
200–500 mg/m² lichaamsoppervlak per dag, afhankelijk van de toedieningswijze: i.v. bolusinjectie of i.v. continu infuus. 5-FU wordt gegeven in combinatie met foliumzuur, gemcitabine of irinotecan+leucovorine. Het aantal cycli is afhankelijk van het gekozen regime en van de effectiviteit en verdraagzaamheid.
Mammacarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
500–600 mg/m² lichaamsoppervlak als i.v. bolusinjectie, zonodig elke 3–4 weken herhalen. 5-FU wordt gegeven in combinatie met cyclofosfamide+methotrexaat (CMF), epirubicine+cyclofosfamide (FEC), methotrexaat+leucovorine (MFL) of met doxorubicine+cyclofosfamide. In de adjuvante behandeling van primair, invasief mammacarcinoom zijn doorgaans 6 cycli nodig (indien verdragen).
Plaveiselcelcarcinoom van hoofd en hals
Volwassenen (incl. ouderen)
600–1200 mg/m² lichaamsoppervlak per dag als i.v. continu infuus gedurende enkele dagen. 5-FU wordt gegeven in combinatie met cisplatine of carboplatine. Het aantal cycli is afhankelijk van het gekozen regime en van de effectiviteit en verdraagzaamheid. De combinaties kunnen ook worden gegeven in combinatie met radiotherapie.
De dosering verlagen bij: cachexie, grote operatie in de voorafgaande 30 dagen, verminderde beenmergfunctie of een gestoorde lever- of nierfunctie. Verder de dosering verlagen of de behandeling onderbreken/uitstellen bij (ernstige) toxiciteiten (bv. hematologisch, neurologisch, gastro-intestinaal).
Bij DPD-deficiëntie: pas de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker. Bij totale afwezigheid van DPD-activiteit is geen enkele dosis veilig bevonden. Zie ook de rubrieken Contra-indicaties en Waarschuwingen en voorzorgen.
Bijwerkingen
Monotherapie
Zeer vaak (> 10%): anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie. Verminderde eetlust. Diarree, braken, misselijkheid. Vermoeidheid.
Vaak (1-10%): ondersteluchtweginfectie. Febriele neutropenie, lymfopenie. Hypoalbuminemie. Dysgeusie. Dyspneu. Buikpijn, stomatitis, obstipatie. Hyperbilirubinemie. Alopecia, droge huid, jeuk, huiduitslag. Proteïnurie. Koorts, mucositis, malaise, oedeem. Gewichtsafname, stijging ASAT en ALAT, alkalische fosfatase, lactaatdehydrogenase in het bloed.
Soms (0,1-1%): galweginfectie, infectie, urineweginfectie, bacteriële infectie, Candida-infectie, conjunctivitis, herpes zoster, influenza, bovensteluchtweginfectie. Kankerpijn, Pancytopenie, erytropenie, leukocytose, monocytopenie, monocytose. Dehydratie, hyperglykemie, hyperkaliëmie, hypercalciëmie, hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypofosfatemie. Angst, slapeloosheid. Duizeligheid, hoofdpijn, perifere neuropathie, paresthesie, lethargie, neurotoxiciteit. Vertigo. Angina pectoris, ritmestoornissen. Hypertensie, blozen, hypotensie. Longembolie, dysfonie, hoesten, neusbloeding, Ileus, gastro-intestinale bloeding, colitis, mond-ulcera, abdominale distensie, anale ontsteking, dyspepsie, flatulentie, gastritis, gastro-oesofageale refluxziekte, glossitis, vertraagde maaglediging, kokhalzen, tandproblemen. Hepatotoxemie. Nagelafwijkingen, hand-voetsyndroom, acne, hyperhidrose, urticaria. Artralgie, myalgie, spierzwakte, pijn in ledematen, botpijn, spierspasmen. Nierfalen, hematurie, stoornis van de urinelozing. Stijging CRP, creatinine, ureum in het bloed. Daling hematocriet. Stijging INR.
Zelden (0,01-0,1%): enteritis infectiosa, septische shock, gingivitis, tinea pedis. Granulocytopenie. Jicht, hypernatriëmie. Brandend gevoel, dysesthesie, hyperesthesie, hypo-esthesie, syncope. Cataract, diplopie, droge ogen, wazig zien, minder scherp zien. Oorklachten. Embolisatie. Rinorroe, orofaryngeale pijn, pleurale effusie. Ascites, acute pancreatitis, subileus, slechte adem (halitose), buccale poliep, hemorragische enterocolitis, tandvleesbloeding. oesofagitis, periodontale ziekte, proctalgie, reflux gastritis. Biliaire dilatatie. Blaren, erytheem, fotosensibilisatie, exfoliatie van de huid. Gezwollen gewrichten. Niet-infectieuze cystitis, leukocyturie. Menstruatiecyclusstoornis. Xerose. Daling geactiveerde partiële tromboplastinetijd, QT-verlenging, daling totaaleiwit.
Bijwerkingen
Injectievloeistof
Zeer vaak (> 10%): pneumonie, nasofaryngitis, dyspneu, bloedneus. (Febriele) neutropenie. Anorexie, gewichtsverlies. Duizeligheid, hoofdpijn. slapeloosheid. Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Petechiën, ecchymose, jeuk (waaronder gegeneraliseerd), huiduitslag. Gewrichtspijn, rugpijn, pijn in ledematen, botpijn. Vermoeidheid, asthenie, koorts, pijn op de borst, reactie op de injectieplaats (waaronder pijn, erytheem). Leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie. Hypokaliëmie.
Vaak (1-10%): hypertensie, (orthostatische) hypotensie, hematoom. Pericardeffusie. (Neutropene) sepsis (soms fataal), herpes simplex infectie. Pleurale effusie, inspanningsdyspneu, bronchitis, rinitis, sinusitis, keelpijn. intracraniële bloeding, syncope, slaperigheid, lethargie. Maag-darmbloeding, hemorroïdale bloeding, tandvleesbloeding, stomatitis, dyspepsie, diverticulitis. Oogbloeding, bloeding van de conjunctiva. Urineweginfectie, hematurie, nierfalen (soms fataal). Verwardheid, angst, Spierspasmen, spierpijn. Beenmergfalen, pancytopenie. Huidinfectie, cellulitis, purpura, erytheem, urticaria, maculeuze huiduitslag, alopecia. Malaise, koude rillingen, overige reacties op de injectieplaats zoals jeuk, bloeding, hematoom, induratie, verkleuring, huiduitslag, knobbeltjes. Dehydratie. Beenmergfalen, pancytopenie. Verhoogde waarden creatinine in bloed.
Soms (0,1-1%): Leverfalen (soms fataal), progressief hepatisch coma. Pyoderma gangraenosa, acute febriele neutrofiele dermatose (Sweet-syndroom). Overgevoeligheidsreacties. Renale tubulaire acidose.
Zelden (0,01-0,1%): tumorlysissyndroom. Interstitiële longziekte. Necrose op de injectieplaats.
Verder is gemeld: necrotiserende fascitis. Cutane vasculitis. Differentiatiesyndroom.
Hematologische en dermatologische bijwerkingen treden vaker op tijdens de eerste 2 cycli van behandeling.
Tablet
Zeer vaak (> 10%): pneumonie, luchtweginfectie. Verminderde eetlust. Misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie, buikpijn. Artralgie, rugpijn, pijn in extremiteit. Vermoeidheid, asthenie. Neutropenie, trombocytopenie, febriele neutropenie, leukopenie.
Vaak (1-10%): griep, urineweginfectie, bronchitis, rinitis. Angst. Gewichtsverlies.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): ischemie, ECG-afwijkingen. Bronchospasmen. Anemie, leukopenie, neutropenie, agranulocytose, trombocytopenie, pancytopenie, beenmergdepressie met kans op o.a. infecties (nadir 9–14 dagen). Mucositis, stomatitis, anorexie, misselijkheid, braken, diarree (met kans op dehydratie). Haaruitval, hand-voetsyndroom, vertraagde wondgenezing. Bloedneus, malaise, vermoeidheid, asthenie. Hyperurikemie.
Vaak (1-10%): pijn op de borst. Febriele neutropenie.
Soms (0,1-1%): aritmie, myocardischemie of -infarct, myocarditis, congestieve cardiomyopathie, hartfalen, cardiogene shock. Hypotensie. Nystagmus, hoofdpijn, duizeligheid, (extra)piramidale verschijnselen, euforie, slaperigheid, symptomen van de ziekte van Parkinson. Tranenvloed, traanbuisvernauwing, wazig of dubbel zien, verstoorde oogbeweging, optische neuritis, fotofobie, conjunctivitis, blefaritis, ectropion. Dehydratie, sepsis, maagdarmulceratie of -bloeding, maag-darmslijmvliesexfoliatie. Dermatitis, huidafwijkingen (zoals huiduitslag, droge huid, erytheem, jeuk, kloven), urticaria, fotosensibilisatie, hyperpigmentatie, nagelveranderingen (zoals hyperpigmentatie, dystrofie, pijn, loslating). Beschadiging van levercellen. Stoornissen in de spermatogenese en ovulatie.
Zelden (0,01-0,1%): ischemie (o.a. cerebraal, intestinaal, perifeer), Raynaudfenomeen, trombo-embolie, tromboflebitis. Allergische reactie incl. anafylaxie. Verwardheid. Verhoogd T4, verhoogd T3.
Zeer zelden (< 0,01%): hartstilstand, plotselinge hartdood. Symptomen van leuko-encefalopathie, zoals ataxie, dysartrie, afasie, myasthenie, convulsies, coma). Levernecrose (soms fataal), biliaire sclerose, cholecystitis. Nierfalen.
Verder zijn gemeld: intracardiale trombus, pericarditis, stresscardiomyopathie (Tako-Tsubo-syndroom). Perifere neuropathie, hyperammoniëmische encefalopathie, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Koorts, verkleuring van de injectieplaats. Tumorlysissyndroom, melkzuuracidose. Pneumatosis intestinalis. Cutane lupus erythematodes.
Interacties
Wees voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die substraat zijn voor thymidinekinase zoals zidovudine. Door concurrentie kan de werkzaamheid van de middelen verminderen.
Trifluridine is in vitro een substraat voor de nucleosidetransporteiwitten CNT1, ENT1 en ENT2; wees voorzichtig met geneesmiddelen die eveneens een wisselwerking hebben met deze transporteiwitten.
Tipiracil is een substraat voor OCT2 en MATE1; de spiegel kan toenemen in combinatie met remmers van OCT2 en MATE1.
Het is niet bekend of trifluridine/tipiracil de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen; daarom een additioneel barrièremiddel toepassen.
Interacties
Er zijn van azacitidine geen klinisch belangrijke interacties bekend. Klinisch significante remmende of inducerende effecten van azacitidine op cytochroom-P450-enzymen zijn onwaarschijnlijk. Zie verder ook de Kinetische gegevens onder de rubriek Eigenschappen.
Interacties
Niet combineren met vaccins met een levend agens.
Behandeling binnen 4 weken met DPD-remmers is gecontra-indiceerd in verband met de stijging van de blootstelling aan 5-FU tot toxische concentraties. Een minimale 'wash out'-periode van 4 weken aanhouden.
Fluoropyrimidinen verhogen de plasmaconcentratie van fenytoïne; frequente controle van de bloed-/plasmaspiegel van fenytoïne wordt aangeraden.
Door gelijktijdig gebruik van nitro-imidazolen (zoals metronidazol), methotrexaat, clozapine of cimetidine kan de toxische grens van 5-FU eerder bereikt worden. De combinatie met clozapine tevens vermijden in verband met meer kans op agranulocytose.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met foliumzuur, omdat dit de activiteit van 5-FU versterkt, vooral stomatitis en levensbedreigende diarree. Foliumzuur maakt soms ook wel deel uit van een behandelregime met 5-FU.
De cardiotoxiciteit van antracyclinen kan worden versterkt.
De INR-waarde kan verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten.
Zwangerschap
Teratogenese: Onbekend. Bij dieren zijn bij lage blootstellingen embryonale en foetale toxiciteit en letaliteit waargenomen.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Vruchtbaarheid: bij de mens geen gegevens. Vrouwen kunnen overwegen een genetisch adviescentrum te raadplegen, mannen kunnen overwegen advies in te winnen over de mogelijkheid van cryopreservatie van sperma.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 6 maanden na de therapie. Het is niet bekend of trifluridine/tipiracil de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen; daarom een additioneel barrièremiddel toepassen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid (encefalokèle, afwijkingen aan ledematen, gastroschisis, rib-afwijkingen en toegenomen embryonale mortaliteit).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Raad mannen voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste 6 maanden (vrouw) of 3 maanden (man) na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren, in therapeutische dosering foetotoxisch en teratogeen.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Behandeling bij de man met 5-FU kan leiden tot een blijvende onvruchtbaarheid; raad voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden na de therapie. Informeer de patiënt op het potentiële risico voor de foetus indien zij toch zwanger wordt en overweeg genetische counseling.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren gaan trifluridine, tipiracil en de metabolieten over in de moedermelk. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
Voor dit geneesmiddel zijn geen contra-indicaties bekend.
Contra-indicaties
- gevorderde maligne levertumoren (injectievloeistof).
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
- ernstige infecties zoals herpes zoster en waterpokken;
- ernstig verzwakte patiënten;
- bekende totale afwezigheid van dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)-activiteit.
- beenmergdepressie na radiotherapie of behandeling met andere anti-neoplastische middelen;
- ernstige leverinsufficiëntie;
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties
Waarschuwingen en voorzorgen
Vóór aanvang van de behandeling en vóór elke nieuwe behandelcyclus een compleet bloedbeeld bepalen. De behandeling niet beginnen indien het totale aantal neutrofielen < 1,5 × 109/l, het aantal bloedplaatjes < 75 × 109/l en/of indien er sprake is van nog niet opgeloste niet-hematologische klinisch relevante toxiciteit (CTCAE graad 3 of 4) van de voorafgaande behandeling.
Ernstige infecties zijn mogelijk. Controleer de patiënt nauwlettend op eerste tekenen hiervan en bepaal extra het complete bloedbeeld. Een kuur met antimicrobiële middelen kan nodig zijn.
Controleer zorgvuldig op eerste tekenen van gastro-intestinale toxiciteit. Zo nodig een anti-emeticum en/of antidiarrhoicum geven. Substitutie van vocht en elektrolyten kan nodig zijn.
Verminderde nier- of leverfunctie: controleer voor aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling op proteïnurie. Bij een lichte of matige nierinsufficiëntie of een lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Met het vorderen van een nierinsufficiëntie lijkt er echter meer kans te zijn op ernstige bijwerkingen én bijwerkingen die leiden tot aanpassing van de dosis. Bij matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30–59 ml/min) werd bovendien een hogere blootstelling aan trifluridine en tipiracil waargenomen. Bij een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15–29 ml/min) en een aangepaste startdosis is het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met die bij een normale nierfunctie of een lichte tot matige nierinsufficiëntie. Controleer patiënten met een matige tot ernstige nierinsufficiëntie wel vaker op hematologische toxiciteit. Toediening bij nierfalen of bij dialyse (creatinineklaring < 15 ml/min) of een matige tot ernstige leverinsufficiëntie (totaal bilirubine > 1,5 × ULN) wordt vanwege het ontbreken of beperkt voorhanden zijn van gegevens niet aanbevolen. Bij gebruik bij een matige tot ernstige leverinsufficiëntie is een hogere incidentie van hyperbilirubinemie graad 3 of 4 waargenomen.
Onderzoeksgegevens: er zijn relatief weinig gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij ouderen > 75 jaar. De werkzaamheid en veiligheid is niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij een voorgeschiedenis van hart- en vaataandoeningen of longziekte is er met de injectievloeistof een aanzienlijk verhoogde incidentie van cardiale bijwerkingen door azacitidine waargenomen. Weeg daarom bij deze patiënten zorgvuldig de vóór- en nadelen van een therapie met azacitidine injectievloeistof af. Overweeg bij alle patiënten vóór en regelmatig tijdens de behandeling een cardiopulmonale beoordeling.
Bloedbeeld: verricht regelmatig en in elk geval vóór het starten van een nieuwe cyclus een complete bloedtelling. Anemie, neutropenie en trombocytopenie komen vooral tijdens de eerste 2 cycli voor. Instrueer de patiënt zich direct te melden bij tekenen van koorts of bloedingen.
Gastro-intestinale toxiciteit: is de meest voorkomende toxiciteit bij toepassing van de tablet. Geef daarom patiënten die worden behandeld met de tablet gedurende de eerste 2 cycli een anti-emeticum. Behandel diarree onmiddellijk. Een dosisaanpassing, -onderbreking of staken van de therapie kan nodig zijn.
Controleer vóór het starten van iedere cyclus met de injectievloeistof de nierfunctie (creatinine, bicarbonaat, ureum) in verband met nefrotoxiciteit en geef de patiënt instructie oligurie of anurie direct te melden.
Controleer vóór het starten van iedere cyclus met de injectievloeistof ook de leverfunctie. Bij een uitgebreide tumorlast als gevolg van gemetastaseerde ziekte, is progressief hepatisch coma en overlijden gemeld, in het bijzonder bij een serumalbuminewaarde in de uitgangssituatie van < 30 g/l. De injectievloeistof is gecontra-indiceerd bij gevorderde maligne levertumoren.
Bij eerste tekenen van een necrotiserende fasciitis de behandeling staken en een gepaste (chirurgische) behandeling starten.
Bij injecteerbaar azacitidine is het differentiatiesyndroom gemeld, dat mogelijk fataal kan zijn. Symptomen zijn o.a. ademnood, koorts, perifeer oedeem, snelle gewichtstoename, hypotensie en nierdisfunctie. Overweeg tijdelijk staken van injecteerbaar azacitidine totdat de symptomen zijn verdwenen en behandel volgens protocol. Voorzichtigheid is geboden bij hervatten van de behandeling.
Onderzoeksgegevens: er zijn relatief weinig gegevens beschikbaar over de veiligheid van de injectievloeistof bij ouderen ≥ 85 jaar. Bij kinderen < 18 jaar zijn de veiligheid en werkzaamheid van azacitidine onvoldoende vastgesteld.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij patiënten met een niet-herkende DPD-deficiëntie kan onverwachts levensbedreigende toxiciteit optreden, bv. stomatitis, mucositis, ernstige diarree, neurotoxiciteit en neutropenie; de behandeling dan direct staken. Indien mogelijk voorafgaande aan de behandeling de enzymactiviteit van DPD vaststellen met behulp van genotypering. Bij homozygote of bepaalde heterozygote DPYD-varianten is er meer kans op ernstige toxiciteit. Gebruik bij een bekende totale afwezigheid is gecontra-indiceerd. Wees extra voorzichtig bij gedeeltelijke DPD-deficiëntie, controleer nauwgezet op toxiciteit en verlaag eventueel de startdosering. Bij afwezigheid van ernstige toxiciteit kan de dosering voorzichtig verhoogd worden, omdat de gevolgen van een gereduceerde dosering voor de werkzaamheid onbekend zijn. Zie voor meer informatie over het gebruik bij de diverse mutaties in het DPYD-gen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.4).
Wees voorzichtig bij:
- een cardiaal belaste anamnese;
- recente hooggedoseerde bestraling van het bekken;
- recent gebruik van alkylerende cytostatica;
- adrenalectomie of hypofysectomie;
- verminderde lever- of nierfunctie.
Cardiotoxiciteit, zich uitend als o.a. myocardinfarct, angina pectoris, aritmieën, myocarditis, cardiogene shock, plotselinge dood, stresscardiomyopathie, komt vaker voor als 5-FU als continu infuus dan als bolusinjectie wordt gegeven, en meestal tijdens of enkele uren na de eerste behandelcyclus. Wees voorzichtig bij coronaire hartziekte of cardiomyopathie in de voorgeschiedenis of als tijdens de behandeling pijn op de borst optreedt. Controleer gedurende de behandeling regelmatig de hartfunctie. Bij ernstige cardiotoxiciteit de behandeling staken.
Vormen van encefalopathie zijn gemeld, waaronder hyperammoniëmische encefalopathie, leuko-encefalopathie en posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Staak de behandeling bij eerste tekenen of symptomen van encefalopathie zoals veranderde mentale toestand, verwardheid, desoriëntatie, coma of ataxie en onderzoek de mogelijkheid van encefalopathie. Bij verminderde nier- of leverfunctie is er meer kans op hyperammoniëmische encefalopathie.
Tumorlysissyndroom: bij risicofactoren hiervoor (bv. bij verminderde nierfunctie, hyperurikemie, hoge tumorlast, snelle ziekteprogressie) de patiënt nauwlettend controleren. Overweeg preventieve maatregelen, zoals hydratie en correctie van hoge urinezuurspiegel.
Beenmergdepressie: controleer voorafgaande aan elke cyclus en daarnaast dagelijks het aantal bloedplaatjes en witte bloedcellen. Het laagste aantal witte bloedcellen wordt bij de eerste kuur gevonden meestal tussen dag 7–14, maar soms ook pas na 20 dagen. Het aantal normaliseert doorgaans weer tegen dag 30. Onderbreek de behandeling bij aantal bloedplaatjes < 100 × 109/l of het aantal witte bloedcellen < 3,5 × 109/l. Monitor zorgvuldig op het ontstaan van infecties en blauwe plekken/bloedingen. Overweeg een ondersteunende behandeling, bv. met antibiotica, bloedplaatjes of groeifactoren.
Diarree en dehydratie: beperken de dosering vanwege toxiciteit. Overweeg profylactische behandeling voor diarree. Bij diarree nauwkeurig de water- en elektrolytenhuishouding monitoren en start tijdig intraveneus vocht/elektrolyten en een behandeling tegen diarree (bv. loperamide). Bij eerste aanwijzingen voor maag-darmtoxiciteit (incl. stomatitis en bloedingen) de behandeling onderbreken. De kans op het ontstaan van dehydratie is groter bij patiënten met misselijkheid, braken, diarree, gastro-intestinale obstructie, stomatitis, anorexie en asthenie; bij hen extra alert zijn. Diarree en dehydratie vermeerderen de kans op renale toxiciteit.
Verminderde nier- of leverfunctie: hierbij (of bij geelzucht) is er meer kans op toxiciteit; een afwijkend ECG, klachten van angina pectoris en myocardinfarct zijn gemeld. Tevens is er meer kans op hyperammoniëmie en hyperammoniëmische encefalopathie.
Controleer op oculaire reacties en consulteer vroegtijdig een oogarts bij persisterende of visusreducerende klachten. Een behandeling kan nodig zijn (gebruik van een bril in plaats van contactlenzen, instillatie van kunsttranen, antibiotische oogdruppels, implantatie van glazen of siliconen buisjes in de punctum lacrimale (het traanpunt) of het traankanaal).
Radiotherapie: wees voorzichtig bij recente hooggedoseerde bestraling van het bekken.
Fotosensibilisatie: vermijd langdurige blootstelling aan natuurlijk of artificieel zonlicht.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Overdosering
Symptomen
Belangrijkste complicatie is beenmergsuppressie.
Therapie
Er is geen bekend antidotum. Neem voor informatie over een vergiftiging met trifluridine/tipiracil contact op met Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Een enkele dosis van ca. 290 mg/m² van de injectievloeistof leidde in een klinische studie tot bijwerkingen als misselijkheid, braken en diarree.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met azacitidine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Therapie
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met 5-FU contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Trifluridine is een nucleoside-analogon op basis van thymidine. Na opname in tumorcellen wordt trifluridine door thymidinekinase gefosforyleerd en daarna omgezet in een DNA-substraat. Na integratie in het DNA voorkómt het proliferatie van tumorcellen. Tipiracil is een remmer van thymidinefosforylase en remt de snelle afbraak van trifluridine en vermindert na orale inname het first-pass-effect. In niet-klinische onderzoeken vertoonde trifluridine/tipiracil een anti-tumorwerking tegen colorectaal carcinoomcellijnen, die zowel gevoelig waren voor als resistent tegen 5-fluoro-uracil (5-FU).
Kinetische gegevens
Resorptie | de blootstelling aan trifluridine verandert niet bij inname met een vetrijke, calorierijke standaardmaaltijd. De maximale plasmaconcentratie van zowel trifluridine als tipiracil en de blootstelling aan tipiracil zijn echter dan ca. 40% groter. |
T max | ca. 2 uur (trifluridine), 3 uur (tipiracil). |
V d | ca. 0,3 l/kg (trifluridine), 4,8 l/kg (tipiracil). |
Eiwitbinding | ca. 96% (trifluridine). |
Metabolisering | trifluridine wordt vnl. door thymidinefosforylase omgezet in een inactieve metaboliet. Verder wordt trifluridine geglucuronideerd. Tipiracil wordt gedeeltelijk omgezet. |
Eliminatie | voornamelijk met de urine (trifluridine en metabolieten). Met de feces (ca. twee derde) en met de urine (ca. een derde deel) als tipiracil en 6-hydroxymethyluracil. |
T 1/2el | 1–2 uur (trifluridine), ca. 2 uur (tipiracil). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Azacitidine is een pyrimidine-antagonist van cytidine. De cytotoxische effecten op abnormale hematopoëtische cellen in het beenmerg zijn het gevolg van onder andere remming van de synthese van DNA, RNA en eiwit, incorporatie van azacitidine in RNA en DNA en activering van processen die leiden tot DNA-schade. Incorporatie van azacitidine in DNA leidt tot inactivering van DNA-methyltransferasen en daardoor tot hypomethylering van DNA. Niet-proliferatieve cellen zijn relatief ongevoelig voor azacitidine.
Kinetische gegevens
F | s.c. ca. 89%. De gemiddelde biologische beschikbaarheid voor de orale tegenover s.c.-toediening is ca. 11%. |
T max | s.c. ca. ½ uur, oraal ca. 1 uur. |
V d | s.c. ca. 1,09 l/kg. Oraal ca. 12,6 l/kg. |
Metabolisering | spontane hydrolyse en desaminering gemedieerd door cytidinedesaminase. |
Eliminatie | voornamelijk via urine. |
T 1/2el | ca. 0,5 uur. |
Overig | de invloed van voedsel op de blootstelling van azacitidine is minimaal. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Fluoropyrimidine, pyrimidine-antagonist. Werkt als antimetaboliet door ingrijpen in de DNA- en RNA-synthese. Fluoro-uracil (5-FU) is een prodrug: de activiteit ontstaat na intracellulaire enzymatische omzetting tot de gefosforyleerde vormen van 5-fluoro-uridine en 5-fluorodeoxyuridine.
Kinetische gegevens
V d | 0,12 l/kg. 5-Fluoro-uracil wordt vooral aangetroffen in snel prolifererend weefsel zoals beenmerg, darmmucosa en neoplasmata. Het passeert de bloed-hersenbarrière. |
Metabolisering | intracellulair tot de actieve metabolieten 5-fluoro-deoxyuridinemonofosfaat en 5-fluoro-uridinetrifosfaat; daarnaast omzetting in inactieve metabolieten door het enzym dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD), dat hierin de snelheidsbeperkende factor is. In de lever metabolisering tot o.a. CO2 en ureum. |
Eliminatie | 60–90% via de longen als CO2; met de urine 7–20% onveranderd. |
T 1/2el | 10–20 min, dosisafhankelijk. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
trifluridine/tipiracil hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.
Groepsinformatie
azacitidine hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.
- 5-fluoro-uracil (cutaan) (L01BC02) Vergelijk
- 5-fluoro-uracil (systemisch) (L01BC02) Vergelijk
- capecitabine (L01BC06) Vergelijk
- cytarabine (L01BC01) Vergelijk
- decitabine (L01BC08) Vergelijk
- gemcitabine (L01BC05) Vergelijk
- tegafur/gimeracil/oteracil (L01BC53) Vergelijk
- trifluridine/tipiracil (L01BC59) Vergelijk
Groepsinformatie
5-fluoro-uracil (systemisch) hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.