bisfosfonaten
Werking
Werkingsmechanisme
- Stikstofhoudende bisfosfonaten (alendroninezuur, ibandroninezuur, pamidroninezuur, risedroninezuur, zoledroninezuur) remmen het enzym farnesylpyrofosfaatsynthetase in de osteoclasten. Hierdoor worden de osteoclasten inactief en ondergaan uiteindelijk apoptose;
- Bisfosfonaten die geen stikstof bevatten (clodroninezuur), worden intracellulair omgezet in niet-hydrolyseerbare ATP-metabolieten die cytotoxisch zijn voor osteoclasten.
Effect
vermindering van de botombouw.
Meer informatie
Bisfosfonaten zijn afgeleid van het natuurlijk voorkomende pyrofosfaat, dat de botmineralisatie remt. Ze hebben een remmend effect op de botafbraak door chemische adsorptie aan de hydroxyapatietkristallen in het bot. Ze worden snel in het bot opgenomen en vervolgens langzaam uit het botweefsel uitgescheiden.
Bisfosfonaten worden op grond van hun chemische structuur ingedeeld in stikstofhoudende en niet-stikstofhoudende bisfosfonaten. Ook worden ze op grond van hun ontwikkeling ingedeeld in eerste-, tweede- en derde-generatiebisfosfonaten. Clodroninezuur behoort tot de eerste-generatiebisfosfonaten en bevat minimaal gemodificeerde zijketens; deze bisfosfonaten zijn het minst krachtig. Bisfosfonaten van de tweede generatie (alendroninezuur, ibandroninezuur, pamidroninezuur) bevatten een stikstofatoom in een zijketen; ze zijn 10-100 keer krachtiger dan middelen van de eerste generatie. Bisfosfonaten van de derde generatie (risedroninezuur, zoledroninezuur) bevatten een stikstofatoom in een heterocyclische ring en zijn tot 10.000 keer krachtiger dan middelen van de eerste generatie 1.
Typerende bijwerkingen
Relatief frequent
- maag-darmklachten: zuurbranden, oesofageale irritatie, oesofagitis, buikpijn, diarree (orale toediening);
- griepachtige symptomen, vooral na de eerste toediening (intraveneuze toediening).
Minder frequent (ernstig)
- osteonecrose van de kaak;
- osteonecrose van de uitwendige gehoorgang;
- atypische subtrochantaire en femurschachtfracturen.
Meer informatie
Klachten van het maag-darmkanaal bij orale toediening kunnen met een zorgvuldige inname (inname met ruim water en niet gaan liggen totdat gegeten is) worden beperkt.
Osteonecrose van de kaak wordt vooral gezien bij gebruik van hooggedoseerde intraveneuze bisfosfonaten bij patiënten met maligniteiten. Bij lager gedoseerde orale bisfosfonaten bij de behandeling van osteoporose is het een zeldzame bijwerking. Er is een sterke relatie met dentale pathologie en interventies; het is dan ook van belang om de gezondheid van het gebit goed in de gaten te houden 2. Risicofactoren voor osteonecrose van de kaak zijn:
- potentie van het middel (zoledroninezuur meest potent, stikstofloze clodroninezuur minst potent), toedieningsweg (meer kans bij i.v. toediening), cumulatieve dosis van botafbraakremmende medicatie;
- maligniteit, comorbiditeit (bv. anemie, stollingsstoornis, infectie), roken;
- gelijktijdig gebruik van immunosuppressiva, zoals corticosteroïden, angiogeneseremmers en cytostatica; radiotherapie van hoofd en hals;
- voorgeschiedenis van gebitsaandoening, slechte mondhygiëne, periodontale aandoening, slecht passend kunstgebit, invasieve tandheelkundige ingrepen.
Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van bisfosfonaten, vooral bij langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren zijn o.a. gebruik van corticosteroïden, chemotherapie en/of lokale infectie of trauma.
Bij langdurig gebruik van bisfosfonaten zijn atypische subtrochantaire en femurschachtfracturen gemeld na minimaal of geen trauma. Deze fracturen treden in veel gevallen bilateraal op. In tegenstelling tot de gebruikelijke heupfracturen kunnen er langdurig vaak beiderzijds optredende prodromale pijnen aan voorafgaan. Slechte genezing van dergelijke fracturen is gemeld.
Met name bij gebruik van pamidroninezuur en zoledroninezuur is er risico op nefrotoxiciteit, zich uitend in achteruitgang van de nierfunctie of acuut nierfalen.
Toepasbaarheid
Ouderen
Volgens Ephor 3 kunnen bij ouderen, voor de behandeling en preventie van (postmenopauzale) osteoporose, zowel alendroninezuur, risedroninezuur als zoledroninezuur worden toegepast. Dit wegens aangetoonde effectiviteit, gunstig bijwerkingenprofiel en een kleine kans op interacties. Ook ibandroninezuur kan worden toegepast, maar alleen bij vrouwen (postmenopauzale osteoporose). Bij slechte therapietrouw heeft zoledroninezuur intraveneus de voorkeur.
Volgens de productinformatie van de fabrikanten kunnen vrijwel alle bisfosfonaten bij ouderen worden toegepast, zonder dat dosisaanpassing nodig is. Alleen voor pamidroninezuur is voor de toepassing bij ouderen geen informatie beschikbaar.
Bij de intraveneuze toediening van pamidroninezuur en zoledroninezuur bij ouderen is speciale aandacht nodig voor voldoende hydratie. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie kan verdergaand nierfunctieverlies optreden.
Nierfunctiestoornis
Volgens de productinformatie:
- kunnen clodroninezuur en ibandroninezuur (voor preventie van botcomplicaties bij maligniteit) bij een lichte, matige én ernstige nierfunctiestoornis worden toegepast. Er gelden wel dosisreducties, zie hiervoor de geneesmiddelteksten;
- kunnen alendroninezuur, ibandroninezuur (voor postmenopauzale osteoporose), risedroninezuur en zoledroninezuur bij een lichte of matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30–90 ml/min) worden toegepast. Dosisaanpassing is hierbij niet nodig, behalve bij zoledroninezuur, als dit wordt toegepast voor de preventie van botcomplicaties bij maligniteit (zie de geneesmiddeltekst). Pas al deze middelen niet toe bij een ernstige nierfunctiestoornis, wegens onvoldoende gegevens;
- kan pamidroninezuur bij een lichte of matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30–90 ml/min) worden toegepast, maar met een lagere maximale infusiesnelheid. In geval van levensbedreigende tumorgeïnduceerde hypercalciëmie kan dit middel ook bij ernstige nierfunctiestoornis worden toegepast.
Bij de intraveneus toegediende bisfosfonaten pamidroninezuur en zoledroninezuur is er meer kans op het ontstaan of verergeren van nierfunctiestoornissen. Zowel vóór als na toediening is adequate hydratie van belang.
Toelichting
Bisfosfonaten worden ongeveer voor de helft onveranderd uitgescheiden door de nieren. De andere helft wordt opgenomen door botweefsel. De renale uitscheiding van bisfosfonaten neemt evenredig af met de nierfunctie 1.
Leverfunctiestoornis
Volgens de productinformatie kunnen ibandroninezuur en zoledroninezuur bij een leverfunctiestoornis worden toegepast, zonder dat dosisaanpassing nodig is; pamidroninezuur alleen bij een lichte tot matige leverfunctiestoornis, ook zonder dosisaanpassing. In de productinformatie van de andere bisfosfonaten staat geen advies over toepassing bij een leverfunctiestoornis.
Zwangerschap
Volgens Lareb 4 en de productinformatie wordt het gebruik van bisfosfonaten voorafgaand aan en tijdens de zwangerschap ontraden, vanwege kans op schadelijke effecten bij de foetus.
Volgens de productinformatie van pamidroninezuur mag dit middel tijdens de zwangerschap uitsluitend worden toegepast in geval van levensbedreigende hypercalciëmie.
Toelichting
Op grond van de farmacologische werking van bisfosfonaten zijn schadelijke effecten bij de foetus mogelijk. Er is weinig ervaring met gebruik van deze middelen bij zwangere vrouwen (ruim 100 zwangerschappen). Bij dieren passeren bisfosfonaten de placenta, stapelen in het foetale skelet, en verminderen de botgroei en het foetale gewicht.
Bisfosfonaten blijven jarenlang aanwezig in het botweefsel en kunnen tijdens de zwangerschap weer vrijkomen in de bloedsomloop. Hierdoor kunnen ze bij de foetus terechtkomen.
Lactatie
Volgens Lareb 5 en de productinformatie zijn over het gebruik van bisfosfonaten tijdens lactatie onvoldoende gegevens bekend. De fabrikanten ontraden om deze reden het gebruik.
Toelichting
Bisfosfonaten die eerder zijn gebruikt en in het botweefsel zijn opgeslagen, kunnen tijdens de borstvoeding weer vrijkomen in de systemische circulatie. Echter waarschijnlijk zal de hoeveelheid in de moedermelk klein zijn, en zal deze ook slecht worden opgenomen door de zuigeling na orale inname.
Kinderen
Het Kinderformularium 6 geeft een dosering bij onderstaande indicaties voor de volgende bisfosfonaten:
- osteogenesis imperfecta: alendroninezuur, pamidroninezuur, risedroninezuur;
- remming botafbraak: alendroninezuur, risedroninezuur;
- symptomatische hypercalciëmie: pamidroninezuur.
Hierbij vermeldt het Kinderformularium echter wel dat er weinig wetenschappelijk onderzoek is verricht naar het gebruik van alendroninezuur en risedroninezuur bij kinderen.
Volgens de productinformatie wordt het gebruik van alle bisfosfonaten bij kinderen ontraden, omdat er onvoldoende gegevens zijn over de werkzaamheid en veiligheid.
Kosten
Kosten laden…Vergelijken
Zie ook
Indicaties
Bronnen
- 1 Brunton LL, et al. (eds). Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 13th ed. New York: McGraw-Hill, 2017.
- 2 Aronson JK, et al. (eds). Meyler's side effects of drugs. 16th ed. Amsterdam: Elsevier, 2016.
- 3 Ephor. Bisfosfonaten. Geraadpleegd 2024, via ephorapp.nl.
- 4 Lareb. Bisfosfonaten tijdens de zwangerschap. Geraadpleegd 2024, via lareb.nl.
- 5 Lareb. Bisfosfonaten tijdens de borstvoedingsperiode. Geraadpleegd 2024, via lareb.nl.
- 6 NKFK. Kinderformularium. Geraadpleegd 2024, via kinderformularium.nl.