allopurinol

Samenstelling

allopurinol vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Stimuleer ter preventie van (verergering van) met jicht geassocieerde cardiovasculaire en metabole aandoeningen een gezonde leefstijl. Behandel een acute jichtaanval kortdurend met een hoge dosering klassieke NSAID’s oraal (diclofenac of naproxen), orale glucocorticoïden of colchicine, afhankelijk van de comorbiditeit en comedicatie van de patiënt. Wissel van middel als na 3–5 dagen geen verbetering optreedt. Overweeg intra-articulaire corticosteroïdinjectie bij onvoldoende effect. Start, indien de diagnose voldoende zeker is, bij recidiverende jichtaanvallen of jichttophi profylaxe met allopurinol als urinezuurverlagende therapie. Behandel een ondanks profylaxe optredende jichtaanval als een acute jichtaanval. Overweeg bij hoge frequentie van tussentijdse aanvallen langdurige behandeling met een NSAID of colchicine.

Er is onvoldoende bewijs (lage kwaliteit van onderzoek) om bij patiënten met chronische nierschade routinematig medicatie, zoals de xanthine-oxidaseremmers allopurinol of febuxostat, te geven om het urinezuurgehalte te verlagen om progressie van nierschade te voorkomen of het risico op cardiovasculaire aandoeningen te verkleinen.

Indicaties

• Alle vormen van hyperurikemie die niet met een dieet onder controle te brengen zijn, inclusief:
  • secundaire urikemie van diverse oorsprong;
  • klinisch manifeste uitingen van hyperurikemie, in het bijzonder:
    • jicht (ter preventie van aanvallen);
    • tophi;
    • uraatnefropathie;
    • urinezuurkristallen; ter oplossing en ter preventie van de vorming/het ontstaan ervan.
• Ter verlaging van de urinezuurspiegel bij neoplastische ziekten, vooral bij leukemie of andere bloedbeeldafwijkingen, waarbij hoge concentraties spontaan ontstaan door de ziekte zelf, of door de (cytotoxische) chemotherapie.
• Ter verlaging van de urinezuurspiegel bij bepaalde enzymdeficiënties die kunnen leiden tot overproductie van urinezuur zoals:
  • glucose-6-fosfatase-deficiëntie, zoals bij de ziekte Von Gierke;
  • hypoxanthine–guaninefosforibosyl–transferase-deficiëntie, zoals bij het syndroom van Lesch-Nyhan;
  • adeninefosforibosyltransferase-deficiëntie (met als gevolg 2,8-dihydroxyadenine (2,8-DHA)-nierstenen);
  • fosforibosylpyrofosfaatsynthetase-deficiëntie;
  • glutathionreductase-deficiëntie;
  • glutamaatdehydrogenase-deficiëntie.
• Bij bepaalde nierstenen:
  • 2,8-dihydroxyadenine (2,8-DHA)-nierstenen ten gevolge van deficiënte activiteit van adeninefosforibosyltransferase;
  • recidiverende samengestelde calciumoxalaatnierstenen in de aanwezigheid van hyperuricosurie, wanneer maatregelen op het gebied van vloeistofinname, dieet (e.d.) alléén, onvoldoende zijn gebleken.

Gerelateerde informatie

• chronische nierschade
• jicht

Doseringen

De dosering instellen en aanpassen op geleide van het urinezuurgehalte in het serum (streefwaarde bij jicht ≤ 0,35 mmol/l) en de uraat/urinezuurconcentratie in de urine. Sommige fabrikanten hanteren bij hyperurikemie wanneer dieetmaatregelen niet genoeg zijn een streefwaarde van het urinezuurgehalte van < 0,5 mmol/l. Indien andere klinische condities toepassing van allopurinol noodzakelijk maken, beginnen met een lage dosering (50–100 mg/dag) om het risico op bijwerkingen te verminderen. Verhoog de dosering alleen als de respons op de serumurinezuurconcentratie onvoldoende is.

De behandeling niet starten tijdens een acute jichtaanval.

Bij de toepassing als profylaxe bij jicht (ter preventie van aanvallen) kan in de eerste maanden van behandeling de frequentie van jichtaanvallen toenemen. Overweeg bij een hoge frequentie van tussentijdse aanvallen langdurige behandeling met een NSAID of colchicine; zie ook de rubrieken Advies en Waarschuwingen en voorzorgen.

ABCG2-polymorfisme of HLA-B*5801-genotype: pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.

Ouderen: er zijn geen speciale dosisaanbevelingen; gebruik de laagste dosering die voldoende urinezuurverlaging geeft. Houd rekening met de mogelijkheid van een verminderde nierfunctie.

Verminderde leverfunctie: geef verlaagde doses. Test periodiek de leverfunctie in de vroege fase van de behandeling.

Verminderde nierfunctie

• Volwassenen:
  • Volgens de fabrikant: aanvankelijk max. 100 mg/dag en alleen verhogen bij onvoldoende effect op de urinezuurspiegel, daarbij kunnen de volgende doseringen gebruikt worden als richtlijn:
    • creatinineklaring > 20 ml/min: de standaarddosering;
    • creatinineklaring 10–20 ml/min: 100–200 mg/dag;
    • creatinineklaring < 10 ml/min: ≤ 100 mg/dag of langere toedieningsintervallen.
    Indien controle van de concentratie oxipurinol in plasma mogelijk is, de dosis aanpassen om de plasmaoxipurinolspiegel < 100 micromol/l (15,2 mg/l) te houden. Bij nierdialyse (allopurinol en metabolieten worden door nierdialyse verwijderd): bij twee- of driemaal per week dialyseren een doseerschema overwegen van 300–400 mg allopurinol onmiddellijk na iedere dialyse, en zonder tussentijdse toedieningen.
  • Volgens de NHG-Standaard Artritis (2017): bij eGFR 10–30 ml/min/1,73m² de nefroloog consulteren over eventuele ophoging dosering > 300 mg/dag.
  • De NVR-richtlijn Jicht (2013) geeft aan:
    • bij eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²: start met 100 mg/dag;
    • bij eGFR < 30 ml/min/1,73 m²: start met 50 mg/dag.
    Verhoog de dosering geleidelijk elke 2–5 weken op geleide van de urinezuurspiegel, zo nodig tot 900 mg/dag.
• Kinderen:
  • Volgens het Kinderformularium van het NKFK:
    • creatinineklaring > 30 ml/min/1,73 m²: de standaarddosering;
    • creatinineklaring 10–30 ml/min/1,73 m²: aanpassen van de startdosis is niet nodig; doseer op geleide van het serumurinezuur.
    • creatinineklaring < 10 ml/min/1,73 m²: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

Dosisaanpassing bij huidreacties: De behandeling onmiddellijk staken. Na herstel van milde huidreacties en na zorgvuldige afweging van het risico, eventueel opnieuw starten met een lage dosis, bv. 50 mg/dag. Verhoog vervolgens de dosering geleidelijk, onder controle van huidreacties en andere bijwerkingen. Bij opnieuw optreden van huidreacties de behandeling permanent staken aangezien ernstiger overgevoeligheidsreacties kunnen optreden; zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter 'Allergische huidreacties'.

Toediening

• Oraal: De tabletten innemen na de maaltijd (om maag-darmstoornissen te voorkomen).
• Intraveneus als infusie: Na reconstitutie met 100 ml water voor injecties de oplossing zwenken tot een heldere oplossing. Na bereiding bevat de oplossing 10 mg allopurinol per ml. Dien de infusievloeistof zeer langzaam toe; voor de behandeling van jicht in een tijdsduur van 2–4 uur, bij spoedindicaties mag 50 ml infusievloeistof in 30 min wordt toegediend.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): huiduitslag. Verhoogde TSH-waarde (geen invloed op vrije T4-waarde).

Soms (0,1-1%): huidreacties (jeukend, maculopapuleus, soms schilferig), overgevoeligheidssyndroom (DRESS-syndroom) gepaard gaand met koorts, huiduitslag, vasculitis, lymfadenopathie, pseudolymfoom, artralgie, leukopenie, eosinofilie, hepatosplenomegalie, afwijkende leverfunctiewaarden en destructie en verlies van de intrahepatische galgangen kan optreden; ook andere organen kunnen worden aangetast. Maag-darmstoornissen zoals misselijkheid en braken (te voorkomen door inname na de maaltijd), diarree. Gestoorde leverfunctietest.

Zelden (0,01-0,1%): toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Hepatitis (incl. levernecrose en (reversibele) granulomateuze hepatitis zonder uitgesproken overgevoeligheid). Urolithiase.

Zeer zelden (< 0,01%): anafylactische reactie, angio-oedeem, toxicodermie, angio-immunoblastair T-cellymfoom (lijkt reversibel na staken). Angina pectoris, bradycardie, hypertensie. Hoofdpijn, (draai)duizeligheid. Perifere neuropathie, coma, verlammingsverschijnselen, paresthesie, ataxie, slaperigheid, depressie. Spierpijn. Cataract, afgenomen visus, maculopathie. Haematemesis, steatorroe, veranderde stoelgang, stomatitis, smaakverandering. Diabetes mellitus, hyperlipemie. Koorts, oedeem, algemene malaise, asthenie. Furunculose. Alopecia, haarverkleuring. Aplastische anemie, agranulocytose en trombocytopenie, met name bij patiënten met een verminderde lever- of nierfunctie. Granulocytose, leukopenie, leukocytose, eosinofilie, erytrocytaire aplasie. Xanthine-neerslagen in urinewegen, hematurie, uremie. Mannelijke onvruchtbaarheid, erectiestoornis, gynaecomastie.

Verder is gemeld: aseptische meningitis.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Allopurinol remt het metabolisme van 6-mercaptopurine en azathioprine (via remming xanthine-oxidase), waardoor de toxische effecten hiervan worden versterkt. Bij gelijktijdig gebruik de dosering van deze middelen verlagen tot 25% van de gebruikelijke dosering.

De werking van vitamine K-antagonisten kan worden versterkt door remming van de omzetting in de lever. Controleer zorgvuldig en pas zo nodig de dosis van de vitamine K-antagonist aan.

De excretie van allopurinol is verhoogd bij gelijktijdig gebruik van probenecide of hoge doses salicylzuur. De gevolgen hiervan moeten individueel worden vastgesteld. Allopurinol vertraagt de eliminatie van probenecide.

Bij gelijktijdig gebruik van amoxicilline is er meer kans op huiduitslag; kies, indien mogelijk, een alternatief antibioticum.

Gelijktijdig gebruik van diuretica (vooral thiazide-diuretica) kan een verhoogd risico geven op door allopurinol geïnduceerde SJS/TEN en andere overgevoeligheidsreacties, vooral bij chronische nierinsufficiëntie; controleer zorgvuldig en pas de dosering allopurinol aan voor de verminderde nierfunctie (zie rubriek Dosering). Gelijktijdig gebruik met furosemide kan daarnaast leiden tot toename van de serumurinezuurconcentratie en plasma-oxipurinolconcentratie.

Gelijktijdige toediening met ACE-remmers kan leiden tot een verhoogde kans op leukopenie, met name bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Gelijktijdige toediening met captopril kan het risico op huidreacties verhogen, met name in gevallen van een verminderde nierfunctie.

Met cytostatica (bv. cyclofosfamide, doxorubicine, bleomycine, procarbazine) treden bloedbeeldafwijkingen vaker op; controleer bij combinatie regelmatig het bloedbeeld.

Gelijktijdige inname met aluminiumhydroxide kan het effect van allopurinol doen afnemen, een interval van minimaal 3 uur aanhouden.

Er zijn meldingen van een verhoogde ciclosporinespiegel bij gelijktijdige toediening van allopurinol; houd rekening met mogelijk versterkte toxiciteit van ciclosporine bij gelijktijdig gebruik.

Gelijktijdig gebruik met theofylline kan door remming van het levermetabolisme de theofyllinespiegel verhogen; controleer bij aanvang van de allopurinoltherapie of bij dosisverhoging de theofyllinespiegel.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens zijn er relatief weinig gegevens, wel zijn er meerdere casussen van kinderen met aangeboren afwijkingen na blootstelling in het 1^e trimester. Twee 'case reports' melden afwijkingen bij het kind die sterk lijken op de afwijkingen die kunnen ontstaan bij mycofenolaatmofetil. Beide middelen hebben effect op de purine-synthese. Bij dieren zijn in een enkele studie teratogene effecten waargenomen, andere studies lieten geen teratogene effecten zien.

Advies: In het 1^e trimester gebruik ontraden. In het 2^e en 3^e trimester alleen op strikte indicatie gebruiken indien geen alternatief voor handen is.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, allopurinol en metaboliet oxipurinol.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

De behandeling niet starten tijdens een acute jichtaanval. Vrijmaking van de uraatdepots kan in de eerste maanden van behandeling de frequentie van jichtaanvallen doen toenemen; dit kan worden verminderd door toevoeging van een NSAID of colchicine gedurende minimaal zes maanden; zie ook de rubriek Advies. Indien tijdens de behandeling een jichtaanval optreedt, de behandeling met allopurinol voortzetten en de tussentijdse aanval als een acute jichtaanval behandelen.

Bij het optreden van huiduitslag of andere overgevoeligheidsreacties de behandeling onmiddellijk staken. Overgevoeligheidsreacties kunnen zich manifesteren als milde huidreacties (maculopapuleus exantheem), maar ook als overgevoeligheidssyndroom (DRESS-syndroom), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN). Na herstel van milde huidreacties beginnen met een lage dosering en deze geleidelijk ophogen (zie rubriek Dosering); bij het DRESS-syndroom, SJS en TEN de behandeling definitief staken. Corticosteroïden kunnen helpen bij cutane overgevoeligheidsreacties.

Dragers van het HLA-B*5801-allel hebben een verhoogd risico op het ontstaan van het aan allopurinol gerelateerde DRESS-syndroom en SJS/TEN (zie de alinea hiervoor). Bij dragers van het HLA-B*5801 allel allopurinol niet toepassen, tenzij er geen andere therapeutische alternatieven zijn en de voordelen naar verwachting groter zijn dan de risico’s. In dat geval extra alert zijn op verschijnselen van het DRESS-syndroom of SJS/TEN en de patiënt instrueren de behandeling onmiddellijk te staken zodra er symptomen optreden. Overweeg screening op het HLA-B*5801-allel bij patiëntsubgroepen waarvan bekend is dat de prevalentie van HLA-B*5801 hoog is. Het HLA-B*5801-allel komt voor bij tot 20% van Han-Chinezen, bij 8–15% van de Thai, bij ca. 12% van Koreanen en bij 1–2% van mensen van Japanse of Europese afkomst (Kaukasische bevolking). Een chronische nierziekte bij deze patiënten kan de kans op overgevoeligheidssyndromen nog meer doen toenemen. Indien geen genotypering beschikbaar is, de baten en risico's van de behandeling afwegen. SJS en TEN kunnen nog steeds voorkomen bij patiënten die geen drager zijn van het HLA-B*5801 allel, ongeacht de etnische afkomst.

Wees voorzichtig bij een lever- of nierfunctiestoornis (verlaag zo nodig de dosering tot een maximale begindosis van 100 mg/dag, verhoog deze slechts bij onvoldoende effect; zie rubriek Dosering). Bij gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties zijn meestal lever– en/of nierfunctiestoornissen aanwezig, met name beschreven bij casuïstiek met een fatale afloop. Periodieke controle van de leverfunctie wordt aanbevolen in het begin van de behandeling. Bij verminderde nierfunctie komen overgevoeligheidsreacties in hogere mate voor bij gelijktijdig gebruik van diuretica (vooral bij thiaziden) en ACE-remmers, waarbij ook door allopurinol geïnduceerde SJS/TEN voorkomen.

Bij langdurige behandeling zijn verhoogde TSH-waarden waargenomen in onderzoek. Wees voorzichtig bij toepassing bij een verandering in de schildklierfunctie.

Asymptomatische hyperurikemie wordt in het algemeen niet gezien als indicatie voor het gebruik van allopurinol. Aanpassing met vloeistof en dieet met correctie van de onderliggende oorzaak kunnen de aandoening corrigeren.

Xanthineneerslagen in de urinewegen kunnen zelden optreden bij sterk toegenomen urinezuurvorming, zoals bij neoplastische ziekten en het syndroom van Lesch-Nyhan. Dit risico kan worden verminderd door te zorgen voor optimale hydratie, voor een maximale diurese en door alkalisatie van de urine, om de oplosbaarheid van uraat/urinezuur in de urine te vergroten.

Bij de behandeling van renale jicht en urinezuurstenen dient het geproduceerde urinevolume ten minste 2 liter per dag te zijn en de urine-pH binnen het bereik van 6,4-6,8 te blijven.

Vermijd voedingsmiddelen met een hoog purinegehalte zoals orgaanvlees en alcohol, met name bier, omdat dit de concentratie van urinezuur verhoogt.

Overdosering

Er zijn meldingen van inname tot 22,5 g zonder nadelige effecten. Massale absorptie van allopurinol kan leiden tot aanzienlijke remming van xanthine-oxidase. Dit heeft meestal geen nadelige effecten, tenzij het andere, gelijktijdig toegepaste medicatie beïnvloedt, in het bijzonder 6-mercaptopurine en/of azathioprine.

Symptomen

Misselijkheid, braken, diarree, duizeligheid (gemeld bij inname van 20 g bij een enkele patiënt). Huidreacties, koorts, hepatitis, eosinofilie en verslechtering van de nierfunctie (gemeld bij patiënten met een verminderde nierfunctie die chronisch 200-400 mg per dag gebruikten).

Zie voor meer symptomen en de behandeling de stofmonografie allopurinol via vergiftigingen.info.

Eigenschappen

Allopurinol is een xanthine-oxidaseremmer. Allopurinol en zijn belangrijkste metaboliet oxipurinol verlagen de concentratie urinezuur in het plasma en de urine door remming van xanthine-oxidase, het enzym dat de oxidatie van hypoxanthine tot xanthine en van xanthine tot urinezuur katalyseert. Door de daling van de urinezuurspiegel in het bloed wordt verdere afzetting van urinezuur in gewrichten, huid en nieren tegengegaan en worden uraten uit deze weefsels gemobiliseerd.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

allopurinol hoort bij de groep xanthine-oxidaseremmers.

• febuxostat (M04AA03) Vergelijk

• allopurinol vergelijken met een ander geneesmiddel.
• Vergelijk de kosten van bovenstaande middelen onderling.

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• xanthine-oxidaseremmers

Indicaties

• chronische nierschade
• jicht

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)
• Geneesmiddelen bij ouderen