deferasirox

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Exjade Aanvullende monitoring Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm: Tablet, filmomhuld
Sterkte: 90 mg, 180 mg, 360 mg

Deferasirox Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Tablet, filmomhuld
Sterkte: 90 mg, 180 mg, 360 mg, 900 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

deferasirox vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Voor de behandeling van ijzerstapeling staat op vademecumhematologie.nl de geldende behandelrichtlijn.

ZIN-rapport 2006 deferasirox Exjade® chronische ijzerstapeling door veelvuldige bloedtransfusies bij bèta-thalassemie major

Indicaties

Behandeling van chronische ijzerstapeling:

als gevolg van veelvuldige bloedtransfusies (≥ 7 ml/kg/maand rode bloedcellen) bij β-thalassaemia major bij:
- volwassenen en kinderen ≥ 6 jaar;
- kinderen 2–5 jaar indien deferoxamine gecontra-indiceerd of inadequaat is.
als gevolg van incidentele bloedtransfusies (< 7 ml/kg/maand rode bloedcellen) bij β-thalassaemia major bij volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar, indien deferoxamine gecontra-indiceerd of inadequaat is;
als gevolg van bloedtransfusies bij andere anemieën bij volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar, indien deferoxamine gecontra-indiceerd of inadequaat is;
bij niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen bij volwassenen en kinderen ≥ 10 jaar, waarbij chelatietherapie noodzakelijk is en deferoxamine gecontra-indiceerd of inadequaat is.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Transfusiegerelateerde ijzerstapeling

Volwassenen en kinderen ≥ 2 jaar

De startdosering is 14 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag. Overweeg bij patiënten bij wie extra ijzerreductie noodzakelijk is en die > 14 ml/kg/maand rode bloedcellen krijgen (> 4 eenheden/maand voor volwassenen) een startdosering van 21 mg/kg 1×/dag. Overweeg bij patiënten bij wie geen ijzerreductie nodig is en die < 7 ml/kg/maand rode bloedcellen krijgen (< 2 eenheden/maand voor volwassenen) een startdosering van 7 mg/kg 1×/dag. Overweeg voor patiënten die al goed worden behandeld met deferoxamine een startdosering deferasirox die getalsmatig 1/3 ^e bedraagt van de dosering deferoxamine. Wanneer dit resulteert in een dosering < 14 mg/kg lichaamsgewicht de respons controleren en een dosisverhoging overwegen bij onvoldoende werkzaamheid. Onderhoudsdosering: dosisaanpassingen kunnen elke 3–6 maanden in stappen van 3,5–7 mg/kg worden gedaan, afhankelijk van de patiënt en het therapeutisch doel. Maximale dosis is 21 mg/kg, bij onvoldoende effect verhoging tot maximaal 28 mg/kg overwegen; er is weinig ervaring met dosering > 28 mg/kg. Overweeg bij een dosering > 21 mg/kg wanneer afdoende controle bereikt is, de dosering te verlagen in stappen van 3,5–7 mg/kg.

Niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen

Volwassenen en kinderen ≥ 10 jaar

Chelatietherapie alleen beginnen bij een ijzerconcentratie in de lever (LIC = 'liver iron concentration') ≥ 5 mg Fe/g droog gewicht of serumferritine voortdurend > 800 microg/liter. Startdosering: 7 mg/kg lichaamsgewicht 1× per dag. Onderhoudsdosering voor volwassenen: overweeg na elke 3–6 maanden een dosisverhoging in stappen van 3,5–7 mg/kg bij een LIC ≥ 7 mg Fe/g drooggewicht of serumferritine voortdurend > 2000 microg/liter. Maximum voor volwassenen: 14 mg/kg; als de LIC niet bepaald is en serumferritine ≤ 2000 microg/liter is, maximaal 7 mg/kg. Verlaag de dosering weer tot 7 mg/kg of lager als de LIC < 7 mg Fe/g drooggewicht is of het serumferritine ≤ 2000 microg/liter. Behandeling staken bij een LIC < 3 mg Fe/g drooggewicht of serumferritine < 300 microg/liter. Er zijn geen gegevens over het opnieuw behandelen bij recidief van ijzerstapeling nadat een geschikt ijzerniveau is bereikt; herstarten van de behandeling wordt daarom niet aanbevolen. Voor kinderen (≥ 10 jaar): maximumdosering: 7 mg/kg. Bepaal bij kinderen maandelijks het serumferritine; als dit minder dan 800 microg/liter is, elke 3 maanden de LIC controleren.

Ouderen (≥ 65 jaar) nauwlettend controleren vanwege een hogere frequentie van bijwerkingen (m.n. diarree); zo nodig de dosering verlagen.

Bij matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–9) de startdosering aanzienlijk verlagen en dan geleidelijk ophogen tot maximaal 50%. Gebruik bij een ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15) wordt ontraden; zie Waarschuwingen en voorzorgen voor meer informatie.

Bij een nierfunctiestoornis is de farmacokinetiek niet onderzocht; gebruik bij een verminderde nierfunctie met een creatinineklaring < 60 ml/min is gecontra-indiceerd. Zie Waarschuwingen en voorzorgen voor meer informatie.

Bij kinderen van 2–5 jaar met transfusiegerelateerde ijzerstapeling is de blootstelling lager dan bij volwassenen, waardoor een hogere dosering nodig kan zijn. De startdosering is gelijk aan de startdosering bij volwassenen, gevolgd door individuele titratie.

Toediening

De tabletten innemen met wat water, bij voorkeur op hetzelfde tijdstip, op een nuchtere maag of met een lichte maaltijd. De breukstreep op de 900 mg tablet is bedoeld om het inslikken makkelijker te maken en niet om de tablet in gelijke doses te verdelen. Wanneer de tabletten niet kunnen worden doorgeslikt kunnen de tabletten worden verpulverd en toegediend door de volledige dosis op zacht voedsel te strooien (bv. appelmoes, yoghurt).

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): stijging van de serumcreatininewaarde met > 33%; dit komt voor bij ca. 36%.

Vaak (1-10%): gastro-intestinale bijwerkingen zoals misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, dyspepsie, abdominale distensie of buikpijn. Hoofdpijn. Huiduitslag, jeuk. Galwegaandoeningen, eventueel leidend tot acute pancreatitis. Stijging levertransaminasen. Proteïnurie.

Soms (0,1-1%): gehoorverlies. Troebelingen van de lens (cataract), maculopathie. Keelpijn, gastro-intestinale bloedingen (fatale bloeding vooral bij ouderen met hematologische maligniteiten en/of met een verlaagd aantal trombocyten), (multipele) peptische ulcera, gastritis, hepatitis en galstenen. Angst, slaapstoornissen, duizeligheid. Renale tubulopathie (verworven Fanconi-syndroom), glucosurie. Pigmentveranderingen van de huid. Koorts, oedeem, vermoeidheid.

Zelden (0,01-0,1%): oesofagitis. Neuritis optica. Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom).

Verder zijn gemeld: urticaria, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), erythema multiforme, overgevoeligheidsreacties (incl. anafylaxie, angio-oedeem, overgevoeligheidsvasculitis), leukocytoclastische vasculitis, alopecia. Acuut nierfalen, tubulo-interstitiële nefritis, nefrolithiase, tubulaire niernecrose, metabole acidose. Maag-darmperforatie. Leverfalen (soms fataal, vooral bij reeds aanwezige leverstoornissen zoals levercirrose). Ernstige vormen van lever- en nierfalen, geassocieerd met veranderingen in bewustzijn in de context van hyperammoniëmische encefalopathie zijn gemeld. Acute pancreatitis. Neutropenie, trombocytopenie, toename van anemie, en pancytopenie, vooral bij reeds aanwezige hematologische aandoeningen.

Interacties

Gelijktijdig gebruik met andere ijzerchelatoren is (volgens de fabrikant) gecontra-indiceerd omdat de veiligheid hiervan niet is vastgesteld.

Colestyramine en rifampicine verlagen de plasmaconcentratie van deferasirox.

Controleer het serumcreatinine bij combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen (zoals aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine en aldesleukine, maar ook diuretica, ACE-remmers, AT₁-blokkers en NSAID's).

Deferasirox is een matig-sterke remmer van CYP1A2. Deferasirox verhoogt de theofyllinespiegel (CYP1A2-substraat); de combinatie bij voorkeur vermijden of de theofyllinespiegel controleren. Voor andere stoffen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP1A2 en die een nauwe therapeutische breedte hebben geldt hetzelfde als bij theofylline; voorbeelden zijn clozapine en tizanidine.

In combinatie met stoffen die in belangrijke mate door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (bv. ciclosporine, simvastatine, ergotamine) kan deferasirox de plasmaspiegel hiervan verlagen. De blootstelling aan midazolam neemt met ca. 17% af. De werkzaamheid van orale anticonceptiva kan afnemen, daarom wordt aanbevolen om een additioneel barrièremiddel toe te passen.

Wees voorzichtig bij comedicatie met middelen die meer kans geven op gastro-intestinale ulcera en bloedingen, zoals NSAID's, corticosteroïden, orale bisfosfonaten en bij patiënten die anticoagulantia krijgen.

Wees voorzichtig wanneer deferasirox wordt gecombineerd met krachtige UDP-glucuronosyltransferase (UGT)-inductoren zoals rifampicine (verlaging blootstelling aan deferasirox met ca. 44%), carbamazepine en ritonavir vanwege een mogelijke vermindering van werkzaamheid van deferasirox.

Hoge doses ascorbinezuur (vitamine C) in combinatie met deferoxamine hebben geleid tot een reversibele afname van de linkerventrikelfunctie. Voor deferasirox is dit niet beschreven; desondanks niet combineren met meer dan 200 mg ascorbinezuur per dag.

Combinatie met busulfan kan de blootstelling aan busulfan doen toenemen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren alleen aanwijzingen voor schadelijkheid (veranderingen in het skelet) bij doses die toxisch waren voor het moederdier.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: De werkzaamheid van orale anticonceptiva kan afnemen, daarom wordt aanbevolen om een additioneel barrièremiddel toe te passen.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren (snel en uitgebreid). Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

nierfunctiestoornis met een creatinineklaring < 60 ml/min.

Voor meer contra-indicaties zie de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controle nierfunctie: Bij 36% van de patiënten die in studieverband zijn onderzocht kwam een stijging van meer dan 33% van serumcreatinine voor. Deze stijging was niet altijd reversibel. Extra controle wordt aanbevolen bij patiënten die hoge doses krijgen toegediend en/of weinig transfusies hebben ondergaan (< 7 ml/kg/maand rode bloedcellen of < 2 eenheden/maand voor volwassenen) of gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken die de nierfunctie onderdrukken (zie rubriek Interacties). Aangeraden wordt om het serumcreatinine (in tweevoud), de hoeveelheid eiwit in de urine, de creatinineklaring en/of plasmaspiegels van cystatine C te bepalen alvorens de therapie te starten. Controleer het serumcreatinine en de creatinineklaring vervolgens wekelijks in de eerste maand én in de eerste maand na een wijziging in de dosering (of formulering), hierna maandelijks.

De dagdosering zo nodig verlagen met 7 mg/kg indien de volgende renale parameters worden waargenomen bij twee opeenvolgende controles én hiervoor geen andere verklaring is:

bij volwassenen een serumcreatinine > 33% boven het gemiddelde van vóór de behandeling én een creatinineklaring < 90 ml/min;
voor pediatrische patiënten een serumcreatinine hoger dan bij de leeftijd passende ULN en/óf een creatinineklaring < 90 ml/min.

Onderbreek de behandeling als dat niet leidt tot een serumcreatininewaarde ≤ 33% boven het gemiddelde van de metingen voorafgaand aan de behandeling, en een berekende creatinineklaring > 90 ml/min.

Patiënten met bestaande nieraandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken die de nierfunctie onderdrukken hebben meer kans op complicaties.

Controleer op proteïnurie vóór aanvang van en maandelijks tijdens de behandeling, en ook regelmatig op renale tubulopathie.

Overweeg dosisverlaging of -onderbreking indien afwijkingen optreden in de markers van de niertubulusfunctie en/of indien klinisch geïndiceerd: bij proteïnurie, bij glucosurie bij niet-diabetici, lage spiegels van kalium, magnesium, fosfaat, urinezuur, bij fosfaaturie en aminoacidurie (controleer als nodig). Zie voor een overzichtelijke weergave tabel 3 en de tekst daaronder binnen de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Verwijs naar een nefroloog indien ondanks dosisverlaging of -onderbreking er sprake is van een persisterend significant verhoogd serumcreatinine of andere afwijking van de nierfunctie (bv. proteïnurie, Fanconi-syndroom). Metabole acidose is gemeld, vaker bij bestaande nierfunctiestoornissen, renale tubulopathie (Fanconi-syndroom) of diarree; onderbreek eventueel de behandeling bij optreden hiervan.

Meet ammoniakspiegels bij onverklaarbare veranderingen in de mentale status. Ernstige vormen van niertubulopathie en nierfalen, geassocieerd met veranderingen in het bewustzijn in de context van hyperammoniëmische encefalopathie, zijn gemeld, vooral bij kinderen.

Stijgingen in leverfunctietesten zijn waargenomen. (Fataal) leverfalen is gemeld, bij leverfalen komen veranderingen in het bewustzijn in de context van een hyperammoniëmische encefalopathie voor. Deferasirox wordt niet aanbevolen bij ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15). Bij matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–9) de dosering aanzienlijk verlagen en dan geleidelijk ophogen tot maximaal 50%. Controleer bij alle patiënten de leverfuncties (transaminasen, bilirubine en alkalinefosfatase) vóór de behandeling, 1×/14 dagen gedurende de eerste maand en vervolgens maandelijks. Bij aanhoudende en onverklaarde progressieve stijging in serumtransaminasespiegels de behandeling onderbreken.

Bij een korte levensverwachting (bv. myelodysplastische syndromen met een verhoogd risico) en voornamelijk wanneer comorbiditeiten het risico op bijwerkingen kunnen verhogen, kunnen de risico’s van gebruik van deferasirox zwaarder wegen dan de baten. Behandeling wordt niet aanbevolen bij deze patiënten.

Bij onverklaarde cytopenie, de behandeling eventueel ook onderbreken.

Gehoor- en visusstoornissen zijn gemeld. Voorafgaand aan de behandeling en elke twaalf maanden tijdens de behandeling een gehoor- en ogentest (incl. fundoscopie) uitvoeren. Bij constatering van stoornissen de dosis verlagen of de behandeling onderbreken.

Bij optreden van huidreacties onderbreken en als de uitslag verdwenen is, met een lagere dosering hervatten, eventueel (in ernstige gevallen) kortdurend in combinatie met een corticosteroïd. De behandeling permanent staken bij ernstige overgevoeligheidsreacties zoals anafylaxie en angio-oedeem en bij Stevens-Johnsonsyndroom of andere ernstige huidreacties (TEN, DRESS-syndroom).

Maandelijks het serumferritine controleren om de respons op de behandeling te beoordelen en om risico op overchelatie te minimaliseren (beoogd bereik 500–1000 microg/liter). Indien serumferritine bij herhaling lager is dan 500 microg/liter (bij transfusiegerelateerde ijzerstapeling) of lager dan 300 microg/liter (bij niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen) de behandeling onderbreken.

De hartfunctie regelmatig controleren bij patiënten met ernstige ijzerstapeling. Zie ook rubriek Interacties voor gelijktijdig gebruik met vitamine C.

Wees alert op gastro-intestinale bijwerkingen, vooral bij combinatie met ulcerogene geneesmiddelen (zie rubriek Interacties en Bijwerkingen) of bij een trombocytenaantal < 50 × 10⁹. Bij het optreden van gastro-intestinale ulceratie of bloeding, de behandeling met deferasirox staken en direct bijkomend onderzoek en behandeling starten. Wees voorzichtig bij ouderen omdat daarbij vaker bijwerkingen optreden, vooral diarree. Let op voldoende hydratie als braken of diarree optreedt.

Bij kinderen jaarlijks de groei en (seksuele) ontwikkeling controleren. Bij kinderen van 2 tot 5 jaar is diarree vaker gemeld dan bij oudere patiënten. Ervaring bij kinderen met niet-transfusiegerelateerde thalassemie is zeer beperkt, nauwkeurige controle is noodzakelijk; gevolgen van langdurige blootstelling bij deze patiënten zijn niet bekend. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen vanaf de geboorte tot de leeftijd van 23 maanden.

Overdosering

Symptomen

van gastro-intestinale aard. Lever- en nieraandoeningen zijn gemeld, waaronder gevallen met een verhoogde leverenzym- en creatininewaarde die herstelde na het onderbreken van de behandeling. Een foutief toegediende enkele dosis van 90 mg/kg leidde tot het Fanconi-syndroom dat na de behandeling was verdwenen.

Therapie

laten braken of maagspoeling bij recente inname, verder symptomatisch.

Neem voor meer informatie over de symptomen en behandeling van een vergiftiging met deferasirox contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

IJzerchelator. Deferasirox vormt een complex met ijzer in een moleculaire verhouding 2:1. Behandeling met deferasirox bevordert de uitscheiding van ijzer voornamelijk via de feces.

Kinetische gegevens

T _max	1½–4 uur.
V _d	ca. 0,2 l/kg.
Eiwitbinding	99%, bijna uitsluitend albumine.
Overig	deferasirox doorloopt waarschijnlijk een enterohepatische kringloop.
Metabolisering	voornamelijk via glucuronidering (door UGT1A1 en in mindere mate door UGT1A3) met biliaire uitscheiding.
Eliminatie	voornamelijk via de feces (84%).
T _1/2el	8–16 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd