deferasirox

Samenstelling

Exjade disp Aanvullende monitoring Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Tablet, dispergeerbaar
Sterkte
125 mg, 250 mg, 500 mg

Exjade Aanvullende monitoring Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm
Tablet, filmomhuld
Sterkte
90 mg, 180 mg, 360 mg

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

deferasirox vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Bij ijzerstapelingsziekte door bloedtransfusies heeft vanwege de grote ervaring deferoxamine de voorkeur. Deferasirox heeft een plaats bij intolerantie voor deferoxamine en bij ijzerstapeling bij β-thalassemie.

Indicaties

Behandeling van chronische ijzerstapeling:

  • als gevolg van veelvuldige bloedtransfusies (≥ 7 ml/kg/maand rode bloedcellen) bij patiënten van 6 jaar en ouder met β-thalassaemia major;
  • als gevolg van bloedtransfusies wanneer behandeling met deferoxamine gecontra-indiceerd of inadequaat is in de volgende patiëntengroepen:
    • een leeftijd van 2–5 jaar met β-thalassaemia major met ijzerstapeling als gevolg van veelvuldige bloedtransfusies (≥ 7 ml/kg/maand rode bloedcellen);
    • een leeftijd vanaf 2 jaar met β-thalassaemia major met ijzerstapeling als gevolg van occasionele bloedtransfusies (< 7 ml/kg/maand rode bloedcellen);
    • een leeftijd vanaf 2 jaar met andere anemieën.
  • waarbij chelatietherapie noodzakelijk is en deferoxamine gecontra-indiceerd of inadequaat is bij patiënten van ≥ 10 jaar met niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen.

Dosering

Let op! De dosering van de filmomhulde en dispergeerbare tablet is niet dezelfde. De filmomhulde tabletten hebben een hogere biologische beschikbaarheid, daarnaast wijkt de sterkte af. Bij overschakeling van de dispergeerbare tablet naar de filmomhulde tablet moet de dosis van de filmomhulde tablet getalsmatig ca. 30% lager zijn, afgerond naar de dichtstbijzijnde gehele tablet. Bij overschakeling van de filmomhulde tabletten naar dispergeerbare tabletten moet de dosis van de dispergeerbare tablet getalsmatig ca. 40% hoger zijn, afgerond naar de dichtstbijzijnde gehele tablet. Controleer na deze overschakeling gedurende de eerste maand wekelijks het serumcreatinine en de creatinineklaring, daarna maandelijks. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Klap alles open Klap alles dicht

Transfusiegerelateerde ijzerstapeling:

Volwassenen en kinderen (vanaf 2 jaar):

Filmomhulde tablet: De startdosering is 14 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Overweeg bij patiënten bij wie extra ijzerreductie noodzakelijk is en die > 14 ml/kg/maand rode bloedcellen krijgen (> 4 eenheden/maand voor volwassenen) een startdosering van 21 mg/kg. Overweeg bij patiënten met een lage behoefte aan ijzerreductie en die < 7 ml/kg/maand rode bloedcellen krijgen (< 2 eenheden/maand voor volwassenen) een startdosering van 7 mg/kg. Onderhoudsdosering: dosisaanpassingen kunnen elke 3–6 maanden in stappen van 3,5–7 mg/kg worden gedaan, afhankelijk van de individuele patiënt en het therapeutisch doel. Maximale dosis is 21 mg/kg, bij onvoldoende effect verhoging tot maximaal 28 mg/kg overwegen; er is weinig ervaring met dosering > 28 mg/kg. Overweeg bij een dosering > 21 mg/kg wanneer afdoende controle bereikt is, de dosering te verlagen in stappen van 3,5–7 mg/kg. Overweeg voor patiënten die al goed worden behandeld met deferoxamine een startdosering deferasirox die getalsmatig 1/3e bedraagt van de dosering deferoxamine. Wanneer dit resulteert in een dosering < 14 mg/kg lichaamsgewicht de respons controleren en dosisverhoging overwegen bij onvoldoende werkzaamheid.

Dispergeerbare tablet: De startdosering is 20 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Overweeg bij patiënten bij wie extra ijzerreductie noodzakelijk is en die > 14 ml/kg/maand rode bloedcellen krijgen (> 4 eenheden/maand voor volwassenen) een startdosering van 30 mg/kg. Overweeg bij patiënten met een lage behoefte aan ijzerreductie en die minder krijgen dan 7 ml/kg/maand rode bloedcellen (< 2 eenheden/maand voor volwassenen) een startdosering van 10 mg/kg. Onderhoudsdosering: dosisaanpassingen kunnen elke 3–6 maanden in stappen van 5–10 mg/kg worden gedaan, afhankelijk van de individuele patiënt en het therapeutisch doel. Maximale dosis is 30 mg/kg, bij onvoldoende effect verhoging tot maximaal 40 mg/kg overwegen; er is weinig ervaring met dosering van 30 tot 40 mg/kg. Wanneer bij een dosering > 30 mg/kg afdoende controle bereikt is, de dosering verlagen in stappen van 5–10 mg/kg.

Niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen:

Volwassenen en kinderen ≥ 10 jaar:

Filmomhulde tablet: Chelatietherapie alleen beginnen bij een ijzerconcentratie in de lever (LIC = liver iron concentration) ≥ 5 mg Fe/g droog gewicht of serumferritine voortdurend > 800 microg/liter. Begindosering: 7 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Onderhoudsdosering voor volwassenen: overweeg na elke 3–6 maanden een dosisverhoging in stappen van 3,5–7 mg/kg bij een LIC ≥ 7 mg Fe/g drooggewicht of serumferritine voortdurend > 2000 microg/liter. Maximum voor volwassenen: 14 mg/kg; als de LIC niet bepaald is en serumferritine ≤ 2000 microg/liter is, maximaal 7 mg/kg. Verlaag de dosering weer tot 7 mg/kg of lager als de LIC < 7 mg Fe/g drooggewicht is of het serumferritine ≤ 2000 microg/liter. Behandeling staken bij een LIC < 3 mg Fe/g drooggewicht of serumferritine < 300 microg/liter. Voor kinderen (≥ 10 jaar): maximumdosering: 7 mg/kg. Bepaal bij kinderen maandelijks het serumferritine; als dit minder dan 800 microg/liter is, elke 3 maanden de LIC controleren.

Dispergeerbare tablet: Chelatietherapie alleen beginnen bij een ijzerconcentratie in de lever (LIC = liver iron concentration) ≥ 5 mg Fe/g droog gewicht of serumferritine voortdurend > 800 microg/liter. Begindosering: 10 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Onderhoudsdosering voor volwassenen: overweeg na elke 3–6 maanden een dosisverhoging in stappen van 5–10 mg/kg bij een LIC ≥ 7 mg Fe/g drooggewicht of serumferritine voortdurend > 2000 microg/liter. Verlaag de dosering weer tot 10 mg/kg of lager als de LIC < 7 mg Fe/g drooggewicht is of het serumferritine ≤ 2000 microg/liter. Maximum voor volwassenen: 20 mg/kg; als de LIC niet bepaald is en serumferritine ≤ 2000 microg/liter is, maximaal 10 mg/kg. Behandeling staken bij een LIC < 3 mg Fe/g drooggewicht of serumferritine < 300 microg/liter. Maximum voor kinderen: 10 mg/kg. Bepaal maandelijks het serumferritine; als dit minder dan 800 microg/liter is, elke 3 maanden de LIC controleren.

Bij matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–9) de startdosering aanzienlijk verlagen en dan geleidelijk ophogen tot maximaal 50%.

Bij nierfunctiestoornissen is de farmacokinetiek niet onderzocht.

Bij ouderen (≥ 65 jaar) is een hogere frequentie van bijwerkingen (m.n. diarree) gemeld; zo nodig de dosering verlagen.

Bij kinderen van 2–5 jaar met transfusiegerelateerde ijzerstapeling is de blootstelling lager dan bij volwassenen, waardoor een hogere dosering nodig kan zijn. De startdosering is gelijk aan de startdosering bij volwassenen, gevolgd door individuele titratie.

Toedieningsinformatie:

De filmomhulde tabletten éénmaal per dag innemen met wat water, bij voorkeur op hetzelfde tijdstip, op een nuchtere maag of met een lichte maaltijd. Wanneer de tabletten niet in zijn geheel kunnen worden doorgeslikt kunnen de filmomhulde tabletten worden verpulverd en toegediend door de volledige dosis op zacht voedsel te strooien (bv. appelmoes, yoghurt). Of maak gebruik van de dispergeerbare tablet (cave andere dosering).

De dispergeerbare tabletten éénmaal per dag innemen, bij voorkeur op hetzelfde tijdstip. Roer door een glas water of (appel- of sinaasappel)sap, drink op een nuchtere maag, minstens ½ uur vóór voedselinname. Het restant in het glas opnieuw mengen met een kleine hoeveelheid water of sap en opdrinken. De dispergeerbare tabletten niet kauwen en niet heel doorslikken.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): stijging van serumcreatininewaarde > 33%; komt voor bij ca. 36%.

Vaak (1-10%): gastro-intestinale bijwerkingen zoals misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, dyspepsie, abdominale distensie of buikpijn. Hoofdpijn. Huiduitslag, jeuk. Galwegaandoeningen, eventueel leidend tot acute pancreatitis. Stijging levertransaminasen. Proteïnurie.

Soms (0,1-1%): gehoorverlies. Troebelingen van de lens (cataract), maculopathie. Keelpijn, gastro-intestinale bloedingen, (multipele) peptische ulcera, gastritis, hepatitis en galstenen. Angst, slaapstoornissen, duizeligheid. Renale tubulopathie (verworven Fanconi-syndroom), glucosurie. Pigmentveranderingen van de huid. Koorts, oedeem, vermoeidheid.

Zelden (0,01-0,1%): oesofagitis. Neuritis optica. Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS).

Verder zijn gemeld: urticaria, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, erythema multiforme, overgevoeligheidsreacties (incl. anafylaxie, angio-oedeem, overgevoeligheidsvasculitis), leukocytoclastische vasculitis, alopecia. Acuut nierfalen, tubulo-interstitiële nefritis, nefrolithiase, tubulaire niernecrose, metabole acidose. Maag-darmperforatie. Leverfalen (soms fataal, vooral bij reeds aanwezige leverstoornissen zoals levercirrose). Ernstige vormen van lever- en nierfalen, geassocieerd met veranderingen in bewustzijn in de context van hyperammoniëmische encefalopathie zijn gemeld. Acute pancreatitis. Neutropenie, trombocytopenie, toename van anemie, en pancytopenie, vooral bij reeds aanwezige hematologische aandoeningen.

Interacties

Gelijktijdig gebruik met andere ijzerchelatoren is (volgens de fabrikant) gecontra-indiceerd omdat de veiligheid hiervan niet is vastgesteld.

Colestyramine en rifampicine verlagen de plasmaconcentratie van deferasirox.

Controleer het serumcreatinine bij combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen (zoals aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine en aldesleukine, maar ook diuretica, ACE-remmers, AT1-blokkers en NSAID's).

Deferasirox is een matig-sterke remmer van CYP1A2. Deferasirox verhoogt de theofyllinespiegel (CYP1A2-substraat); de combinatie bij voorkeur vermijden of de theofyllinespiegel controleren. Voor andere stoffen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP1A2 en die een nauwe therapeutische breedte hebben geldt hetzelfde als bij theofylline; voorbeelden zijn clozapine en tizanidine.

In combinatie met stoffen die in belangrijke mate door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (bv. ciclosporine, simvastatine, ergotamine) kan deferasirox de plasmaspiegel hiervan verlagen. De blootstelling aan midazolam neemt met ca. 17% af. De werkzaamheid van orale anticonceptiva kan afnemen.

Wees voorzichtig bij gelijktijdige behandeling met middelen die meer kans geven op gastro-intestinale ulcera en bloedingen, zoals NSAID's, corticosteroïden, orale bisfosfonaten en bij patiënten die anticoagulantia krijgen.

Wees voorzichtig wanneer deferasirox wordt gecombineerd met krachtige UDP-glucuronosyltransferase (UGT)-inductoren zoals rifampicine (verlaging blootstelling aan deferasirox met ca. 44%), carbamazepine en ritonavir vanwege een mogelijke vermindering van werkzaamheid van deferasirox.

Hoge doses ascorbinezuur (vitamine C) in combinatie met deferoxamine hebben geleid tot een reversibele afname van de linkerventrikelfunctie. Voor deferasirox is dit niet beschreven; desondanks niet combineren met meer dan 200 mg ascorbinezuur per dag.

Combinatie met busulfan kan de blootstelling aan busulfan doen toenemen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren alleen aanwijzingen voor schadelijkheid (veranderingen in het skelet) bij doses die toxisch waren voor het moederdier.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overige: De werkzaamheid van orale anticonceptiva kan afnemen, daarom wordt aanbevolen om een additioneel barrièremiddel toe te passen.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren (snel en uitgebreid). Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

  • nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 60 ml/min).

Waarschuwingen en voorzorgen

Nierfunctie: Bij 36% van de patiënten die in studieverband zijn onderzocht kwam een stijging van meer dan 33% van serumcreatinine voor. Deze stijging was niet altijd reversibel. Extra controle wordt aanbevolen bij patiënten die hoge doses krijgen toegediend en/of weinig transfusies hebben ondergaan (< 7 ml/kg/maand rode bloedcellen of < 2 eenheden/maand voor volwassenen) of gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken die de nierfunctie onderdrukken (zie rubriek Interacties). Aangeraden wordt om het serumcreatinine (in tweevoud), de hoeveelheid eiwit in de urine, de creatinineklaring en/of plasmaspiegels van cystatine C te bepalen alvorens de therapie te starten. Controleer het serumcreatinine en de creatinineklaring vervolgens wekelijks in de eerste maand én in de eerste maand na een wijziging in de dosering (of formulering), hierna maandelijks.

De dagdosering zo nodig verlagen met 7 mg/kg (filmomhulde tablet) of 10 mg/kg (dispergeerbare tablet) indien de volgende renale parameters worden waargenomen bij twee opeenvolgende controles en hiervoor geen andere verklaring is:

  • bij volwassenen een serumcreatinine > 33% boven het gemiddelde van vóór de behandeling én een creatinineklaring < 90 ml/min;
  • voor pediatrische patiënten een serumcreatinine hoger dan bij de leeftijd passende ULN en/óf een creatinineklaring < 90 ml/min.

Onderbreek de behandeling als dat niet leidt tot een serumcreatininewaarde ≤ 33% boven het gemiddelde van de metingen voorafgaand aan de behandeling, en een berekende creatinineklaring > 90 ml/min.

Patiënten met bestaande nieraandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken die de nierfunctie onderdrukken hebben meer kans op complicaties.

Controleer maandelijks op proteïnurie, en ook regelmatig op renale tubulopathie.

Overweeg dosisverlaging of -onderbreking indien afwijkingen optreden in de markers van de niertubulusfunctie en/of indien klinisch geïncideerd: bij proteïnurie, bij glucosurie bij niet-diabetici, lage spiegels van kalium, magnesium, fosfaat, urinezuur, bij fosfaaturie en aminoacidurie (controleer als nodig). Zie voor een overzichtelijke weergave tabel 3 en de tekst daaronder binnen de officiële productinformatie van de fabrikant (CBG/EMA).

Verwijs naar een nefroloog indien ondanks dosisverlaging of -onderbreking er sprake is van een persisterend significant verhoogd serumcreatinine of andere afwijking van de nierfunctie (bv. proteïnurie, Fanconi-syndroom). Metabole acidose is gemeld, vaker bij bestaande nierfunctiestoornissen, renale tubulopathie (Fanconi-syndroom) of diarree; onderbreek eventueel de behandeling bij optreden hiervan.

Ernstige vormen van niertubulopathie en nierfalen, geassocieerd met veranderingen in het bewustzijn in de context van hyperammoniëmische encefalopathie, zijn gemeld, vooral bij kinderen. Meet de ammoniakspiegels bij onverklaarbare veranderingen in de mentale status.

Leverfunctie: Stijgingen in leverfunctietesten zijn waargenomen. (Fataal) leverfalen is gemeld, bij leverfalen komen veranderingen in het bewustzijn in de context van een hyperammoniëmische encefalopathie voor. Deferasirox wordt niet aanbevolen bij ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15). Bij matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–9) de dosering aanzienlijk verlagen en dan geleidelijk ophogen tot maximaal 50%. Controleer bij alle patiënten de leverfuncties (transaminasen, bilirubine en alkalinefosfatase) vóór de behandeling, veertiendaags gedurende de eerste maand en vervolgens maandelijks. Bij aanhoudende en onverklaarde progressieve stijging in serumtransaminasespiegels de behandeling onderbreken.

De behandeling eventueel ook onderbreken bij ontwikkeling van onverklaarde cytopenie.

Gehoor- en visusstoornissen zijn gemeld. Voorafgaand aan de behandeling en elke twaalf maanden tijdens de behandeling gehoor- en ogentest (incl. fundoscopie) uitvoeren. Bij constatering van stoornissen de dosis verlagen of de behandeling tijdelijk onderbreken.

Overgevoeligheid, huidreacties: Bij optreden van huiduitslag onderbreken en als de uitslag verdwenen is, met een lagere dosering hervatten, eventueel (in ernstige gevallen) kortdurend in combinatie met een corticosteroïd. De behandeling permanent staken bij ernstige overgevoeligheidsreacties zoals anafylaxie en angio-oedeem en bij Stevens-Johnsonsyndroom of andere ernstige huidreacties (TEN, DRESS).

Maandelijks serumferritine controleren om de respons op de behandeling te beoordelen (beoogd bereik 500–1.000 microg/l) . Indien serumferritine bij herhaling lager is dan 500 microg/l (bij transfusiegerelateerde ijzerstapeling) of lager dan 300 microg/liter (bij niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen) de behandeling onderbreken.

De hartfunctie regelmatig controleren bij patiënten met ernstige ijzerstapeling. Zie ook rubriek Interacties voor gelijktijdig gebruik met vitamine C.

Wees alert op gastro-intestinale ulcera en bloedingen, vooral bij combinatie met ulcerogene geneesmiddelen (zie rubriek Interacties) of bij een trombocytenaantal < 50 × 109. Wees voorzichtig bij ouderen omdat daarbij vaker bijwerkingen optreden, vooral diarree. Let op voldoende hydratie als braken of diarree optreedt.

Bij kinderen jaarlijks de groei en (seksuele) ontwikkeling controleren. Bij kinderen van 2–5 jaar is diarree vaker gemeld dan bij oudere patiënten. Ervaring bij kinderen met niet-transfusiegerelateerde thalassemie is beperkt, nauwkeurige controle is noodzakelijk.

De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen vanaf de geboorte tot de leeftijd van 2 jaar.

Overdosering

Symptomen
van gastro-intestinale aard, hoofdpijn. Eén geval van hepatitis is gemeld.

Therapie
laten braken of maagspoeling bij recente inname, verder symptomatisch.

Voor meer informatie over een vergiftiging met deferasirox neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

IJzerchelator. Deferasirox vormt een complex met ijzer in een moleculaire verhouding 2:1. Behandeling met deferasirox bevordert de uitscheiding van ijzer voornamelijk via de feces.

Kinetische gegevens

Fdispergeerbare tablet: ca. 70%. Hoger wanneer ingenomen met een (vetrijk) ontbijt, lager bij kinderen (≥ 2 jaar).
Ffilmomhulde tablet: ca. 36% hoger dan die van de dispergeerbare tabletten.
T max1½–4 uur.
V dca. 0,2 l/kg.
Eiwitbinding99%, bijna uitsluitend albumine.
Overigdeferasirox doorloopt waarschijnlijk een enterohepatische kringloop.
Metaboliseringvoornamelijk via glucuronidering (door UGT1A1 en in mindere mate door UGT1A3) met biliaire uitscheiding.
Eliminatievoornamelijk via de feces (84%).
T 1/28–16 uur.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

deferasirox hoort bij de groep antidota, ijzerbindende middelen.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links