Samenstelling
Alleen de belangrijkste hulpstoffen worden genoemd. Raadpleeg altijd de productinformatie van CBG/EMA voor een compleet overzicht van hulpstoffen.
Exjade disp Aanvullende monitoring Novartis Europharm ltd.
- Toedieningsvorm
- Tablet, dispergeerbaar
- Sterkte
- 125 mg, 250 mg, 500 mg
Exjade Aanvullende monitoring Novartis Europharm ltd.
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
- Sterkte
- 90 mg, 180 mg, 360 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Alleen de belangrijkste hulpstoffen worden genoemd. Raadpleeg altijd de productinformatie van CBG/EMA voor een compleet overzicht van hulpstoffen.
Desferal (mesilaat) Novartis Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Poeder voor injectie- of infusievloeistof
- Sterkte
- 500 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij ijzerstapelingsziekte door bloedtransfusies heeft vanwege de grote ervaring deferoxamine de voorkeur. Deferasirox heeft een plaats bij intolerantie voor deferoxamine en bij ijzerstapeling bij β-thalassemie.
Advies
Deferoxamine kan gebruikt worden bij ijzerstapelingsziekten en bij intoxicaties met ijzer en aluminiumzouten. De toepassing zal hoofdzakelijk plaatsvinden in de kliniek.
Indicaties
Behandeling van chronische ijzerstapeling:
- als gevolg van veelvuldige bloedtransfusies (≥ 7 ml/kg/maand rode bloedcellen) bij patiënten van 6 jaar en ouder met β-thalassaemia major;
- als gevolg van bloedtransfusies wanneer behandeling met deferoxamine gecontra-indiceerd of inadequaat is in de volgende patiëntengroepen:
- een leeftijd van 2 tot 5 jaar met β-thalassaemia major met ijzerstapeling als gevolg van veelvuldige bloedtransfusies (≥ 7 ml/kg/maand rode bloedcellen);
- een leeftijd vanaf 2 jaar met β-thalassaemia major met ijzerstapeling als gevolg van occasionele bloedtransfusies (< 7 ml/kg/maand rode bloedcellen);
- een leeftijd vanaf 2 jaar met andere anemieën.
- waarbij chelatietherapie noodzakelijk is en deferoxamine gecontra-indiceerd of inadequaat is bij patiënten van ≥ 10 jaar met niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen.
Indicaties
- Behandeling ijzerstapelingsziekte, bijvoorbeeld:
- transfusie hemosiderose (zoals bij gevallen van thalassaemia major en andere ernstige hemoglobinopathieën, 'pure red blood cell aplasia', aplastische anemie en bij ernstige hemolytische anemie);
- idiopathische pulmonale hemosiderose; wanneer aderlatingen niet mogelijk zijn vanwege bijkomende comorbiditeit (bv. een ernstige anemie, hartziekten)
- of wanneer deze in verband staat met porphyria cutanea tarda, waarbij aderlatingen niet mogelijk zijn.
- Behandeling acute ijzerintoxicatie;
- Behandeling chronische aluminiumintoxicatie bij patiënten met een terminale nierinsufficiëntie die hemodialyse ondergaan, met:
- aluminiumgerelateerde botziekten;
- dialyse-encefalopathie;
- aluminiumgerelateerde anemie.
- Diagnose van ijzer- of aluminiumstapeling.
Gerelateerde informatie
Dosering
Let op! De dosering van de filmomhulde en dispergeerbare tablet is niet dezelfde. De filmomhulde tabletten hebben een hogere biologische beschikbaarheid, daarnaast wijkt de sterkte af. Bij overschakeling van de dispergeerbare tablet naar de filmomhulde tablet moet de dosis van de filmomhulde tablet getalsmatig ca. 30% lager zijn, afgerond naar de dichtstbijzijnde gehele tablet. Bij overschakeling van de filmomhulde tabletten naar dispergeerbare tabletten moet de dosis van de dispergeerbare tablet getalsmatig ca. 40% hoger zijn, afgerond naar de dichtstbijzijnde gehele tablet. Controleer na deze overschakeling gedurende de eerste maand wekelijks het serumcreatinine en de creatinineklaring, daarna maandelijks. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Transfusiegerelateerde ijzerstapeling:
Volwassenen en kinderen (vanaf 2 jaar):
Filmomhulde tablet: De startdosering is 14 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Overweeg bij patiënten bij wie extra ijzerreductie noodzakelijk is en die > 14 ml/kg/maand rode bloedcellen krijgen (> 4 eenheden/maand voor volwassenen) een startdosering van 21 mg/kg. Overweeg bij patiënten met een lage behoefte aan ijzerreductie en die < 7 ml/kg/maand rode bloedcellen krijgen (< 2 eenheden/maand voor volwassenen) een startdosering van 7 mg/kg. Onderhoudsdosering: dosisaanpassingen kunnen elke 3–6 maanden in stappen van 3,5–7 mg/kg worden gedaan, afhankelijk van de patiënt en het therapeutisch doel. Maximale dosis is 21 mg/kg, bij onvoldoende effect verhoging tot maximaal 28 mg/kg overwegen; er is weinig ervaring met dosering > 28 mg/kg. Overweeg bij een dosering > 21 mg/kg wanneer afdoende controle bereikt is, de dosering te verlagen in stappen van 3,5–7 mg/kg. Overweeg voor patiënten die al goed worden behandeld met deferoxamine een startdosering deferasirox die getalsmatig 1/3 e bedraagt van de dosering deferoxamine. Wanneer dit resulteert in een dosering < 14 mg/kg lichaamsgewicht de respons controleren en een dosisverhoging overwegen bij onvoldoende werkzaamheid.
Dispergeerbare tablet: De startdosering is 20 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Overweeg bij patiënten bij wie extra ijzerreductie noodzakelijk is en die > 14 ml/kg/maand rode bloedcellen krijgen (> 4 eenheden/maand voor volwassenen) een startdosering van 30 mg/kg. Overweeg bij patiënten met een lage behoefte aan ijzerreductie en die minder krijgen dan 7 ml/kg/maand rode bloedcellen (< 2 eenheden/maand voor volwassenen) een startdosering van 10 mg/kg. Onderhoudsdosering: dosisaanpassingen kunnen elke 3–6 maanden in stappen van 5–10 mg/kg worden gedaan, afhankelijk van de patiënt en het therapeutisch doel. Maximale dosis is 30 mg/kg, bij onvoldoende effect verhoging tot maximaal 40 mg/kg overwegen; er is weinig ervaring met dosering van 30 tot 40 mg/kg. Wanneer bij een dosering > 30 mg/kg afdoende controle bereikt is, de dosering verlagen in stappen van 5–10 mg/kg. Overweeg voor patiënten die al goed worden behandeld met deferoxamine een startdosering deferasirox die getalsmatig de helft bedraagt van de dosering deferoxamine. Wanneer dit resulteert in een dosering < 20 mg/kg lichaamsgewicht, de respons controleren en een dosisverhoging overwegen bij onvoldoende werkzaamheid.
Niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen:
Volwassenen en kinderen ≥ 10 jaar:
Filmomhulde tablet: Chelatietherapie alleen beginnen bij een ijzerconcentratie in de lever (LIC = 'liver iron concentration') ≥ 5 mg Fe/g droog gewicht of serumferritine voortdurend > 800 microg/liter. Begindosering: 7 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Onderhoudsdosering voor volwassenen: overweeg na elke 3–6 maanden een dosisverhoging in stappen van 3,5–7 mg/kg bij een LIC ≥ 7 mg Fe/g drooggewicht of serumferritine voortdurend > 2000 microg/liter. Maximum voor volwassenen: 14 mg/kg; als de LIC niet bepaald is en serumferritine ≤ 2000 microg/liter is, maximaal 7 mg/kg. Verlaag de dosering weer tot 7 mg/kg of lager als de LIC < 7 mg Fe/g drooggewicht is of het serumferritine ≤ 2000 microg/liter. Behandeling staken bij een LIC < 3 mg Fe/g drooggewicht of serumferritine < 300 microg/liter. Voor kinderen (≥ 10 jaar): maximumdosering: 7 mg/kg. Bepaal bij kinderen maandelijks het serumferritine; als dit minder dan 800 microg/liter is, elke 3 maanden de LIC controleren.
Dispergeerbare tablet: Chelatietherapie alleen beginnen bij een ijzerconcentratie in de lever (LIC = 'liver iron concentration') ≥ 5 mg Fe/g droog gewicht of serumferritine voortdurend > 800 microg/liter. Begindosering: 10 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Onderhoudsdosering voor volwassenen: overweeg na elke 3–6 maanden een dosisverhoging in stappen van 5–10 mg/kg bij een LIC ≥ 7 mg Fe/g drooggewicht of serumferritine voortdurend > 2000 microg/liter. Verlaag de dosering weer tot 10 mg/kg of lager als de LIC < 7 mg Fe/g drooggewicht is of het serumferritine ≤ 2000 microg/liter. Maximum voor volwassenen: 20 mg/kg; als de LIC niet bepaald is en serumferritine ≤ 2000 microg/liter is, maximaal 10 mg/kg. Behandeling staken bij een LIC < 3 mg Fe/g drooggewicht of serumferritine < 300 microg/liter. Maximum voor kinderen: 10 mg/kg. Bepaal maandelijks het serumferritine; als dit minder dan 800 microg/liter is, elke 3 maanden de LIC controleren.
Bij ouderen (≥ 65 jaar) is een hogere frequentie van bijwerkingen (m.n. diarree) gemeld; zo nodig de dosering verlagen.
Bij matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–9) de startdosering aanzienlijk verlagen en dan geleidelijk ophogen tot maximaal 50%. Gebruik bij een ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15) wordt ontraden; zie Waarschuwingen en voorzorgen voor meer informatie.
Bij een nierfunctiestoornis is de farmacokinetiek niet onderzocht; gebruik bij een verminderde nierfunctie met een creatinineklaring < 60 ml/min is gecontra-indiceerd. Zie Waarschuwingen en voorzorgen voor meer informatie.
Bij kinderen van 2–5 jaar met transfusiegerelateerde ijzerstapeling is de blootstelling lager dan bij volwassenen, waardoor een hogere dosering nodig kan zijn. De startdosering is gelijk aan de startdosering bij volwassenen, gevolgd door individuele titratie.
Toedieningsinformatie:
- De filmomhulde tabletten éénmaal per dag innemen met wat water, bij voorkeur op hetzelfde tijdstip, op een nuchtere maag of met een lichte maaltijd. Wanneer de tabletten niet in zijn geheel kunnen worden doorgeslikt kunnen de filmomhulde tabletten worden verpulverd en toegediend door de volledige dosis op zacht voedsel te strooien (bv. appelmoes, yoghurt). Of maak gebruik van de dispergeerbare tablet (cave andere dosering).
- De dispergeerbare tabletten éénmaal per dag innemen, bij voorkeur op hetzelfde tijdstip. Roer door een glas water of (appel- of sinaasappel)sap, drink op een nuchtere maag, minstens ½ uur vóór voedselinname. Het restant in het glas opnieuw mengen met een kleine hoeveelheid water of sap en opdrinken. De dispergeerbare tabletten niet kauwen en niet heel doorslikken.
Dosering
Continue s.c. infusie heeft de voorkeur. Indien dit niet wordt getolereerd, kan toediening via een centrale veneuze lijn worden geprobeerd. Snelle i.v.-injectie kan een circulatoire collaps veroorzaken, daarom alleen als langzaam i.v.-druppelinfuus toedienen.
Het deferoxamine-ijzer (of aluminium) complex wordt renaal uitgescheiden. Bij nierinsufficiëntie is dialyse noodzakelijk.
Tijdens chelatie is adequate hydratie noodzakelijk vanwege meer kans op acuut nierfalen (vooral bij hypovolemie).
Chronische ijzerstapeling:
Volwassenen en kinderen:
Als infuus: i.v. of s.c. (i.m. infusie is minder effectief) 5–7×/week: gewoonlijk 20–50 mg/kg lichaamsgewicht, maximaal 60 mg/kg voor volwassenen en maximaal 40 mg/kg voor kinderen, afhankelijk van het serumferritinegehalte, waarbij de inlooptijd van de infusie individueel moet worden bepaald (8–24 uur). De behandeling in het algemeen ten minste enkele maanden voortzetten. Om het effect te beoordelen, is nauwkeurige klinische controle nodig. Daarnaast kan aanvankelijk dagelijks de ijzeruitscheiding in de 24-uurs urine worden bepaald; na vaststelling van de dosis met tussenpozen van enkele weken de ijzeruitscheiding controleren. Bij ouderen met de laagste dosering beginnen. Bij ijzerstapelingsziekte is er doorgaans een gebrek aan vitamine C; zie voor gelijktijdig gebruik met vitamine C de rubriek Interacties.
Acute ijzervergiftiging:
Volwassenen:
Volgens toxicologie.org: bij voorkeur langzaam i.v. toedienen: aanvangsdosis 1 g toegevoegd aan glucose 5%; inloopsnelheid max. 15 mg/kg lichaamsgewicht per uur. Vervolgens twee giften van 500 mg gedurende 4 uur toedienen; daarna 500 mg iedere 4 tot 12 uur (op geleide van serumferritine). Vervolgen met maximaal 125 mg/uur.
Volgens vergiftigingen.info: i.v. aanvangsdosis 1 g, inloopsnelheid langzaam verhogen tot max. 15 mg/kg per uur. De snelheid vervolgens reduceren zodra de situatie dit toelaat, meestal na 4–6 uur. Vervolgens 500 mg iedere 4 uur. Aanbevolen wordt maximaal 80 mg/kg/dag toe te dienen met een maximum van 6–8 gram per 24 uur.
Kinderen (vanaf 1 maand):
Volgens het Kinderformularium van het NKFK (en toxicologie.org): i.v. 10–15 mg/kg lichaamsgewicht/uur; als continue infusie gedurende 12 uur. Dosisreductie zodra mogelijk (meestal na 4–6 uur); doseren op geleide van het ferritinegehalte; max. 80 mg/kg lichaamsgewicht per dag.
Volgens vergiftigingen.info: i.v. 20 mg/kg, gevolgd door 10 mg/kg iedere 4 uur, max. 6 gram per 24 uur. Het tijdstip waarop gestopt kan worden met cheleren van ijzer is moeilijk aan te geven. In het algemeen kan de chelatietherapie gestopt worden bij klinische verbetering, als de shock en metabole acidose verdwenen zijn. Andere redelijk bruikbare criteria zijn o.a. het verdwijnen van de door ferrioxamine geïnduceerde kleurverandering van de urine, en een serumijzerconcentratie onder de 1,5–2 mg/l (27–36 micromol/l).
Chronische aluminiuminstapeling bij terminale nierinsufficiëntie:
Volwassenen:
Volgens de fabrikant: aanvankelijk testdosis 5 mg/kg lichaamsgewicht eenmalig, waarna de serumaluminiumconcentratie wordt bepaald, vervolgens 5 mg/kg lichaamsgewicht 1× per week gedurende het laatste uur van de dialysesessie, indien na testdosis de serumaluminiumconcentratie minder dan 300 microg/l is; indien na de testdosis de serumaluminiumconcentratie 300 microg/l of hoger is of indien neurologische of oftalmische afwijkingen optreden ten gevolge van aluminiumintoxicatie 5 mg/kg lichaamsgewicht 1× per week gedurende 1 uur te beginnen 5 uur voor aanvang van de dialysesessie. Bij patiënten met CA- of CC peritoneale dialyse (CAPD of CCPD) wordt intraperitoneale toediening aangeraden, voorafgaande aan de laatste verwisseling van de dag.
Volgens vergiftigingen.info: de dosering en hemodialyse frequentie is afhankelijk van de serumaluminiumconcentratie, symptomen en effectiviteit van chelatie. In het algemeen: 5–15 mg/kg/dag over een periode van uren intraveneus toegediend en 6–8 uur voorafgaande aan een 3–4 uur durende 'high flux' hemodialyse.
Diagnostische test voor ijzerstapeling:
Bv. 1 g i.m.; een hierop volgende ijzerexcretie in de urine van meer dan 20 micromol per 24 uur boven de normale waarde is pathologisch. Soms wordt 500 mg i.m. ingespoten, waarna de ijzerexcretie in de urine gedurende 6 uur gemeten dient te worden. De test is alleen betrouwbaar bij een normale nierfunctie.
Diagnostische test voor aluminiumstapeling:
I.v. als infusie: 5 mg/kg lichaamsgewicht gedurende de laatste 60 minuten van de hemodialyse langzaam toedienen. De aluminiumspiegels worden kort voor de dialyse (uitgangswaarde) en kort voor de volgende dialyse bepaald. De test is positief bij een toename van de serumaluminiumspiegel > 150 ng/ml.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): stijging van de serumcreatininewaarde met > 33%; dit komt voor bij ca. 36%.
Vaak (1-10%): gastro-intestinale bijwerkingen zoals misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, dyspepsie, abdominale distensie of buikpijn. Hoofdpijn. Huiduitslag, jeuk. Galwegaandoeningen, eventueel leidend tot acute pancreatitis. Stijging levertransaminasen. Proteïnurie.
Soms (0,1-1%): gehoorverlies. Troebelingen van de lens (cataract), maculopathie. Keelpijn, gastro-intestinale bloedingen (fatale bloeding vooral bij ouderen met hematologische maligniteiten en/of met een verlaagd aantal trombocyten), (multipele) peptische ulcera, gastritis, hepatitis en galstenen. Angst, slaapstoornissen, duizeligheid. Renale tubulopathie (verworven Fanconi-syndroom), glucosurie. Pigmentveranderingen van de huid. Koorts, oedeem, vermoeidheid.
Zelden (0,01-0,1%): oesofagitis. Neuritis optica. Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom).
Verder zijn gemeld: urticaria, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), erythema multiforme, overgevoeligheidsreacties (incl. anafylaxie, angio-oedeem, overgevoeligheidsvasculitis), leukocytoclastische vasculitis, alopecia. Acuut nierfalen, tubulo-interstitiële nefritis, nefrolithiase, tubulaire niernecrose, metabole acidose. Maag-darmperforatie. Leverfalen (soms fataal, vooral bij reeds aanwezige leverstoornissen zoals levercirrose). Ernstige vormen van lever- en nierfalen, geassocieerd met veranderingen in bewustzijn in de context van hyperammoniëmische encefalopathie zijn gemeld. Acute pancreatitis. Neutropenie, trombocytopenie, toename van anemie, en pancytopenie, vooral bij reeds aanwezige hematologische aandoeningen.
Bijwerkingen
Sommige bijwerkingen kunnen ook symptomen zijn van de ijzer- of aluminiumstapeling.
Zeer vaak (> 10%): artralgie, myalgie. Reactie op de injectieplaats (pijn, zwelling, infiltratie, erytheem, jeuk, (zwarte) korstjes.
Vaak (1-10%): hoofdpijn. Misselijkheid. Urticaria. Koorts. Groeivertraging en botaandoeningen bij hogere doses en jonge kinderen.
Soms (0,1-1%): neurosensorische doofheid, tinnitus. Astma. Overgeven, buikpijn. Blaasvorming, oedeem of branderig gevoel op de injectieplaats.
Zelden (0,01-0,1%): hypotensie, tachycardie, shock. (Fatale) mucormycose. Gezichtsverlies, scotoom, retinale degeneratie, optische neuritis, staar, verminderde gezichtsscherpte, nachtblindheid, gezichtsveldbeperkingen, chromatopsie, hoornvliestroebeling.
Zeer zelden (≤ 0,01%): anafylactische shock, anafylactische reactie, angio-oedeem. Acute ademhalingsproblemen, longinfiltratie. Neurologische stoornissen zoals duizeligheid, perifere neuropathie, paresthesie, exacerbatie of uitlokking van een aluminiumgerelateerde dialyse-encefalopathie. Diarree, gastro-enteritis door Yersinia. Gegeneraliseerde huiduitslag. Bloedaandoeningen zoals trombocytopenie, leukopenie.
Verder zijn gemeld: convulsie met name bij dialysepatiënten met aluminiumintoxicatie, spierspasmen. Acuut nierfalen, verhoogde waarde van creatinine in bloed, chromaturie. Hypocalciëmie, hyperparathyreoïdie, stijging van leverenzymwaarden.
Interacties
Gelijktijdig gebruik met andere ijzerchelatoren is (volgens de fabrikant) gecontra-indiceerd omdat de veiligheid hiervan niet is vastgesteld.
Colestyramine en rifampicine verlagen de plasmaconcentratie van deferasirox.
Controleer het serumcreatinine bij combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen (zoals aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine en aldesleukine, maar ook diuretica, ACE-remmers, AT1-blokkers en NSAID's).
Deferasirox is een matig-sterke remmer van CYP1A2. Deferasirox verhoogt de theofyllinespiegel (CYP1A2-substraat); de combinatie bij voorkeur vermijden of de theofyllinespiegel controleren. Voor andere stoffen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP1A2 en die een nauwe therapeutische breedte hebben geldt hetzelfde als bij theofylline; voorbeelden zijn clozapine en tizanidine.
In combinatie met stoffen die in belangrijke mate door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (bv. ciclosporine, simvastatine, ergotamine) kan deferasirox de plasmaspiegel hiervan verlagen. De blootstelling aan midazolam neemt met ca. 17% af. De werkzaamheid van orale anticonceptiva kan afnemen, daarom wordt aanbevolen om een additioneel barrièremiddel toe te passen.
Wees voorzichtig bij comedicatie met middelen die meer kans geven op gastro-intestinale ulcera en bloedingen, zoals NSAID's, corticosteroïden, orale bisfosfonaten en bij patiënten die anticoagulantia krijgen.
Wees voorzichtig wanneer deferasirox wordt gecombineerd met krachtige UDP-glucuronosyltransferase (UGT)-inductoren zoals rifampicine (verlaging blootstelling aan deferasirox met ca. 44%), carbamazepine en ritonavir vanwege een mogelijke vermindering van werkzaamheid van deferasirox.
Hoge doses ascorbinezuur (vitamine C) in combinatie met deferoxamine hebben geleid tot een reversibele afname van de linkerventrikelfunctie. Voor deferasirox is dit niet beschreven; desondanks niet combineren met meer dan 200 mg ascorbinezuur per dag.
Combinatie met busulfan kan de blootstelling aan busulfan doen toenemen.
Interacties
Gelijktijdige behandeling met vitamine C (volwassenen 100–200 mg per dag in verdeelde doses; bij kinderen volstaat in het algemeen 50 mg/dag bij < 10 jaar en 100 mg/dag bij oudere kinderen) kan de uitscheiding van ferrioxamine doen toenemen; hogere doses vitamine C vergroten de uitscheiding niet extra. Vitamine C-suppletie om de uitscheiding te bevorderen mag echter pas na vier weken behandeling worden toegepast. De combinatie, vooral bij hoge doses vitamine C (> 500 mg), beïnvloedt de hartfunctie negatief; controleer regelmatig de hartactiviteit.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren alleen aanwijzingen voor schadelijkheid (veranderingen in het skelet) bij doses die toxisch waren voor het moederdier.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: De werkzaamheid van orale anticonceptiva kan afnemen, daarom wordt aanbevolen om een additioneel barrièremiddel toe te passen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren bij supratherapeutische doses teratogeen gebleken.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren (snel en uitgebreid). Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Farmacologisch effect: Onwaarschijnlijk, deferoxamine wordt nauwelijks geabsorbeerd na orale inname.
Advies: Ontraadt het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding. Wanneer borstvoeding gehandhaafd wordt, de zuigeling monitoren op tekenen van ijzerdeficiëntie.
Contra-indicaties
- nierfunctiestoornis met een creatinineklaring < 60 ml/min.
Voor meer contra-indicaties zie de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Nierfunctie:
Bij 36% van de patiënten die in studieverband zijn onderzocht kwam een stijging van meer dan 33% van serumcreatinine voor. Deze stijging was niet altijd reversibel. Extra controle wordt aanbevolen bij patiënten die hoge doses krijgen toegediend en/of weinig transfusies hebben ondergaan (< 7 ml/kg/maand rode bloedcellen of < 2 eenheden/maand voor volwassenen) of gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken die de nierfunctie onderdrukken (zie rubriek Interacties). Aangeraden wordt om het serumcreatinine (in tweevoud), de hoeveelheid eiwit in de urine, de creatinineklaring en/of plasmaspiegels van cystatine C te bepalen alvorens de therapie te starten. Controleer het serumcreatinine en de creatinineklaring vervolgens wekelijks in de eerste maand én in de eerste maand na een wijziging in de dosering (of formulering), hierna maandelijks.
De dagdosering zo nodig verlagen met 7 mg/kg (filmomhulde tablet) of 10 mg/kg (dispergeerbare tablet) indien de volgende renale parameters worden waargenomen bij twee opeenvolgende controles én hiervoor geen andere verklaring is:
- bij volwassenen een serumcreatinine > 33% boven het gemiddelde van vóór de behandeling én een creatinineklaring < 90 ml/min;
- voor pediatrische patiënten een serumcreatinine hoger dan bij de leeftijd passende ULN en/óf een creatinineklaring < 90 ml/min.
Onderbreek de behandeling als dat niet leidt tot een serumcreatininewaarde ≤ 33% boven het gemiddelde van de metingen voorafgaand aan de behandeling, en een berekende creatinineklaring > 90 ml/min.
Patiënten met bestaande nieraandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken die de nierfunctie onderdrukken hebben meer kans op complicaties.
Controleer vóór aanvang van de behandeling en maandelijks op proteïnurie, en ook regelmatig op renale tubulopathie.
Overweeg dosisverlaging of -onderbreking indien afwijkingen optreden in de markers van de niertubulusfunctie en/of indien klinisch geïncideerd: bij proteïnurie, bij glucosurie bij niet-diabetici, lage spiegels van kalium, magnesium, fosfaat, urinezuur, bij fosfaaturie en aminoacidurie (controleer als nodig). Zie voor een overzichtelijke weergave tabel 3 en de tekst daaronder binnen de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Verwijs naar een nefroloog indien ondanks dosisverlaging of -onderbreking er sprake is van een persisterend significant verhoogd serumcreatinine of andere afwijking van de nierfunctie (bv. proteïnurie, Fanconi-syndroom). Metabole acidose is gemeld, vaker bij bestaande nierfunctiestoornissen, renale tubulopathie (Fanconi-syndroom) of diarree; onderbreek eventueel de behandeling bij optreden hiervan.
Ernstige vormen van niertubulopathie en nierfalen, geassocieerd met veranderingen in het bewustzijn in de context van hyperammoniëmische encefalopathie, zijn gemeld, vooral bij kinderen. Meet de ammoniakspiegels bij onverklaarbare veranderingen in de mentale status.
Leverfunctie:
Stijgingen in leverfunctietesten zijn waargenomen. (Fataal) leverfalen is gemeld, bij leverfalen komen veranderingen in het bewustzijn in de context van een hyperammoniëmische encefalopathie voor. Deferasirox wordt niet aanbevolen bij ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15). Bij matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–9) de dosering aanzienlijk verlagen en dan geleidelijk ophogen tot maximaal 50%. Controleer bij alle patiënten de leverfuncties (transaminasen, bilirubine en alkalinefosfatase) vóór de behandeling, 1×/14 dagen gedurende de eerste maand en vervolgens maandelijks. Bij aanhoudende en onverklaarde progressieve stijging in serumtransaminasespiegels de behandeling onderbreken.
Overig:
Bij een korte levensverwachting (bv. myelodysplastische syndromen met een verhoogd risico) en voornamelijk wanneer comorbiditeiten het risico op bijwerkingen kunnen verhogen, kunnen de risico’s van gebruik van deferasirox zwaarder wegen dan de baten. Behandeling wordt niet aanbevolen bij deze patiënten.
De behandeling eventueel ook onderbreken bij ontwikkeling van onverklaarde cytopenie.
Gehoor- en visusstoornissen zijn gemeld. Voorafgaand aan de behandeling en elke twaalf maanden tijdens de behandeling gehoor- en ogentest (incl. fundoscopie) uitvoeren. Bij constatering van stoornissen de dosis verlagen of de behandeling tijdelijk onderbreken.
Overgevoeligheid, huidreacties: Bij optreden van huiduitslag onderbreken en als de uitslag verdwenen is, met een lagere dosering hervatten, eventueel (in ernstige gevallen) kortdurend in combinatie met een corticosteroïd. De behandeling permanent staken bij ernstige overgevoeligheidsreacties zoals anafylaxie en angio-oedeem en bij Stevens-Johnsonsyndroom of andere ernstige huidreacties (TEN, DRESS-syndroom).
Maandelijks het serumferritine controleren om de respons op de behandeling te beoordelen en om risico op overchelatie te minimaliseren (beoogd bereik 500–1000 microg/liter). Indien serumferritine bij herhaling lager is dan 500 microg/liter (bij transfusiegerelateerde ijzerstapeling) of lager dan 300 microg/liter (bij niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen) de behandeling onderbreken.
De hartfunctie regelmatig controleren bij patiënten met ernstige ijzerstapeling. Zie ook rubriek Interacties voor gelijktijdig gebruik met vitamine C.
Gastro-intestinale bijwerkingen: Wees alert op gastro-intestinale ulcera en bloedingen, vooral bij combinatie met ulcerogene geneesmiddelen (zie rubriek Interacties en Bijwerkingen) of bij een trombocytenaantal < 50 × 109. Bij het optreden van gastro-intestinale ulceratie of bloeding, de behandeling met deferasirox staken en direct bijkomend onderzoek en behandeling starten. Wees voorzichtig bij ouderen omdat daarbij vaker bijwerkingen optreden, vooral diarree. Let op voldoende hydratie als braken of diarree optreedt.
Bij kinderen jaarlijks de groei en (seksuele) ontwikkeling controleren. Bij kinderen van 2 tot 5 jaar is diarree vaker gemeld dan bij oudere patiënten. Ervaring bij kinderen met niet-transfusiegerelateerde thalassemie is zeer beperkt, nauwkeurige controle is noodzakelijk; gevolgen van langdurige blootstelling bij deze patiënten zijn niet bekend. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen vanaf de geboorte tot de leeftijd van 23 maanden.
Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens met betrekking tot opnieuw behandelen bij recidief van ijzerstapeling nadat een geschikt ijzerniveau is bereikt; herstarten van de behandeling wordt daarom niet aanbevolen.
Waarschuwingen en voorzorgen
Visus- en gehoorstoornissen: Vóór en tijdens de therapie bij chronische ijzer- of aluminiumstapeling iedere drie maanden oftalmologische en audiologische controle uitvoeren, vooral bij lage ferritinespiegels. Patiënten met nierfalen die geregeld dialyse ondergaan en lage ferritinespiegels hebben zijn bijzonder gevoelig voor deze bijwerkingen; visusstoornissen zijn bij hen soms al na een enkele dosis deferoxamine gemeld. De veroorzaakte veranderingen zijn doorgaans reversibel indien in een vroeg stadium vastgesteld. Indien gezichts- en gehoorstoornissen optreden, het gebruik tijdelijk staken en pas voortzetten (in een later stadium, in een lagere dosering) nadat volledige remissie is opgetreden.
Deferoxamine kan het begin van dialysedementie uitlokken. Voorbehandeling met clonazepam kan neurologische achteruitgang voorkómen.
Bij door aluminiumstapeling veroorzaakte encefalopathie kunnen hoge doses deferoxamine de neurologische symptomen versterken (convulsies).
Patiënten met ijzerstapeling zijn bijzonder gevoelig voor infecties. Deferoxamine kan de kans op infecties (m.n. met Yersinia enterocolitica, Y. pseudotuberculosis, Aeromonas hydrophilia, en mogelijk fatale mucormycose) verhogen. Indien tekenen van zulke infecties optreden, de therapie tijdelijk staken en een gepaste antibiotica-/antimycoticakuur instellen.
Wees voorzichtig bij ernstige nierfunctiestoornissen, acuut nierfalen is gemeld.
Bij kinderen het lichaamsgewicht en de lengtegroei iedere drie maanden controleren, omdat groeivertraging is beschreven. Groeivertraging door deferoxamine komt zelden voor indien de dosering lager dan 40 mg/kg wordt gehouden.
Het deferoxamine-ijzercomplex kan de urine roodbruin verkleuren; het is ook dialyseerbaar.
Aan deferoxamine gebonden gallium-67 wordt snel met de urine uitgescheiden. De gallium-67-scanresultaten kunnen hierdoor worden beïnvloed. Geadviseerd wordt 48 uur vóór een scintigrafie de behandeling met deferoxamine te staken.
Overdosering
Symptomen
van gastro-intestinale aard. Lever- en nieraandoeningen zijn gemeld, waaronder gevallen met een verhoogde leverenzym- en creatininewaarde die herstelde na het onderbreken van de behandeling. Een foutief toegediende enkele dosis van 90 mg/kg leidde tot het Fanconi-syndroom dat na de behandeling was verdwenen.
Therapie
laten braken of maagspoeling bij recente inname, verder symptomatisch.
Neem voor meer informatie over de symptomen en behandeling van een vergiftiging met deferasirox contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
(onbedoelde) toediening van een overdosering deferoxamine kan gepaard gaan met o.a. hypotensie, bradycardie of tachycardie. Hoofdpijn, voorbijgaand gezichtsverlies, ototoxiciteit, afasie, agitatie. Maag-darmstoornissen. Acuut nierfalen. Bij zeer hoge doses acute respiratory distress syndrome (ARDS).
Therapie
dialyse is mogelijk.
Voor meer informatie over een vergiftiging met deferoxamine neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
IJzerchelator. Deferasirox vormt een complex met ijzer in een moleculaire verhouding 2:1. Behandeling met deferasirox bevordert de uitscheiding van ijzer voornamelijk via de feces.
Kinetische gegevens
| F | dispergeerbare tablet: ca. 70%. Hoger wanneer ingenomen met een (vetrijk) ontbijt, lager bij kinderen (≥ 2 jaar). |
| F | filmomhulde tablet: ca. 36% hoger dan die van de dispergeerbare tabletten. |
| T max | 1½–4 uur. |
| V d | ca. 0,2 l/kg. |
| Eiwitbinding | 99%, bijna uitsluitend albumine. |
| Overig | deferasirox doorloopt waarschijnlijk een enterohepatische kringloop. |
| Metabolisering | voornamelijk via glucuronidering (door UGT1A1 en in mindere mate door UGT1A3) met biliaire uitscheiding. |
| Eliminatie | voornamelijk via de feces (84%). |
| T 1/2el | 8–16 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Deferoxamine vormt met driewaardige ijzerionen het in water oplosbare, roodbruine ferrioxaminecomplex. De chelaatvorming vindt in een moleculaire verhouding van 1:1 plaats. Het kan ijzer mobiliseren uit verschillende lichaamsproteïnen, met name ferritine en hemosiderine, echter niet uit transferrine, myoglobine en hemoglobuline. Ook aluminium kan door deferoxamine uit de weefsels worden gemobiliseerd door vorming van aluminoxaminecomplex (moleculaire verhouding eveneens 1:1).
Kinetische gegevens
| Resorptie | i.m./s.c. snel, ook vanuit de dialysevloeistof bij peritoneaaldialyse. |
| T max | i.m. 30 min (deferoxamine), circa 1 uur (ferrioxamine). |
| V d | 0,6–1,3 l/kg (deferoxamine), 0,2 l/kg (ferrioxamine). |
| Metabolisering | gedeeltelijk in verschillende metabolieten, waarvan er 1 toxische eigenschappen heeft. |
| Eliminatie | vnl. met de urine, onveranderd en als ferrioxamine (wat de urine oranje tot roodbruin verkleurt). Ferrioxamine en aluminoxamine kunnen (i.t.t. de vrije ionen) eveneens door hemodialyse worden verwijderd; ook deferoxamine zelf wordt door hemodialyse verwijderd. |
| T 1/2el | 6 uur bij gezonde volwassenen; ca. 26 uur bij nierfalen en ca. 2 uur tijdens hemodialyse (deferoxamine); 6–9 uur (ferrioxamine). 2–4 uur tijdens hemodialyse (aluminoxamine). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
deferasirox hoort bij de groep antidota, ijzerbindende middelen.
Groepsinformatie
deferoxamine hoort bij de groep antidota, ijzerbindende middelen.