Samenstelling

Atozet Merck Sharp & Dohme bv

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld '10/10'

Bevat per tablet: ezetimib 10 mg en atorvastatine 10 mg (als calciumtrihydraat).

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld '10/20'

Bevat per tablet: ezetimib 10 mg en atorvastatine 20 mg (als calciumtrihydraat).

Toedieningsvorm
Tablet, omhuld '10/40'

Bevat per tablet: ezetimib 10 mg en atorvastatine 40 mg (als calciumtrihydraat).

Uitleg symbolen

Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Bij de medicamenteuze verlaging van het cholesterolgehalte ter vermindering van het tienjaarsrisico van morbiditeit en mortaliteit door hart- en vaatziekten, verdient simvastatine de voorkeur, vanwege de gunstige balans tussen (kosten)effectiviteit en bijwerkingen. Bij onvoldoende effect kan overgestapt worden op atorvastatine of eventueel rosuvastatine.

Deze combinatie kan worden toegepast indien met statinen niet kan worden uitgekomen.

Indicaties

Aanvulling op het dieet bij:

  • volwassenen met primaire (heterozygote familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie of gemengde hyperlipidemie indien een statine alleen onvoldoende is of indien ezetimib en atorvastatine reeds worden gebruikt;
  • volwassenen met homozygote familiaire hypercholesterolemie eventueel naast andere lipidenverlagende behandelingen (bv. LDL-aferese);
  • secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen bij patiënten met een (recente) voorgeschiedenis van acuut coronair syndroom.

Gerelateerde informatie

Dosering

Klap alles open Klap alles dicht

Hypercholesterolemie en secundaire preventie:

Volwassenen:

1×/dag 1 tablet, individueel, 10/10 mg tot maximaal 10/80 mg per dag; gangbare dosering 10/10 mg 1×/dag. De dosis aanpassen met tussenpozen van ten minste 4 weken.

Homozygote familiaire hypercholesterolemie:

Volwassenen:

1×/dag 1 tablet, individueel, 10/10 mg tot maximaal 10/80 mg per dag.

Bij gelijktijdig gebruik met ciclosporine is de maximale dagelijkse dosis ezetimib/atorvastatine 10/10 mg. Bij gelijktijdig gebruik van boceprevir of elbasvir/grazoprevir is de maximale dagelijkse dosis ezetimib/atorvastatine 10/20 mg.

Bij een nierfunctiestoornis is geen aanpassing van de dosering nodig.

Bij leverinsufficiëntie: bij een lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score 5–6) hoeft de dosering niet aangepast te worden. Bij een matig-ernstige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-score ≥ 7) wordt het gebruik niet aanbevolen vanwege het onbekende effect van een verhoogde blootstelling (AUC 4x hoger bij matige leverinsufficiëntie dan bij gezonde proefpersonen) aan ezetimib hierbij. Bij een actieve leverziekte of onverklaarde persisterend verhoogde transaminasewaarden is de toepassing gecontra-indiceerd, zie rubriek Contra-indicaties.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): diarree. Spierpijn.

Soms (0,1-1%): depressie, slaapstoornis, slapeloosheid. Duizeligheid, dysgeusie, hoofdpijn, paresthesie. Sinusbradycardie. Opvliegers. Dyspneu. Griepachtige verschijnselen. Buikpijn, obstipatie, dyspepsie, flatulentie, gastritis, misselijkheid, maagklachten, abdominale distensie. Acne, urticaria. Artralgie, rugpijn, spiervermoeidheid, spierspasmen, spierzwakte, pijn in extremiteit. Asthenie, vermoeidheid, malaise, oedeem. Stijging van leverenzymwaarden, (zoals ALAT en/of ASAT, alkalische fosfatase, γ-GT), CK in het bloed, gewichtstoename.

Verder zijn gemeld: nasofaryngitis, trombocytopenie, overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie, angio-oedeem, huiduitslag. Verminderde eetlust, anorexia, hyperglykemie, hypoglykemie. Nachtmerries. Hypo-esthesie, amnesie, perifere neuropathie. Wazig of afgenomen gezichtsvermogen. Tinnitus, gehoorverlies. Hypertensie. Hoest, faryngolaryngeale pijn, bloedneus. Pancreatitis, gastro-oesofagale reflux, oprisping, braken, droge mond. Hepatitis, cholelithiasis, cholecystitis, (fataal) leverfalen. Alopecia, jeuk, bulleuze dermatitis (o.a. erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Myopathie, rabdomyolyse, nekpijn, gewrichtszwelling, myositis, immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM, tijdens of na behandeling). Gynaecomastie. Borstkaspijn, perifeer oedeem, koorts. Urine positief voor witte bloedcellen. Tendinopathie, soms met ruptuur.

Bij een aantal statinen zijn nog gemeld: spierscheuring, seksuele disfunctie, diabetes mellitus (met name bij aanwezigheid van risicofactoren voor diabetes mellitus) en uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte (dyspneu, niet–productieve hoest, achteruitgang van de algehele gezondheid).

Verder kunnen nog bijwerkingen optreden zoals aangegeven in de preparaatteksten van de afzonderlijke stoffen ezetimib#bijwerkingen en atorvastatine#bijwerkingen.

Interacties

Atorvastatine is een substraat voor CYP3A4 en voor transporteiwitten zoals OATP1B1 en BCRP. De kans op myopathie is groter bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die CYP3A4 matig (erytromycine, diltiazem, amiodaron, verapamil, fluconazol) tot krachtig (ciclosporine, stiripentol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteaseremmers (o.a. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, saquinavir, fosamprenavir, boceprevir), claritromycine) remmen en daardoor de plasmaconcentratie van atorvastatine verhogen; combinatie vermijden of een lagere dosering atorvastatine overwegen onder adequate klinische controle van de patiënt. Om reden van matige CYP3A4-remming ook gebruik van grote hoeveelheden grapefruitsap vermijden.

Bij comedicatie met ciclosporine stijgt de blootstelling aan zowel ciclosporine als ezetimib en atorvastatine; combinatie vermijden of de ciclosporinespiegel controleren; maximale dosering ezetimib/atorvastatine 10/10 mg.

Indien combinatie met boceprevir onvermijdbaar is, met de laagste dosering ezetimib/atorvastatine beginnen en maximale dagdosering ezetimib 10 mg/atorvastatine 20 mg niet overschrijden.

Atorvastatine is een substraat van de efflux transporter Breast Cancer Resistant Protein (BCRP); combinatie met BCRP-remmers, zoals elbasvir en grazoprevir vermijden, vanwege een mogelijke verhoging van de atorvastatinespiegel en daardoor meer kans op myopathie. Indien de combinatie gebruikt moet worden, de atorvastatinedosering aanpassen (zie rubriek Dosering). Eventueel kan atorvastatine vervangen worden door een ander statine dat geen klinisch relevante interactie met elbasvir en grazoprevir heeft.

Bij combinatie met CYP3A4–inductoren (zoals efavirenz, rifampicine, sint-janskruid) rekening houden met een verlaagde atorvastatinespiegel. Bij comedicatie met rifampicine beide middelen exact tegelijkertijd innemen vanwege CYP3A4–inductie èn remming van het transporteiwit OATP1B1 door rifampicine; nauwkeurige controle van de werkzaamheid van atorvastatine is aangewezen.

Combinatie met fibraten wordt ontraden vanwege een toenemende kans op myopathie.

Door de combinatie met colchicine neemt de kans op myopathie toe.

Bij combinatie met systemisch fusidinezuur, de atorvastatine–behandeling bij voorkeur tijdelijk stopzetten gedurende de behandeling met fusidinezuur; 7 dagen na de laatste dosis van fusidinezuur atorvastatine herstarten. Vanwege melding van (fatale) rabdomyolyse bij deze combinatie slechts in uitzonderlijke gevallen wel de combinatie met oraal fusidinezuur, onder strikt medisch toezicht, toepassen.

Indien tevens digoxine wordt gebruikt, goed controleren aangezien de steady-state-concentratie van digoxine licht toeneemt bij gebruik van 10 mg atorvastatine per dag.

Bij gelijktijdig gebruik met een oraal anticonceptivum is een toename van de concentratie van norethisteron en ethinylestradiol opgetreden.

Bij het begin van de ezetimib-/atorvastatinebehandeling en bij dosisverandering INR extra controleren bij combinatie met een vitamine K-antagonist.

Colestyramine verlaagt de blootstelling aan ezetimib met circa 55%; in verband hiermee ezetimib/atorvastatine twee uur vóór of vanaf vier uur na galzuurbindende harsen innemen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Er zijn enkele gevallen van aangeboren afwijkingen gemeld bij gebruik van statinen tijdens zwangerschap. Bij dieren, reproductietoxiciteit aangetoond.
Farmacologisch effect: Skeletafwijkingen bij konijnen zijn waargenomen.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie. Gebruik bij vruchtbare vrouwen die geen adequate anticonceptie gebruiken is gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ezetimib, atorvastatine: Ja, bij dieren, bij mensen onbekend.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

  • Actieve leverziekte, onverklaarde persisterende verhoging van serumtransaminasen (> 3× ULN).

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Myopathie ontstaan door gebruik van statinen kan in enkele gevallen overgaan in rabdomyolyse en nierfalen, in zeer zeldzame gevallen met fatale afloop. Bepaal de creatinekinase-waarden (CK) vóór start van de statine bij een erfelijke spierafwijking in de (familie)anamnese of bij spiertoxiciteit bij eerder gebruik van statine of fibraat. Wees voorzichtig bij grote alcoholinname en/of een leveraandoening in de anamnese, vanwege meer kans op myopathie. Bepaling van de levertransaminasewaarden voorafgaand aan de therapie kan zinvol zijn bij alcoholmisbruik of bekende leverfunctiestoornis. Bepaal de CK- en transaminasewaarden tijdens de behandeling alleen in geval van verdenking van toxiciteit (bv. door langdurige interacties) of leverfalen en bij ernstige spierklachten (vooral indien gepaard met koorts of malaise óf als deze symptomen aanhouden na staken van ezetimib/atorvastatine). Bij myopathie of CK > 10× ULN of verdenking van myotoxiciteit de behandeling staken. Spierpijn kan ook voorkomen zonder verhoogde CK-waarden; de anamnese is belangrijker dan de bepaling. Adviseer iedere patiënt om bij onverklaarde spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte onmiddellijk een arts te waarschuwen. Bij milde spierklachten zonder toxiciteit de statine (tijdelijk) staken of de dosering verlagen en na enkele weken de klachten evalueren; indien een relatie bestaat met de statinetherapie, een lagere dosering geven. Voorzichtig bij voorschrijven aan alle Aziatische patiënten vanwege meer kans op myopathie bij Chinezen. Bij stijging van de levertransaminasewaarden > 3× ULN de behandeling staken en na normalisatie eventueel hervatten in een lagere dosering of overstappen op een ander statine.

Statinen, waaronder atorvastatine, kunnen het nuchtere bloedglucosegehalte en het HbA1c-gehalte verhogen. Hierdoor kan bij bepaalde risicofactoren (zoals glucose nuchter van 5,6–6,9 mmol/l) een mate van hyperglykemie optreden waardoor behandeling zoals bij diabetes mellitus nodig is. Dit is echter geen reden om de statine–behandeling te staken.

Er was een hogere incidentie van hersenbloedingen bij patiënten die een beroerte of een TIA hadden doorgemaakt, maar geen coronaire hartziekten hadden, bij een behandeling met 80 mg atorvastatine ter preventie van een recidief beroerte.

Bij vermoeden van ontwikkeling van interstitiële longziekte, de behandeling met een statine staken.

Bij kinderen en adolescenten zijn de veiligheid en werkzaamheid onvoldoende vastgesteld.

Overdosering

Zie voor symptomen en behandeling het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Combinatie van een cholesterolabsorptieremmer en een cholesterolsyntheseremmer (statine). Ezetimib remt selectief de opname via de dunne darm van cholesterol en aanverwante plantsterolen afkomstig van de voeding of uit de gal, waardoor de darm minder cholesterol aan de lever geeft. Zie voor de kinetische gegevens de preparaatteksten van ezetimib#eigenschappen en atorvastatine#eigenschappen.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

ezetimib/atorvastatine hoort bij de groep steroltransportblokker.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook