hypercholesterolemie (niet-familiair)

Advies

Bij de medicamenteuze verlaging van het cholesterolgehalte ter vermindering van het tienjaarsrisico van morbiditeit en mortaliteit door hart-en vaatziekten, verdient simvastatine de voorkeur, vanwege de gunstige balans tussen (kosten)effectiviteit en bijwerkingen. Bij onvoldoende effect kan overgestapt worden op atorvastatine of eventueel rosuvastatine.

Behandelplan

  1. Bespreek niet-medicamenteus beleid

    • niet roken,
    • voldoende bewegen,
    • stress vermijden,
    • gezonde voeding (2 porties vis per week waarvan minimaal 1 portie vette vis),
    • alcoholgebruik beperken,
    • optimaliseren gewicht [1].

    Toelichting

    Niet-medicamenteuze adviezen zijn nuttig bij álle patiënten met meer kans op hart- en vaatziekten (HVZ). Stoppen met roken is veruit de belangrijkste maatregel om de kans op HVZ te verminderen. Bij een tienjaarsrisico op ziekte of sterfte door HVZ < 10% (laag risico) beperkt de behandeling zich meestal tot niet-medicamenteus beleid.

  2. Start simvastatine

    Indien het LDL-gehalte dicht bij de streefwaarde ligt, kan een lagere dosering worden gekozen.

    Controleer na 1-3 maanden het LDL-gehalte [1].

    Ga naar de volgende stap bij onvoldoende effect. Ga naar stap 5 bij statinegerelateerde spierklachten of CYP3A4-interacties.

    Let op

    • Het bepalen van de creatininekinase(CK)concentratie vóór het starten van statine-gebruik is alleen zinvol bij een erfelijke spierafwijking in de (familie)anamnese of als spiertoxiciteit is geconstateerd bij eerder gebruik van een statine of fibraat. Bepaling van de levertransaminasen voorafgaand aan de therapie kan zinvol zijn bij alcoholmisbruik of bekende leverfunctiestoornis.
    • De bepaling van het CK- en transaminasengehalte tijdens de behandeling alleen uitvoeren bij verdenking op toxiciteit (bv. door langdurige interacties) of bij leverfalen of bij ernstige spierklachten (m.n. als die gepaard gaan met koorts en malaise). Spierpijn kan ook voorkomen zonder verhoging van de CK-waarden; anamnese is belangrijker dan de bepaling.
    • Bij stijging van de levertransaminasen > 3x de bovengrens van de normaalwaarde (ook ULN: upper limit of normal) de behandeling staken en na normalisatie eventueel hervatten in een lagere dosering of overstappen op een andere statine.
    • Bij myopathie (CK > 10x ULN) of verdenking op myotoxiciteit de behandeling staken [1].

    Toelichting

    Voor de statinen is aangetoond dat zij effectief en veilig de kans op (nieuwe) manifestaties van HVZ verminderen, zowel bij patiënten met HVZ als patiënten die vanwege andere redenen meer kans op HVZ hebben. Gegevens over de effectiviteit bij ouderen (> 65 jaar) en vrouwen zijn relatief beperkt, maar duiden op een vergelijkbare effectiviteit als bij jongeren en bij mannen.

    Op grond van de invloed op het LDL-cholesterol en kostenoverwegingen heeft simvastatine 40 mg/dag de voorkeur; hiermee wordt een gemiddelde daling van het LDL-cholesterol van 37% bereikt. Ophogen tot een dosering van 80 mg/dag wordt afgeraden in verband met de bijwerkingen [1]. Gebruik van een statine is geïndiceerd bij:

    • LDL > 2,5 mmol/l en een geschat tienjaarsrisico op ziekte of sterfte door HVZ ≥ 20%;
    • LDL > 2,5 mmol/l en een geschat tienjaarsrisico op ziekte of sterfte door HVZ van 10-20% (matig risico) , indien tevens sprake is van risicoverhogende factoren (genetische belasting in anamnese, tekort aan lichamelijke activiteit, obesitas, gestoorde nierfunctie);
    • HVZ en LDL > 2,5 mmol/l; bij veel kans op HVZ kan een lagere LDL-streefwaarde aangehouden worden;
    • gedocumenteerd symptomatisch coronairlijden of een doorgemaakt hartinfarct;
    • diabetes mellitus (ook bij jonge mensen), LDL > 2,5 mmol/l en een matig risico (10-20%) op HVZ, maar met slechte metabole controle, microalbuminurie, microvasculaire complicaties en/of andere risicofactoren;
    • reumatoïde artritis (ook bij jonge mensen), LDL > 2,5 mmol/l en een matig risico op HVZ maar met sterke ziekteactiviteit en/of andere risicofactoren.

    Bij een TC/HDL-ratio > 8 altijd medicamenteus behandelen.

    Routinematige controle van CK-concentratie en leverenzymen is niet nodig vanwege de zeldzaamheid van statinegerelateerd leverfalen en rabdomyolyse.

  3. Schakel over op atorvastatine of rosuvastatine

    Controleer na 3 maanden het LDL-gehalte [1].

    Ga naar de volgende stap bij onvoldoende effect.

    Let op

    • De bepaling van het CK- en transaminasengehalte tijdens behandeling alleen uitvoeren bij verdenking op toxiciteit (bv. door langdurige interacties) of leverfalen of bij ernstige spierklachten (m.n. indien gepaard gaand met koorts en malaise). Spierpijn kan ook voorkomen zonder verhoging van de CK-waarden; anamnese is belangrijker dan de bepaling.
    • Bij stijging van levertransaminasen > 3x de ULN, de behandeling staken en na normalisatie eventueel hervatten in een lagere dosering of overstappen op een andere statine.
    • Bij myopathie (CK > 10x de ULN) of verdenking op myotoxiciteit, de behandeling staken [1].

    Toelichting

    De genoemde doseringen van atorvastatine en rosuvastatine zijn vergelijkbaar effectief voor het verlagen van het cholesterolgehalte. De maximale daling van het LDL-gehalte die kan worden bereikt, is gemiddeld 55%.

    Tussen atorvastatine en rosuvastatine bestaat een groot prijsverschil.

  4. Verhoog de dosering

    Controleer na 3 maanden het LDL-gehalte [1].

    Ga naar stap 5 bij statinegerelateerde spierklachten of CYP3A4-interacties.

  5. Overweeg alternatief

    Bij statinegerelateerde spierklachten:

    Bij combinatie met CYP3A4-remmer of -inductor:

    Toelichting

    Simvastatine en atorvastatine worden omgezet door het enzym CYP3A4 in de darmwand en lever. Comedicatie van deze statinen met remmers van dit enzym kunnen hinderlijke en ernstige bijwerkingen, zoals rabdomyolyse, versterken; comedicatie met inductoren kan de effectiviteit verlagen. De overige statinen vormen een alternatief omdat zij worden gemetaboliseerd door CYP-enzymen die voor interacties minder relevant zijn (fluvastatine, rosuvastatine) of niet of nauwelijks door CYP-enzymen worden afgebroken (pravastatine).

  6. Overweeg toevoeging aan statine

    Verwijs eventeel naar de tweedelijnszorg als het risico op HVZ ≥ 20% blijft en de therapieresistentie langer dan 1 jaar bestaat of bij triglyceridengehalte (TG) > 10 mmol/l ondanks adequate statinetherapie.

  7. Overweeg bij niet-bereiken LDL-streefwaarde en tienjaarsrisico HVZ ≥ 20%:

    Toelichting

    Terughoudendheid is op zijn plaats bij toevoeging van andere lipidenverlagende middelen aan een statine, omdat onvoldoende is aangetoond dat hiermee de incidentie van HVZ verder daalt [5].

    Op basis van indirecte vergelijking lijkt de werkzaamheid van colestyramine, colesevelam en ezetimib vergelijkbaar. Het bijwerkingen- en interactieprofiel van colesevelam en ezetimib zijn in kortdurend onderzoek gunstiger dan dat van colestyramine. Het gebruiksgemak van colesevelam wordt beperkt door het grote aantal tabletten dat moet worden ingenomen. Langetermijngegevens over effectiviteit en veiligheid ontbreken van colesevelam [6,10].

  8. Overweeg bij een TG > 10 mmol/l (ondanks adequate statinetherapie):

    Let op

    De combinatie van fibraten met vooral de sterkwerkende statinen, zoals atorvastatine of rosuvastatine, wordt afgeraden vanwege toename van de kans op spiergerelateerde bijwerkingen, waaronder rabdomyolyse. Voor de combinatie van fenofibraat met pravastatine geldt dit minder.

    Toelichting

    Indien met behulp van een statine het LDL-C ≤ 2,5 mmol/l is gedaald, maar het HDL-C laag blijft en het TG-gehalte ondanks adequate statinetherapie > 10 mmol/l blijft, komt toevoeging van fibraten in aanmerking, onder meer ter preventie van pancreatitis. Van de fibraten is voor gemfibrozil en voor bezafibraat enig bewijs voor effectiviteit ten aanzien van de preventie van HVZ.

Het omega-3-vetzuur-preparaat is alleen geregistreerd voor endogene hypertriglyceridemie. Er is geen effect aangetoond op de kans op hart-en vaatziekten in monotherapie of in aanvulling op een statine. Dit middel heeft op basis van effectiviteit geen voorkeur.

Acipimox heeft op basis van effectiviteit en bijwerkingen geen plaats in de behandeling van hypercholesterolemie.

Evolocumab heeft alleen een plaats bij hoogrisicopatiënten (familiaire hypercholesterolemie, secundaire preventie) als toevoeging aan de combinatie van een statine + ezetimib in maximaal te verdragen doses, indien met deze twee de streefwaarden voor LDL-cholesterol uit de richtlijnen niet behaald worden. Evolocumab verlaagt het LDL-cholesterol en heeft een bescheiden additioneel effect op de verkleining van het risico op cardiovasculaire morbiditeit (incidentie van myocardinfarct, beroerte, ziekenhuisopname voor onstabiele angina pectoris of coronaire revascularisatie).

Meer informatie:

Achtergrond

Definitie

Cholesterol is een lichaamseigen stof die van belang is bij de opbouw van het celmembraan, de vorming van geslachts- en bijnierschorshormonen, vitamine D en galzuren. Hypercholesterolemie is een stofwisselingsstoornis waarbij een te hoog gehalte cholesterol in het bloed aanwezig is. De kans op hart- en vaatziekten (HVZ) neemt toe naarmate de totale concentratie cholesterol (TC) en LDL-cholesterol (‘low density cholesterol’) in het serum hoger is. Hoge concentraties HDL-cholesterol (‘high density cholesterol’) worden daarentegen als gunstig beschouwd: hoe hoger de HDL-cholesterolconcentratie, hoe kleiner het risico. Voor de risicoschatting wordt de TC/HDL-ratio gebruikt; voor de monitoring van de behandeling de LDL-cholesterolconcentratie.

Symptomen

De grootste groep patiënten heeft geen klachten of symptomen. Indien er wel symptomen zijn, kan er sprake zijn van familiaire hypercholesterolemie (FH). FH kan zich o.a. uiten als hart- en vaatziekten voor het 60e levensjaar, als peesxanthomen, als arcus lipoides vóór het 45e levensjaar of als een belaste familieanamnese voor FH (een eerstegraads familielid met sterk verhoogde cholesterolwaarden of HVZ vóór het 65e levensjaar). FH wordt in deze tekst niet besproken, zie hiervoor het NHG-standpunt ‘Diagnostiek en behandeling van familiaire hypercholesterolemie’.

Behandeldoel

Het doel van de behandeling is de kans op ziekte of sterfte door hart- en vaatziekte die wordt veroorzaakt door atherosclerose op de langere termijn te verminderen. Omdat een verhoogd cholesterolgehalte één van de risicofactoren voor hart- en vaatziekten is, maakt de behandeling altijd onderdeel uit van een algemeen beleid gericht op cardiovasculair risicomanagement.

Het tienjaarsrisico op ziekte of sterfte door hart- en vaatziekten wordt geschat op basis van systolische bloeddruk, TC/HDL-ratio, leeftijd, geslacht en rookgedrag (zie tabel 3 van de NHG-standaard Cardiovasculair Risicomanagement). De behandeling is afhankelijk van de grootte van dit tienjaarsrisico en daarnaast van de aanwezigheid van risicoverhogende factoren zoals belaste familie (blijkens anamnese), lichamelijke inactiviteit, een hoge body mass index en een gestoorde nierfunctie. Het risico bij patiënten met diabetes mellitus type 1 of 2 en bij patiënten met reumatoïde artritis wordt ingeschat door 15 jaar bij de actuele leeftijd op te tellen. De risicotabel is niet van toepassing op personen met een leeftijd boven de 70 jaar; het risico zal echter minstens gelijk zijn aan dat van een zeventigjarige. De tabel is eveneens niet van toepassing op personen met HVZ; deze hebben per definitie veel kans op een klinische manifestatie van HVZ.

In het algemeen is de streefwaarde voor LDL ≤ 2,5 mmol/l. Gemiddeld geeft elke mmol/l-daling van het LDL circa 20% reductie van het relatieve risico op ziekte of sterfte door HVZ en circa 10% reductie van het relatieve risico op sterfte in het algemeen.

Uitgangspunten

Als ondergrens voor behandeling geldt een LDL-cholesterolgehalte > 2,5 mmol/l en een geschat tienjaarsrisico op ziekte of sterfte door HVZ ≥ 20%.

Bij een TC/HDL-ratio > 8 is snel analyse gewenst en medicamenteuze behandeling geïndiceerd, onafhankelijk van overige risicofactoren voor hart- en vaatziekten.

Weeg bij de patiënt de voor- en nadelen van medicamenteuze behandeling nauwkeurig af indien er sprake is van een beperkte levensverwachting, uitgebreide comorbiditeit en polyfarmacie. Cholesterolverlaging ter preventie van HVZ is alleen bij langdurige therapie effectief; verbetering van de prognose is 1-2 jaar na de start van de therapie te verwachten.

Evalueer het beleid jaarlijks na het bereiken van de streefwaarde; controleer lipiden alleen bij LDL-verhogende aandoeningen, ontwikkeling van diabetes mellitus (DM), belangrijke leefstijlveranderingen en bij postmenopauzale vrouwen die bepaalde zwangerschapscomplicaties hebben doorgemaakt, zoals pre-eclampsie, zwangerschapshypertensie, DM. Controleer vaker bij DM, HVZ of reumatoïde artritis.

Overweeg de indicatie familiaire hypercholesterolemie bij sterk verhoogde cholesterolwaarden (TC > 8 mmol/l of LDL > 5 mmol/l), HVZ voor het 60e levensjaar, arcus lipoides voor het 45e levensjaar, peesxanthomen of een belaste familieanamnese voor FH (Zie hiervoor het NHG-standpunt ‘Diagnostiek en behandeling van familiaire hypercholesterolemie’)

Geneesmiddelen

fibratenToon kosten

galzuurbindende harsenToon kosten

lipidenverlagende middelen, overigeToon kosten

nicotinezuurderivatenToon kosten

PCSK9-remmersToon kosten

statine met fibrinezuurderivaatToon kosten

statinenToon kosten

steroltransportblokkerToon kosten

Literatuur

  1. NHG-standaard Cardiovasculair Risicomanagement (eerste herziening). 2012; www.nhg.org/standaarden.
  2. NHG. Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement (herziening 2011). Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2011.
  3. Zorginstituut Nederland. Website Medicijnkosten. Beschikbaar via medicijnkosten.nl.
  4. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: The task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS); Eur Heart J 2011; 32: 1769-818.
  5. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 129: S1-45.
  6. Zorginstituut Nederland. CFH-rapport colesevelam (Cholestagel). Diemen, 2011.
  7. Zorginstituut Nederland. CFH-rapport pravastatine/fenofibraat (Pravafenix). Diemen, 2012.
  8. Goldenberg I, Boyko V, Tennenbaum A , et al. Long-term benefit of high-density lipoprotein cholesterol-raising therapy with bezafibrate; Arch Intern Med 2009; 169: 508-14.
  9. NHG-standpunt ‘Diagnostiek en behandeling van familiaire hypercholesterolemie’. Huisarts Wet 2006;49:202-4.
  10. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe Added tot Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015; 372: 2387-97.
  11. Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch rapport evolocumab (Repatha). Diemen, 2015.

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Vergelijken

hypercholesterolemie (niet-familiair) vergelijken met een andere indicatie.