ruxolitinib

Samenstelling

Jakavi (als fosfaat) XGVSAanvullende monitoring Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm
Tablet
Sterkte
5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

ruxolitinib vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

Indien een patiënt niet in aanmerking komt voor een stamceltransplantatie, is de behandeling van myelofibrose gericht op het voorkomen van eventuele trombo-embolische complicaties en op symptomatische behandeling van optredende anemie, pancytopenie en extramedullaire hematopoëse, zoals splenomegalie. Hiervoor is geen standaardbehandeling aangewezen. Indien de splenomegalie ten gevolge van myelofibrose symptomatisch wordt en een behandeling behoeft, kan ruxolitinib als cytoreductieve therapie worden ingezet. In vergelijking met placebo of andere gangbare behandelingen leidt de behandeling met ruxolitinib tot een significante verkleining van de vergrote milt en een verbetering in kwaliteit van leven. Andere symptomen zoals anemie en trombocytopenie verbeteren niet, er is ook geen overlevingsvoordeel aangetoond.

De behandelrichtlijn van myelodysplastische syndromen is nog in ontwikkeling bij HOVON.

Indicaties

  • Aan de ziekte gerelateerde splenomegalie of symptomen bij volwassenen met primaire myelofibrose (chronische idiopathische myelofibrose), post-polycythaemia vera-myelofibrose of post-essentiële trombocytemie-myelofibrose.
  • Volwassenen met polycythemia vera die resistent zijn tegen hydroxycarbamide of die dit middel niet verdragen.

Dosering

Let op: Het wordt aanbevolen de tabletten niet te halveren. Indien een lagere dosering gewenst is (zoals bij verminderde nier- of leverfunctie of bij de combinatie met sommige andere geneesmiddelen), de dosis afronden naar de dichtstbijzijnde waarde. Een 50% reductie van 15 mg 2×/dag wordt in dit geval 10 mg 2×/dag.

Klap alles open Klap alles dicht

Myelofibrose:

Volwassenen:

Startdosering: bij een trombocytenaantal > 200 × 109/l: 20 mg 2×/dag; bij een trombocytenaantal 100–200 × 109/l: 15 mg 2×/dag; bij een trombocytenaantal 50–100 × 109/l, op grond van relatief weinig gegevens: startdosering max. 5 mg 2×/dag. Bij onvoldoende werkzaamheid de dosering verhogen met stappen van max. 5 mg 2×/dag tot een maximale dosering van 25 mg 2×/dag, mits het trombocyten- en neutrofielenaantal hoog genoeg is. De dosering niet verhogen in de eerste 4 weken van de behandeling en daarna ten minste 2 weken aanhouden als interval tussen twee dosisverhogingen.

Nierfunctiestoornis: bij licht en matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Bij ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min): de startdosis met 50% verlagen (2×/dag), vervolgens op geleide van effect en bijwerkingen titreren. Bij hemodialyse (op grond van relatief weinig gegevens): bij een trombocytenaantal > 200 × 109/l: 20 mg 1×/dag óf 10 mg 2×/dag, enkel toedienen op de dag van hemodialyse, nadat de hemodialyse is voltooid. Bij een trombocytenaantal 100–200 × 109/l: 15 mg 1×/dag enkel op de dag van hemodialyse, nadat de hemodialyse is voltooid.

Polycythemia vera:

Volwassenen:

Startdosering: 10 mg 2×/dag. De dosering zonodig aanpassen afhankelijk van de bloedwaarden.

Nierfunctiestoornis: bij licht en matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Bij ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min): de startdosering is 5 mg 2×/dag. vervolgens op geleide van effect en bijwerkingen titreren. Bij hemodialyse: 10 mg 1×/dag of 5 mg 2×/dag enkel op de dag van hemodialyse, nadat de hemodialyse is voltooid. Deze dosisaanbeveling is gebaseerd op simulaties, controleer zorgvuldig op de werkzaamheid en veiligheid. Er zijn geen gegevens beschikbaar over dosering bij patiënten die peritoneale dialyse of continue veno-veneuze hemofiltratie (CVVH) ondergaan.

Bij ouderen (> 65 j.): er is geen dosisaanpassing nodig op basis van alleen de leeftijd.

Bij gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (o.a. claritromycine, itraconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir) of remmers van zowel CYP3A4 als CYP2C9 (o.a. fluconazol): de dosering met 50% verlagen en het bloedbeeld frequenter controleren (bv. 2 keer per week). Vermijd het gebruik van doses fluconazol van > 200 mg/dag.

Bij nierfunctiestoornissen: Zie het voorschrift bij de betreffende indicatie.

Bij leverfunctiestoornissen: de startdosis met 50% verlagen (2×/dag), vervolgens op geleide van effect en bijwerkingen titreren. Het bloedbeeld ten minste elke 1–2 weken controleren tijdens de eerste 6 weken van de behandeling, daarna indien klinisch geïndiceerd.

Bij bloedbeeldafwijkingen: zie voor informatie over dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/Bloedbeeld.

De behandeling staken indien binnen 6 maanden geen vermindering van de miltgrootte of verbetering van de symptomen optreedt.

Een vergeten dosis overslaan en doorgaan met het gebruikelijke schema.

Toedieningsinformatie: de tabletten elke dag op dezelfde tijden innemen, met of zonder voedsel.

Bijwerkingen

Myelofibrose: Zeer vaak (> 10%): anemie (ca. 82%), trombocytopenie (ca. 70%) en neutropenie (alle: dosisgebonden effecten), blauwe plekken. Duizeligheid, hoofdpijn. Urineweginfecties. Gewichtstoename, hypercholesterolemie. Verhoogd ALAT en ASAT.

Vaak (1–10%): intracraniële bloeding, gastro-intestinale bloeding, andere bloedingen (o.a. epistaxis, hematurie en bloeding na een ingreep). Herpes zoster infectie. Flatulentie.

Soms (0,1–1%): tuberculose.

Verder is gemeld: progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).

Na staken van de behandeling kunnen de symptomen van myelofibrose terugkeren (tot ca. 1 week erna), waaronder vermoeidheid, botpijn, koorts, jeuk, nachtelijk zweten, symptomatische splenomegalie en gewichtsdaling.

Polycythemia vera: Zeer vaak (> 10%): bloedingen (waaronder bloedneus, bloeduitstortingen, hematurie, postprocedurele hemorragie). Anemie (ca. 41%), trombocytopenie (ca. 17%). Verhoogd ALAT en ASAT. Hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie.

Vaak (1–10%): hypertensie. Herpes zoster-infectie, urineweginfectie. Duizeligheid. Obstipatie. Gewichtstoename.

Interacties

Bij combinatie met sterke remmers van CYP3A4 en remmers van zowel CYP3A4 als CYP2C9 (bv. fluconazol), de dosering van ruxolitinib verlagen; zie de rubriek Dosering. Vermijd het gebruik van fluconazol in doses van > 200 mg/dag. Vermijd tevens het gebruik van grapefruitsap. Bij combinatie met matig-sterke CYP3A4-remmers (o.a. erytromycine, atazanavir, aprepitant, diltiazem, fluvoxamine en verapamil) de patiënt extra controleren op cytopenieën.

Sterke CYP3A4-inductoren (o.a. carbamazepine, rifampicine en sint–janskruid) kunnen de blootstelling aan ruxolitinib verlagen; in individuele gevallen kan het nodig zijn de dosering van ruxolitinib te verhogen.

Ruxolitinib remt Pgp en BCRP in de darm. Bij gelijktijdig gebruik van substraten voor Pgp en/of BCRP met een kleine therapeutische breedte (o.a. dabigatran, ciclosporine, rosuvastatine en digoxine) extra controleren op bijwerkingen van deze middelen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (o.a. verlaagd foetusgewicht en verhoogd post-implantatieverlies).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja (bij dieren). Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bloedbeeld: voorafgaand aan en elke 2–4 weken tijdens de behandeling een complete bloedceltelling (incl. differentiële witte bloedceltelling) uitvoeren, tot de dosering van ruxolitinib is gestabiliseerd en daarna indien klinisch geïndiceerd. Bij een trombocytenaantal < 200 × 109/l of een hemoglobinegehalte < 6,2 mmol/l (10 g/dl) bij aanvang van de behandeling, het bloedbeeld frequenter controleren; bij polycythemia vera de dosis verminderen bij een dergelijk hemoglobinegehalte. Overweeg een dosisvermindering bij een trombocytenaantal < 100 × 109/l en bij polycythemia vera tevens bij een hemoglobinegehalte < 7,5 mmol/l (12 g/dl) (zie rubriek Dosering). De behandeling onderbreken indien het aantal bloedplaatjes < 50 × 109/l, het absolute aantal neutrofielen < 0,5 × 109/l is en bij polycythemia vera tevens als het hemoglobinegehalte < 5,0 mmol/l (8 g/dl) is. Ondanks dosisverlaging of onderbreking van de behandeling kan een plaatjestransfusie of bloedtransfusie noodzakelijk zijn. Na herstel van de bloedwaarden kan de toediening worden hervat met 5 mg 2×/dag; daarna geleidelijk verhogen onder zorgvuldige controle van het bloedbeeld.

Infecties: ernstige schimmelinfecties, bacteriële, mycobacteriële, virale en andere opportunistische infecties komen voor. Beoordeel voorafgaand aan de behandeling de kans op het ontwikkelen van een ernstige infectie. De behandeling niet beginnen voordat ernstige infecties zijn verdwenen. Tuberculose is gemeld bij patiënten die ruxolitinib kregen voor myelofibrose. Controleer de patiënt voorafgaand aan de behandeling op de aanwezigheid van (latente) tuberculose; denk er aan dat bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten meer kans is op fout-negatieve testresultaten voor de tuberculinehuidtest. Observeer tijdens de behandeling zorgvuldig op verschijnselen van infectie (o.a. urineweginfectie, herpes zoster infectie, schimmelinfectie) en start zo nodig meteen een geschikte behandeling. Wees voorzichtig bij een bestaande chronische HBV-infectie; het effect van ruxolitinib op de virale replicatie is niet bekend.

Lipiden: monitoring van het lipidenspectrum en behandeling van dyslipidemie wordt aanbevolen.

Bij myelofibrose is het ontstaan van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) gemeld. Wees alert op tekenen die kunnen wijzen op PML (neurologische, cognitieve of psychiatrische afwijkingen die ontstaan of toenemen). Bij een vermoeden van PML de behandeling onderbreken; bij bevestiging van de diagnose de behandeling staken.

Non-melanoma huidtumoren (zoals basaal celcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom en Merkel-celcarcinoom) zijn gemeld tijdens de behandeling met ruxolitinib. Een oorzakelijk verband is echter niet vastgesteld. De meeste patiënten hadden een voorgeschiedenis van een uitgebreide behandeling met hydroxycarbamide of van premaligne laesies of een eerdere non-melanoma huidtumor. Het wordt aanbevolen periodiek huidonderzoek te verrichten bij aanwezige risicofactoren voor huidcarcinoom.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen tot 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Remt selectief de Janus-geassocieerde kinasen (JAK's) JAK1 en JAK2; tyrosine-kinasen die cytokine- of groeifactorgemedieerde signalen overdragen via de JAK-STAT-route. Verstoring of ontregeling van de JAK-STAT-route kan resulteren in diverse immunodeficiëntiesyndromen en kankersoorten. Ruxolitinib remt door zijn werking de celproliferatie bij myeloproliferatieve aandoeningen, die geassocieerd zijn met een ontregelde JAK1- en JAK2-signalering.

Kinetische gegevens

ResorptieWordt snel en voor ten minste 95% geresorbeerd.
T maxca. 1 uur.
V dca. 1,07 l/kg.
Eiwitbindingca. 97%.
Metaboliseringin de lever voornamelijk door CYP3A4 (> 50%) en in mindere mate door CYP2C9, tot o.a. enkele minder actieve metabolieten.
Eliminatiemet de urine 74%, met de feces 22%, waarvan < 1% onveranderd.
T 1/2elca. 3 uur, bij een leverfunctiestoornis verlengd tot 4–5 uur.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

ruxolitinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Externe links