Samenstelling
Inlyta XGVS Pfizer bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 1 mg, 5 mg, 7 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Glivec (als mesilaat) XGVS Novartis Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 100 mg, 400 mg
Imatinib (als mesilaat) XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 100 mg, 400 mg, 600 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Stivarga XGVS Aanvullende monitoring Bayer bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 40 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Tagrisso (als mesilaat) XGVS AstraZeneca bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 40 mg, 80 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zelboraf XGVS Aanvullende monitoring Roche Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 240 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Zie voor de adviezen over axitinib van de commissie BOM nvmo.org (onder axitinib).
Zie voor de behandeling van niercelcarcinoom de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.
Advies
Zie voor de behandeling van verschillende hematologische maligniteiten de behandelrichtlijnen op Oncologische hematologie van hematologienederland.nl.
Advies
Zie voor de adviezen van regorafenib bij de verschillende indicaties de Commissie BOM (onder regorafenib).
Zie voor de behandeling van colorectaal carcinoom en hepatocellulair carcinoom de geldende behandelrichtlijnen op richtlijnendatabase.nl.
Advies
Zie voor de adviezen van commissie BOMop nvmo.org (onder osimertinib).
Zie voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.
Advies
Voor vemurafenib monotherapie bij gemetastaseerd melanoom met BRAF-V600E-mutatie (2012) staat het advies van de commissie BOM op NVMO.org.
Zie voor de behandeling van melanoom de geldende behandelrichtlijn via de richtlijnendatabase.nl.
Indicaties
- Gevorderd of gemetastaseerd niercelcarcinoom bij volwassenen na falen van eerdere behandeling met sunitinib of een cytokine.
Indicaties
Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML)
- Nieuw gediagnosticeerd Ph+ CML bij kinderen en volwassenen, wanneer beenmergtransplantatie niet als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd.
- Ph+CML in de chronische fase na falen van interferon-α therapie, in de acceleratiefase of in de blastencrisis, bij kinderen en volwassenen.
Philadelphia-chromosoom positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL)
- Nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL geïntegreerd met chemotherapie bij volwassenen en kinderen.
- Recidiverende of refractaire Ph+ ALL bij volwassenen.
Myelodysplastische of -proliferatieve ziekten (MDS-MPD)
- MDS-MPD geassocieerd met herschikkingen van het PDGF-receptor-gen bij volwassenen.
Hypereosinofiel syndroom (HES) en/of chronische eosinofiele leukemie (CEL)
- HES in een gevorderd stadium en/of CEL met de FIP1L1-PDGFR-α herschikking bij volwassenen.
Gastro-intestinale stromale tumoren (GIST)
- Kit (CD117) positieve niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde maligne GIST bij volwassenen.
- Adjuvante behandeling bij volwassenen met een significante kans op een recidief na resectie van Kit (CD117) GIST.
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
- Niet-reseceerbare primaire of niet-reseceerbare recidiverende en/of gemetastaseerde DESP bij volwassenen.
Indicaties
Als monotherapie bij volwassenen met:
- gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC), die eerder zijn behandeld met, of niet in aanmerking komen voor andere beschikbare behandelingen, zoals chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, een anti–VEGF–behandeling en een anti–EGFR–behandeling;
- niet-operabele of gemetastaseerde gastro-intestinale stromale tumoren (GIST), die progressie vertonen op of intolerant zijn voor eerdere behandeling met imatinib en sunitinib;
- hepatocellulair carcinoom (HCC), die eerder behandeld zijn met sorafenib.
Indicaties
Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bij volwassenen
- Adjuvante behandeling na volledige tumorresectie bij stadium IB-IIIA NSCLC met tumoren met epidermale groeifactorreceptor (EGFR) exon 19-deleties of exon-21 (L858R)-substitutiemutaties, als monotherapie;
- Eerstelijnsbehandeling van lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC met activerende EGFR-mutaties, als monotherapie;
- Lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC met een EGFR-T790M-mutatie, als monotherapie.
- Eerstelijnsbehandeling van gevorderd NSCLC met tumoren met EGFR exon-19-deleties of exon-21 (L858R)-substitutiemutaties, in combinatie met pemetrexed en platinumbevattende chemotherapie.
Indicaties
- Inoperabel of gemetastaseerd melanoom dat positief is voor een BRAF V600-mutatie (BRAF V600E en V600K) als monotherapie bij volwassenen.
Zie voor de toepassing als combinatietherapie bij deze indicatie de geneesmiddeltekst van cobimetinib.
Doseringen
Gevorderd of gemetastaseerd niercelcarcinoom:
Volwassenen (incl. ouderen):
aanbevolen begindosering is 5 mg 2×/dag. Na 2 weken zonder bijwerkingen NCI CTCAE > klasse 2 en met een bloeddruk RR ≤ 150/90 mmHg zonder antihypertensiva, eventueel de dosering verhogen naar 7 mg 2×/dag. Na nogmaals 2 weken zonder bijwerkingen NCI CTCAE > klasse 2 en met een bloeddruk RR ≤ 150/90 mmHg zonder antihypertensiva, eventueel de dosering verhogen naar 10 mg 2×/dag (= maximale dosering). In combinatie met pembrolizumab bij een eventuele dosisverhoging een tussenperiode van min. 6 weken aanhouden. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde nierfunctie: een aanpassing van de dosis is niet nodig. Er kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan bij een creatinineklaring < 15 ml/min vanwege het ontbreken van gegevens.
Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–6) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Bij een matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–9) de begindosering verlagen naar 2 mg 2×/dag. Vanwege het ontbreken van gegevens axitinib niet gebruiken bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15).
Bij combinatie met sterke CYP3A4-remmers: indien combinatie niet is te vermijden de dosering halveren. Na staken van de sterke remmer de dosering van axitinib weer verhogen naar die van vóór het toepassen van de combinatie.
Bij combinatie met sterke CYP3A4-inductoren: indien combinatie niet is te vermijden de dosering geleidelijk verhogen; er is maximale inductie binnen een week van behandeling met de inductor. Na staken van de sterke inductor de dosering van axitinib onmiddellijk verlagen naar die van vóór het toepassen van de combinatie.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hypertensie, hartfalen, bloedingen, proteïnurie, RPLS) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 en 4.4), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
Toediening: de tabletten 2×/dag met tussenpozen van ca. 12 uur innemen, met of zonder voedsel. Tabletten heel doorslikken met een glas water. Een gemiste dosis overslaan en doorgaan met het gebruikelijke schema.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Imatinib van tdm-monografie.org.
In verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie, zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zo nodig toedienen van allopurinol.
Chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML)
Volwassenen (incl. ouderen)
Chronische fase: 400 mg/dag in 1 gift. Bij onvoldoende resultaat kan de dosis worden verhoogd tot 600 mg/dag in één gift en zo nodig tot 400 mg 2×/dag. Acceleratiefase of blastencrisis: 600 mg/dag in 1 gift. Bij onvoldoende resultaat kan de dosis worden verhoogd tot 400 mg 2×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie.
Kinderen
Chronische of gevorderde fase: 340 mg/m² lichaamsoppervlak/dag in 1 of 2 giften. Bij onvoldoende resultaat kan de dosis worden verhoogd tot 570 mg/m² lichaamsoppervlak/dag in 1 of 2 giften; max. 800 mg/dag.
Acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL)
Volwassenen (incl. ouderen)
600 mg/dag (zowel in combinatietherapie als bij monotherapie). De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie.
Kinderen
340 mg/m² lichaamsoppervlak/dag, max. 600 mg/dag.
Myelodysplastische of -proliferatieve ziekten (MDS/MPD)
Volwassenen (incl. ouderen)
400 mg/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie.
Hypereosinofiel syndroom (HES) of chronische eosinofiele leukemie (CEL)
Volwassenen (incl. ouderen)
100 mg/dag. Bij onvoldoende resultaat kan de dosis worden verhoogd tot 400 mg/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie.
Gastro-intestinale stromale tumoren (GIST)
Volwassenen (incl. ouderen)
400 mg/dag. Bij onvoldoende resultaat bij niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST kan de dosis worden verhoogd tot 600 mg/dag of 800 mg/dag, onderzoeksgegevens hierover zijn echter beperkt. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie. Voor de adjuvante behandeling na resectie van GIST is de optimale behandelduur nog niet vastgesteld, in onderzoek werd 36 maanden behandeld.
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
Volwassenen (incl. ouderen)
800 mg/dag.
Verminderde lever- of nierfunctie (incl. dialyse): begindosering: 400 mg/dag. Verlaag de dosering bij optreden van bijwerkingen en verhoog de dosering waar mogelijk bij onvoldoende werkzaamheid van imatinib.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische en niet-hematologische bijwerkingen (waaronder hepatotoxiciteit)) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).
Toediening: doses tot 600 mg/dag in 1× toedienen, doses van 800 mg/dag in 2× ('s ochtends en 's avonds). Indien nodig is het bij tabletten van een aantal fabrikanten mogelijk om de tablet te delen, raadpleeg hiervoor de productinformatie van de fabrikant. Om de kans op maag-darmklachten te verminderen, de dosis met voedsel en een groot glas water innemen. Bij slikproblemen kan de gehele tablet worden gedispergeerd in een glas niet-koolzuurhoudend water of appelsap (ca. 50 ml voor een 100 mg tablet en 200 ml voor een 400 mg tablet), direct opdrinken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen voorzichtig te zijn met het openen van de capsules, zie ook de rubriek Zwangerschap.
Doseringen
Gemetastaseerd colorectaal carcinoom, niet-operabele of gemetastaseerde GIST of hepatocellulair carcinoom:
Volwassenen (incl. ouderen):
160 mg 1×/dag gedurende 3 weken, gevolgd door 1 week zonder behandeling; dit wordt gezien als één behandelcyclus (4 weken). De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit. Dosisaanpassingen in stappen van 40 mg doen. De laagst aanbevolen dosering is 80 mg/dag, de max. dosering is 160 mg/dag.
Gestoorde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig.
Gestoorde leverfunctie: bij lichte stoornis (Child-Pughscore 5–6) is geen dosisaanpassing nodig. Bij matige stoornis (Child-Pughscore 7–9) kan geen doseeradvies worden gegeven, gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore ≥ 10) wordt ontraden vanwege onvoldoende gegevens (zie rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter leverfunctie).
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of stopzetting van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hand-voetsyndroom, afwijkende uitslagen van leverfunctietesten) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabellen 1 en 2). Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Een vergeten dosis alleen op dezelfde dag inhalen. Bij braken na toediening géén vervangende dosis innemen.
Toediening: de dosis elke dag op hetzelfde tijdstip innemen. De tabletten heel innemen met water na een lichte maaltijd met < 30% vet, zoals 1 portie ontbijtgranen (ca. 30 g), 1 glas magere melk, 1 sneetje toast met jam, 1 glas appelsap en 1 kop koffie of thee (520 calorieën, 2 g vet).
Doseringen
Vóóraf de status van de EGFR-mutatie zoals gespecificeerd voor de indicatie in tumor- en/of plasmamonster vaststellen met een gevalideerde testmethode.
Niet-kleincellig longcarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
Mono- of combinatietherapie: 1×/dag 80 mg. In de adjuvante setting de behandeling voortzetten totdat de ziekte terugkeert of tot onaanvaardbare toxiciteit (een behandelduur > 3 jaar is niet onderzocht). Bij lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte de behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde nierfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie, zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter Onderzoeksgegevens.
Verminderde leverfunctie: bij een licht of matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Gebruik bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) wordt afgeraden, zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter Onderzoeksgegevens.
Zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (interstitiële longaandoening/pneumonitis, verlenging QT-interval, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, aplastische anemie, overige bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
Een vergeten dosis binnen 12 uur alsnog innemen, als het langer dan 12 uur geleden is de dosis overslaan en doorgaan met het gebruikelijke schema.
Toediening: de tablet in zijn geheel (zonder kauwen, breken of fijnmalen) innemen met water. Eventueel kan de tablet worden opgelost in 50 ml niet-koolzuurhoudend water; hierbij de tablet zonder breken of verpulveren toevoegen aan het water en roeren tot de tablet is opgelost. Hierna de oplossing onmiddellijk opdrinken en de tabletresten in het glas met nog eens een half glas water oplossen en opdrinken. Ditzelfde kan ook worden gedaan bij toediening via een sonde, dan met kleinere volumina.
Doseringen
Vóór starten van de behandeling BRAF V600-mutatie (V600E en/of V600K) aantonen door middel van een gevalideerde test.
Inoperabel of gemetastaseerd melanoom
Volwassenen (incl. ouderen > 65 j.)
960 mg 2×/dag. De behandeling voortzetten tot aan ziekteprogressie of toxiciteit.
Verminderde nier- of leverfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig; echter vanwege mogelijk meer kans op bijwerkingen bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≤ 40 ml/min) en een matig tot ernstig verminderde leverfunctie nauwlettend controleren op bijwerkingen.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij CTCAE graad 2 (ondraaglijk), 3 en 4 bijwerkingen en bij opgetreden QT-verlenging de productinformatie van CBG/EMA) (rubriek 4.2, tabel 1 en 2), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'. Dosisaanpassingen tot minder dan 480 mg 2×/dag worden niet aanbevolen.
Een gemiste dosis kan nog worden ingenomen tot 4 uur vóór de volgende dosis.
Bij braken na inname, geen extra dosis innemen.
Toediening: de tabletten heel (zonder kauwen of fijnmaken) innemen met water. Inname mag zowel met als zonder voedsel, maar consequente inname op een lege maag moet worden vermeden in verband met een verminderde biologische beschikbaarheid.
Bijwerkingen
Zeer vaak ( > 10%): hypertensie (bij ca. 51%; incl. hypertensieve crisis), bloedingen (bij ca. 26%; lokalisaties ook in de hersenen of elders in het CZS, kransslagader, long, nier- en urinewegen, keel, oog en gastro-intestinaal, tevens hematomen). Dyspneu, hoesten, dysfonie (bij ca. 33%). Anorexie, stomatitis, misselijkheid, braken, dyspepsie, buikpijn, diarree (bij ca. 55%), obstipatie, gewichtsafname. Hoofdpijn, dysgeusie. Hand-voetsyndroom (bij ca. 32%), huiduitslag, droge huid. Hypothyroïdie (bij ca. 25%). Gewrichtspijn, pijn in de ledematen. Proteïnurie. Vermoeidheid, asthenie, mucositis.
Vaak (1-10%): trombo-embolische aandoeningen (incl. DVT, vena jugularis- of vena subclavia-trombose, bekkenvene-trombose, longembolie, retinale veneuze occlusie, Budd-Chiarisyndroom, myocardinfarct, TIA, CVA en retinale arterie-occlusie. Hartfalen (incl. linkerventrikeldisfunctie, rechterventrikelfalen, congestief hartfalen, hart-longfalen). Duizeligheid, oorsuizen. Glossodynie, maag-darmperforatie en fistel (incl. abces, peritonitis), flatulentie, aambeien. Cholecystitis (acuut, infectieus). Keelpijn. Jeuk, erytheem, alopecia. Spierpijn. (Acuut) nierfalen. Hyperthyroïdie. Anemie, trombocytopenie, polycytemie. Dehydratie, hyperkaliëmie, hypercalciëmie. Stijging van TSH, creatinine, bilirubine, ALAT, ASAT, AF, lipase en amylase.
Soms (0,1-1%): reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS). Neutropenie, leukopenie.
Tevens zijn gemeld: gescheurde aneurysma (incl. fatale afloop), arteriële dissectie.
Bijwerkingen
De bijwerkingen bij behandeling zijn bij de verschillende indicaties vergelijkbaar, met uitzondering van beenmergremming (vaker bij CML) en gastro-intestinale en/of intratumorale bloedingen (vaker (5%) bij GIST).
Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Misselijkheid, braken, diarree, dyspepsie, buikpijn. Periorbitaal oedeem, huiduitslag (o.a. dermatitis en eczeem). Spierspasme en -kramp, spierpijn, gewrichtspijn, botpijn; spierpijn is ook na het staken van de therapie waargenomen. Vermoeidheid, vochtretentie, gewichtstoename.
Vaak (1-10%): duizeligheid, smaakstoornis, hypo–esthesie. Slapeloosheid. Anorexie, droge mond, gastro-oesofageale reflux, gastritis, obstipatie, opgezette buik, winderigheid. Ooglidoedeem, conjunctivitis, oogbloeding, toegenomen traanafscheiding, droge ogen, troebel zicht. Blozen. Neusbloeding, hoest, dyspneu. Gezichtsoedeem, droge huid, jeuk, erytheem, lichtovergevoeligheidsreactie, alopecia, (nachtelijk) zweten. Gewrichtszwelling. Koorts, koude rillingen, zwakte, gegeneraliseerd oedeem. Stijging van leverenzymwaarden. Febriele neutropenie, pancytopenie. Gewichtsafname.
Soms (0,1-1%): hyper- of hypotensie, perifeer koudegevoel, Raynaud-fenomeen, hematoom. Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen. Pleurale effusie, infectie van de bovenste luchtwegen, pneumonie, longoedeem. Sepsis, herpes–infecties, influenza. Lymfadenopathie. Eetlustverandering, cheilitis, stomatitis, ulceratie van de mond, keelpijn, dysfagie, oesofagitis, maagzweer, gastro-intestinale bloeding, haematemesis, gastro-enteritis, pancreatitis, melaena. Hepatitis, geelzucht. Urineweginfectie, nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, frequenter urineren. Migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie, geheugenstoornis, ischias, rustelozebenen-syndroom, tremor, hersenbloeding, subduraal hematoom. Depressie, verminderd libido, angstgevoel. Oogirritatie, oogpijn, blefaritis, macula-oedeem. Vertigo, oorsuizen, gehoorverlies. Urticaria, bulleuze erupties, panniculitis, hypotrichose, hypo- of hyperpigmentatie van de huid, het breken van nagels, folliculitis, petechiën, purpura, psoriasis, cellulitis. Dehydratie. Stijve gewrichten en spieren, osteonecrose. Tepelpijn, vergroting van de borst, gynaecomastie, scrotumoedeem, erectiele disfunctie, seksuele disfunctie, menorragie, onregelmatige menstruatie. Malaise, pijn op de borst. Trombocytose, eosinofilie, lymfopenie, beenmergdepressie. Hyperbilirubinemie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, hyponatriëmie, hyperurikemie, jicht, hypercalciëmie, hyperglykemie. Verhoogde waarden: creatinine in het bloed, creatinekinase, lactaatdehydrogenase, alkalische fosfatase.
Zelden (0,01-0,1%): aritmie incl. atriumfibrilleren, angina pectoris, myocardinfarct, pericardiale effusie, hartstilstand. Pulmonale hypertensie, longbloeding, pleurapijn, longfibrose. Verhoogde intracraniële druk, convulsies, optische neuritis. Cataract, glaucoom, papiloedeem. Verwardheid. Tumorlysissyndroom. Schimmelinfectie. Chronische darmontsteking, colitis, ileus. Leverfalen, levernecrose (fatale afloop is gemeld). Acute febriele neutrofiele dermatose (Sweet-syndroom), Stevens-Johnsonsyndroom, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), pemfigus, angio-oedeem, erythema multiforme, leukocytoclastische vasculitis, nagelverkleuring. Artritis, spierzwakte, rabdomyolyse, myopathie. Corpus luteumbloeding, ovariumcystebloeding. Hemolytische anemie, trombotische microangiopathie. Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie. Verhoogde amylase in bloed.
Verder zijn gemeld: anafylactische shock. Cerebraal oedeem. Pericarditis, harttamponade. Trombose, embolie. Acuut longfalen, interstitiële longziekte. Tumorbloeding, tumornecrose. Gastro-intestinale perforatie, diverticulitis, ileus/darmobstructie, 'gastric antral vascular ectasie (GAVE of watermeloenmaag). Chronisch nierfalen. Re-activatie van HBV, ook leidend tot acuut leverfalen of fulminante hepatitis (zie ook de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen). Glasvochtbloeding. Hand-voetsyndroom, lichen planus, lichenoïde keratose, pseudoporfyrie, toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelexantheem met eosinofilie en systemische verschijnselen (DRESS). Avasculaire necrose van de heup. Groeivertraging bij kinderen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hemorragie (soms fataal), hypertensie (bij ≥ 30%). Infectie (bij > 30%, fataal verloop is gemeld). Stomatitis, misselijkheid, braken, diarree (bij ≥ 30%), obstipatie. Verminderde eetlust en voedselinname, gewichtsverlies (alle ≥ 30%). Asthenie/vermoeidheid (≥ 30%), koorts, mucositis. Dysfonie (≥ 30%). Hand–voetsyndroom (bij > 50% en relatief vaker bij Aziatische (vooral Japanse) patiënten), huiduitslag. Anemie, trombocytopenie. Hyperbilirubinemie, verhoogde transaminasewaarden.
Vaak (1–10%): droge mond, gastro-oesofageale reflux, gastro-enteritis. Smaakstoornis, tremor, perifere neuropathie. Hoofdpijn. Droge huid, exfoliatieve huiduitslag, alopecia. Spierspasmen. Proteïnurie. Hypothyroïdie. Leukopenie. Dehydratie, hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyperurikemie. Verhoogde amylase- en lipasenwaarden, afwijkende INR-waarde.
Soms (0,1–1%): hypertensieve crisis. Myocardischemie (waaronder myocardinfarct). Overgevoeligheidsreactie. Maag–darmperforatie (soms fataal), maag–darmfistel. Ernstige leverschade (soms fataal). Pancreatitis. Erythema multiforme, nagelaandoening.
Zelden (0,01–0,1%): keratoacanthoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid. Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Stevens–Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Trombotische micro-angiopathie.
Verder zijn gemeld: aneurysma, arteriële dissectie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): diarree, stomatitis. Huiduitslag (erythemateus, gegeneraliseerd, maculopapuleus, papuleus, pustuleus, folliculitis, acne, (acneïforme) dermatitis), droge huid (incl. huidkloven, eczeem en xeroderma), paronychia, jeuk. Verminderde eetlust. Verlaagd aantal leukocyten, neutrofielen, lymfocyten en trombocyten.
Vaak (1–10%): (concentratie-afhankelijke) verlenging van het QT-interval. Interstitiële longaandoening (incl. pneumonitis, organiserende pneumonie), bloedneus. Linkerventrikelejectiefractie verlaagd. Alopecia, urticaria, hand-voetsyndroom, hyperpigmentatie van de huid. Stijging creatinine in het bloed.
Soms (0,1–1%):hartfalen. Keratitis (incl. keratitis punctata, cornea-epitheeldefecten en cornea-erosie). Cutane vasculitis. Erythema multiforme. Myositis.
Zelden (0,01-0,1%): aplastische anemie. Stevens-Johnsonsyndroom.
Verder is gemeld: toxische epidermale necrolyse.
Bij een laag lichaamsgewicht (< 50 kg) komt verlenging van het QT-intervaL vaker voor, evenals bijwerkingen ≥ graad 3.
Bij ouderen (≥ 65 j.) komen eveneens vaker bijwerkingen ≥ graad 3 voor.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): plaveiselcelcarcinoom van de huid (ca. 20%), keratoacanthoom, papilloom van de huid, verruca seborrhoica, fotosensibilisatie (incl. zonverbranden), actinische keratosen, hyperkeratose, (maculo)papuleuze huiduitslag, hand-voetsyndroom, droge huid, jeuk, erytheem, alopecia. Hoofdpijn, duizeligheid, smaakstoornis. Hoest. Verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie. Spierpijn, gewrichtspijn, rugpijn, pijn in ledematen. Vermoeidheid, koorts, perifeer oedeem, asthenie.
Vaak (1-10%): folliculitis, panniculitis (incl. erythema nodosum), keratosis follicularis, basaalcelcarcinoom, nieuw primair melanoom. Stomatitis. Versterking radiotoxiciteit (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Aangezichtsverlamming, perifere neuropathie. Vasculitis. Uveïtis. Artritis. Neutropenie, trombocytopenie. Verhoogd ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, γ-GT en bilirubine; stijging creatinine in bloed. Gewichtsafname.
Soms (0,1-1%): niet-cutaan plaveiselcelcarcinoom. Toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom. Occlusie van een vena retinae, iridocyclitis. Pancreatitis. Fibromatose van de fascia plantaris, contractuur van Dupuytren. Leverschade.
Zelden (0,01–0,1%): acute interstitiële nefritis, acute tubulaire necrose. Chronische myelomonocytische leukemie, adenocarcinoom van de pancreas. Toxicodermie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom). Sarcoïdose.
Verder zijn gemeld: anafylaxie. Dosisafhankelijke QT–verlenging. Iritis.
Interacties
Gelijktijdig gebruik met krachtige remmers van CYP3A4/5 (zoals claritromycine, erytromycine, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, grapefruit-/pompelmoessap) kan de concentratie van axitinib verhogen. Gelijktijdig gebruik met krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) kan de concentratie van axitinib verlagen. Combinatie met krachtige CYP3A4-remmers of -inductoren vermijden of wanneer dit niet mogelijk is, de dosering van axitinib aanpassen en na staken van de remmer of inductor de oorspronkelijke dosering van axitinib instellen. Zie de rubriek Dosering.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van sterke CYP1A2-remmers (bv. ciprofloxacine, fluvoxamine) en CYP2C19-remmers (bv. fluvoxamine, protonpompremmers, sommige anti–epileptica), mogelijk kan deze combinatie de concentratie van axitinib verhogen.
Axitinib remt in vitro CYP1A2, mogelijk kan gelijktijdig gebruik leiden tot verhoogde concentraties van CYP1A2-substraten (zoals theofylline, clozapine, olanzapine).
Interacties
Gelijktijdige toediening van imatinib met krachtige remmers van CYP3A4 (bv. proteaseremmers zoals ritonavir; azoolantimycotica zoals itraconazol, posaconazol, voriconazol; macrolide antibiotica zoals claritromycine, erytromycine; grapefruit-/pompelmoessap) kan de concentratie van imatinib verhogen. Vermijd gelijktijdig gebruik met krachtige inductoren van CYP3A4 (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid) omdat dit de concentratie van imatinib kan verlagen.
Imatinib is een remmer van CYP3A4 en CYP2D6; wees voorzichtig bij de gelijktijdige toediening van substraten met een smalle therapeutische breedte die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A4 (bv. ciclosporine, docetaxel, ergotamine, fentanyl, kinidine, pimozide, tacrolimus, simvastatine, atorvastatine) en CYP2D6 (bv. metoprolol). Imatinib kan de blootstelling aan levothyroxine (na thyroïdectomie) verlagen en de afbraak van paracetamol remmen; voorzichtig bij gelijktijdige toediening met levothyroxine of hoge doses paracetamol.
Gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten kan leiden tot bloedingen.
Er zijn beperkte gegevens over imatinib in combinatie met chemotherapie; hepatotoxiciteit kan toenemen bij gelijktijdig gebruik met L-asparaginase of bij combinatie met overige chemotherapie die zelf hepatotoxisch is.
Let op, mogelijke interactie met kruidengeneesmiddelen.
Interacties
Vermijd gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers, omdat de blootstelling aan regorafenib en actieve metabolieten kan veranderen; dit zijn o.a. claritromycine, erytromycine, grapefruit-/pompelmoessap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir en voriconazol. Zo ook gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4–inductoren vermijden; dit zijn o.a. barbituraten, carbamazepine, efavirenz, fenytoïne, nevirapine, primidon, rifabutine, rifampicine en sint–janskruid.
Regorafenib remt UGT1A1 en UGT1A9, voorzichtig bij gelijktijdige toediening met substraten hiervan (o.a. een actieve metaboliet van irinotecan).
Regorafenib remt tevens BCRP; bij combinatie met substraten hiervan die een kleine therapeutische breedte hebben, zoals dabigatran, colchicine, methotrexaat, rosuvastatine en sulfasalazine, nauwkeurig letten op verschijnselen van toxiciteit van deze middelen.
Interacties
Sterke CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine) verlagen klinisch relevant de blootstelling aan osimertinib; de combinatie vermijden. Combinatie met sint-janskruid is gecontra-indiceerd. Wees voorzichtig met matig sterke inductoren (zoals bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil). Denk eraan dat het effect van inductoren langzaam intreedt en nog enkele weken na het staken van het gebruik ervan kan aanhouden.
Osimertinib remt competitief BCRP en P-glycoproteïne (Pgp). Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die een substraat zijn voor BCRP of Pgp en een relatief nauwe therapeutische breedte hebben, zoals de BCRP-substraten methotrexaat, rosuvastatine, sulfasalazine en topotecan en de Pgp-substraten digoxine, dabigatran en aliskiren.
Osimertinib kan het QT-interval verlengen. Wees daarom voorzichtig met de combinatie met andere geneesmiddelen die het QT–interval verlengen zoals amiodaron, kinidine, disopyramide, sotalol, domperidon, methadon, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica en selectieve serotonine 5HT₃- receptorantagonisten (granisetron, ondansetron). Zie ook de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen.
Interacties
Let op: vemurafenib heeft een lange halfwaardetijd; houd bij de evaluatie van een interactie daarom rekening met een periode van 8 dagen na starten of na stoppen van vemurafenib (maximum effect).
Vemurafenib is een substraat voor CYP3A4 en de transporteiwitten Pgp en BCRP. Wees voorzichtig met gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 en/of transporteiwitten (zoals ciclosporine, claritromycine, erytromycine, itraconazol, ketoconazol, kinidine, posaconazol, ritonavir en voriconazol); de concentratie van vemurafenib kan stijgen. Controleer de patiënt nauwlettend op (ernstige) bijwerkingen en pas zo nodig de dosis aan. Vermijd gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4 en/of Pgp-inductoren (zoals carbamazepine, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid); de concentratie van vemurafenib kan dalen.
Vemurafenib induceert CYP3A4 en is een matig-sterke remmer van CYP1A2. De plasmaconcentratie van CYP3A4-substraten zoals orale anticonceptiva kan worden verlaagd. Combinatie met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte wordt niet aangeraden; indien toch gelijktijdige toediening noodzakelijk is eventueel een dosisaanpassing van het substraat overwegen. Het effect van CYP1A2-substraten met een smalle therapeutische breedte (zoals theofylline, clozapine, olanzapine, tizanidine) kan worden versterkt; overweeg eventueel een dosisverlaging van het substraat. Verder remt vemurafenib CYP2C8 en de transporteiwitten Pgp en BCRP, en induceert in lichte mate CYP2B6; de klinische relevantie hiervan is onbekend. Overweeg dosisverlaging en/of controle van de plasmaspiegel van Pgp-substraten met een nauwe therapeutische breedte (bv. digoxine, dabigatran, aliskiren).
Wees voorzichtig bij combinatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen zoals kinidine, disopyramide, sotalol, tricyclische antidepressiva, sommige antipsychotica, macrolide antibiotica, fluorchinolonen, enkele antimycotica. Gelijktijdig gebruik van ipilimumab ontraden, wegens het optreden van graad 3 verhogingen van transaminasen (> 5× ULN) en bilirubine (> 3× ULN).
Vemurafenib versterkt de bijwerkingen van radiotherapie (zie Waarschuwingen en voorzorgen).
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren ook in subtherapeutische doseringen schadelijk gebleken (skeletafwijkingen, waaronder vertraagde ossificatie en palatoschisis).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Axitinib kan mogelijk de vruchtbaarheid schaden. Bij dieren zijn ook bij normale doses bij mannetjes atrofie of degeneratie van testes en epididymis, hypospermie, afwijkende spermavormen gezien en bij vrouwtjes vertraagde geslachtsrijpheid, verminderde of afwezige corpora lutea, verminderd gewicht en atrofie van de uterus.
Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 1 week na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Er zijn post-marketing meldingen van spontane abortussen en congenitale afwijkingen. Lareb meldt dat uit onderzoek bij ca. 300 zwangerschappen is gebleken dat imatinib de placenta kan passeren. Ook is imatinib gemeten in het bloed en de urine van de pasgeborene. Het is onduidelijk of gebruik in de zwangerschap leidt tot meer kans op aangeboren afwijkingen. Bij dieren is imatinib bij maximale therapeutische doseringen schadelijk gebleken (exencefalie, encefalokèle, afwezige frontale en pariëtale botten).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 15 dagen na de therapie. Verder dient een vruchtbare vrouw of zwangere voorzichtig te zijn met het openen van capsules: contact met huid en ogen en inademen vermijden en na openen van de capsules de handen direct goed wassen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in subtherapeutische doseringen schadelijk gebleken (misvormingen van het skelet, hart, de belangrijkste bloedvaten en urinewegen).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn negatieve effecten op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen (slechts ten dele reversibel).
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot 8 weken na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren bij therapeutische en supratherapeutische doseringen geen teratogene afwijkingen, maar wel verminderd foetaal gewicht en verminderde overleving van de jongen.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Vruchtbaarheid: Bij dieren heeft osimertinib in therapeutische doseringen nadelige effecten op de geslachtsorganen (degeneratieve veranderingen in de testikels, degeneratie van de corpora lutea, epitheelverlies in baarmoeder en vagina) en vermindert het de vruchtbaarheid.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man wordt aangeraden anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en na de therapie; vrouwen tot ten minste 2 en mannen tot ten minste 4 maanden na de therapie. Een verminderde blootstelling aan hormonale anticonceptiva kan niet worden uitgesloten.
Zwangerschap
Vemurafenib passeert de placenta (bij dieren).
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens. Op grond van het werkingsmechanisme is een schadelijk effect op de foetus mogelijk.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden na de therapie. Orale anticonceptiva kunnen minder betrouwbaar zijn, zie ook de rubriek Interacties.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een risico voor de zuigeling kan niet uitgesloten worden.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: In geringe mate. Uit de beperkte hoeveelheid gegevens blijkt een melk-plasma ratio van 0,5 (imatinib) en 0,9 (actieve metaboliet); de blootstelling aan imatinib bij de zuigeling is daarmee ca. 10% van een therapeutische dosis. Het is onduidelijk of dit schadelijk kan zijn voor de zuigeling.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Farmacologisch effect: Remming van de groei en ontwikkeling van het kind.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Osimertinib en metabolieten zijn bij dieren wel aangetroffen in zogende jongen met als gevolg een verminderde groei en overleving van de jongen. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Er zijn van dit geneesmiddel geen contra-indicaties bekend.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen (klinisch relevante) contra-indicaties bekend.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicaties de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
Er zijn van dit geneesmiddel geen contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Hypertensie: controleer vóór en regelmatig tijdens de behandeling de bloeddruk, omdat axitinib hypertensie kan veroorzaken die meestal optreedt binnen de eerste maand van behandelen. De bloeddruk moet voor beginnen met de behandeling onder controle zijn. Bij aanhoudende hypertensie de dosering van axitinib verlagen. Bij ernstige hypertensie de toediening onderbreken; let op dat er hierbij geen hypotensie ontstaat door ingenomen antihypertensiva. Bij ernstige, aanhoudende hypertensie ook denken aan het reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS) en een MRI van de hersenen overwegen.
Hartfalen: tijdens de behandeling regelmatig controleren op tekenen en symptomen van hartfalen. Verlaging van de dosis, of een onderbreking of staken van de behandeling kan nodig zijn.
Proteïnurie: vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling controleren op proteïnurie. Bij matige tot ernstige proteïnurie de dosering verlagen; bij ontstaan van nefrotisch syndroom de behandeling staken.
Wees voorzichtig bij arteriële of veneuze trombo-embolische aandoeningen in de voorgeschiedenis, omdat axitinib deze ook kan veroorzaken. Axitinib is niet onderzocht bij patiënten die de afgelopen 12 maanden een arteriële - of de afgelopen 6 maanden een veneuze embolische of trombotische aandoening hebben doorgemaakt. Vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling de hemoglobine- of hematocrietwaarde bepalen, omdat een verhoogde rode bloedcelmassa de kans op embolische of trombotische complicaties vergroot. Polycytemie komt bij de behandeling met axitinib vaak voor.
Bloedingen komen zeer vaak voor tijdens de behandeling met axitinib. Axitinib is niet onderzocht bij patiënten die een aantoonbare, onbehandelde hersenmetastase hebben of recent een actieve maag-darmbloeding hebben gehad; deze patiënten niet behandelen met axitinib. Bij het optreden van bloedingen waarvoor medisch ingrijpen noodzakelijk is, de behandeling tijdelijk onderbreken.
Aneurysma's en arteriële dissectie: hierop is meer kans bij gebruik van remmers van de VEGF-route, ook indien geen sprake is van hypertensie. Weeg voor aanvang van de behandeling af of bij aanwezigheid van risicofactoren (bv. hypertensie, een voorgeschiedenis van aneurysma) een behandeling met axitinib is geïndiceerd.
Schildklierfunctie: vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling controleren op hypo- en hyperthyroïdie.
Vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling de leverfunctie controleren.
Controleer regelmatig op eerste tekenen van maag-darmperforatie of fistels.
Het is bekend dat VEGF-remmers de wondheling kunnen verstoren; bij een geplande operatie de behandeling met axitinib ten minste 24 uur van tevoren staken.
Reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS): symptomen als convulsies, hypertensie, hoofdpijn, lethargie, verwardheid, blindheid, misselijkheid en braken kunnen passen bij de bijwerking RPLS. Bij vermoeden van RPLS de behandeling onderbreken en een MRI van de hersenen laten uitvoeren. Bij bevestiging van de diagnose de behandeling definitief staken.
Onderzoeksgegevens: De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij:
- ernstige leverinsufficiëntie, (Child-Pughscore 10–15);
- ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 15 ml/min);
- aantoonbare onbehandelde hersenmetastasen;
- maag-darmbloeding in de recente voorgeschiedenis;
- trombo-embolische aandoening in de recente voorgeschiedenis: afgelopen 12 maanden (arterieel) of 6 maanden (veneus);
- kinderen (< 18 j.).
Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.
Waarschuwingen en voorzorgen
Cardiotoxiciteit: overweeg alvorens imatinib te starten bij patiënten met HES/CEL of bij MDS/MPD mét een hoge concentratie eosinofielen, consultatie van een cardioloog, het maken van een echocardiogram en bepaling van het serum-troponine. Overweeg bij afwijkingen in genoemde onderzoeken het profylactisch gebruik van corticosteroïden (gedurende 1–2 weken) naast imatinib. Controleer verder bij alle patiënten regelmatig het lichaamsgewicht in verband met een mogelijke ernstige ophoping van vocht in de buik, longen of rond het hart, die vooral bij ouderen en patiënten met een hartaandoening kan optreden. Controleer patiënten met een (toegenomen kans op een) hartaandoening regelmatig op symptomen van hartfalen.
Hepatotoxiciteit: imatinib wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd. Bij verminderde leverfunctie het bloedbeeld en de leverenzymwaarden nauwgezet volgen. Let er op dat levermetastasen bij GIST-patiënten de leverfunctie kunnen verminderen. De kans op leverschade (waaronder leverfalen en levernecrose) is groter wanneer imatinib wordt gecombineerd met chemotherapie, vooral wanneer bekend is dat deze hepatotoxisch is.
HBV-reactivatie: bij patiënten die chronisch drager zijn van HBV is re-activatie van HBV voorgekomen tijdens én na de behandeling met BCR-ABL-tyrosinekinaseremmers. Sommige gevallen resulteerden in acuut leverfalen of fulminante hepatitis, leidend tot levertransplantatie of overlijden. Daarom vóór aanvang van de behandeling testen op een HBV-infectie. Bij positieve HBV serologie en bij een positieve test op een HBV-infectie tijdens de behandeling een expert raadplegen op het gebied van leverziekten en de behandeling van HBV. Controleer alle patiënten (en HBV-dragers in het bijzonder) nauwkeurig op signalen en symptomen van een actieve HBV-infectie tijdens de behandeling én gedurende enkele maanden na het beëindigen van de behandeling.
Vóór aanvang van de therapie de nierfunctie controleren. Bij een gestoorde nierfunctie is de plasmaspiegel van imatinib verhoogd; wees daarom voorzichtig bij een bestaande ernstige nierfunctiestoornis. Bovendien kan langetermijnbehandeling met imatinib gepaard gaan met een klinisch significante afname van de nierfunctie, daarom óók nauwgezet controleren tijdens de therapie, vooral bij risicofactoren voor nierinsufficiëntie.
Controleer regelmatig het bloedbeeld. Beenmergremming, vooral neutropenie en trombocytopenie met een mediane duur van resp. 2–3 en 3–4 weken, treedt bij CML (met name tijdens de acceleratiefase of in de blastencrisis) vaker op dan bij GIST of de chronische fase van CML.
Volg bij patiënten met GIST de standaardprocedures voor monitoring en behandeling van bloedingen, in verband met de toegenomen vascularisatie en neiging tot bloeden.
Trombotische microangiopathie: bcr-abl-tyrosinekinaseremmers zijn geassocieerd met het ontstaan van trombotische microangiopathie (TMA). Bij verdenking op (eerste tekenen van) TMA de behandeling stopzetten en ADAMTS13-activiteit en ADAMTS13-antilichamen bepalen. Bij een stijging van ADAMTS13-antilichamen in combinatie met een lage ADAMTS13-activiteit, de behandeling met imatinib niet meer hervatten.
Fotosensibilisatie: laat de patiënt maatregelen nemen om blootstelling aan direct zonlicht (of artificieel zonlicht) te vermijden, zoals beschermende kleding en zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.
Controleer regelmatig de TSH-spiegel bij patiënten die geen schildklier hebben en met levothyroxinevervangende therapie worden behandeld.
Onderzoeksgegevens kinderen: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij:
- kinderen < 2 jaar met CML;
- kinderen < 1 jaar met Ph+ ALL;
- kinderen < 18 jaar voor de overige indicaties; de ervaring hierbij is zeer beperkt.
Waarschuwingen en voorzorgen
Hartaandoeningen: patiënten met instabiele angina pectoris of met een nieuwe presentatie van angina pectoris (binnen 3 maanden na aanvang van de behandeling), met een recent myocardinfarct (binnen 6 maanden na aanvang van de behandeling) of met hartfalen (NYHA-klasse II of hoger) werden uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken. Bij een voorgeschiedenis van ischemische hartziekte daarom monitoren op symptomen van myocardischemie. Bij optreden van myocardischemie en/of –infarct de behandeling onderbreken en alleen hervatten bij voldoende herstel. In de klinische onderzoeken kwamen cardiale stoornissen vaker voor bij een leeftijd ≥ 75 jaar.
Vóór aanvang van de behandeling eventuele hypertensie onder controle brengen. Bij ernstige of aanhoudende hypertensie (ondanks adequate behandeling) de behandeling onderbreken en/of de dosering verlagen. Bij een hypertensieve crisis de behandeling staken.
Bloedingen: bij een verhoogd bloedingsrisico (o.a. gelijktijdig gebruik van antistollingsmiddelen) bloedbeeld en stollingsparameters regelmatig controleren. Bij levercirrose eerst screenen op slokdarmvarices en deze behandelen vóór starten van regorafenib (zie ook volgende tekstblok over leverfunctie). Bij optreden van ernstige bloedingen overwegen om de behandeling definitief te staken.
Blokkade van de vasculaire endotheliale groeifactor-receptor (VEGFR) kan mogelijk de vorming van aneurysma's en/of arteriële dissecties bevorderen. Bij meer kans hierop, zoals bij hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma, vóór start van de behandeling het risico zorgvuldig afwegen.
Wees alert op trombotische microangiopathie (TMA) als zich de volgende symptomen voordoen: hemolytische anemie, trombocytopenie, vermoeidheid, wisselende neurologische verschijnselen, nierinsufficiëntie en koorts. Bij bevestiging van TMA regorafenib staken.
Vóór aanvang van de behandeling de leverfunctie (ALAT, ASAT en bilirubine) bepalen, gedurende de eerste twee maanden elke 14 dagen en daarna maandelijks én op klinische indicatie. Gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis wordt ontraden (geen gegevens beschikbaar, de blootstelling kan verhoogd zijn), er zijn weinig gegevens beschikbaar in geval van een matig ernstige leverfunctiestoornis; de blootstelling hierbij aan regorafenib lijkt gelijk aan die bij een normale leverfunctie. Bij Aziatische (vooral Japanse) patiënten komen ernstige afwijkingen in de leverfunctietesten en leverdisfunctie vaker voor.
Elektrolytverstoringen en metabole afwijkingen: tijdens de behandeling regelmatig controleren op elektrolytverstoringen (bv. hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypofosfatemie en hypocalciëmie) en metabole afwijkingen (bv. verhoging TSH, lipase en amylase). Suppletie van elektrolyten kan nodig zijn. Bij significant aanhoudende of terugkerende (ernstige) afwijkingen een dosisverlaging, tijdelijk of permanent staken van de therapie overwegen.
Bij verslechtering van infecties overwegen de behandeling te onderbreken.
Hand-voetsyndroom: de preventie bestaat uit het onder controle houden van callusweefsel en het gebruik van inlegzooltjes en handschoenen om de drukbelasting op voetzolen en handpalmen te verminderen. Behandeling: keratolytische crème (bv. met ureum, salicylzuur of alfa-hydroxylzuur) dun aanbrengen uitsluitend op de aangedane plekken, en vochtinbrengende crème royaal aanbrengen ter verlichting van de symptomen. Bij optreden van ernstig of aanhoudend hand–voetsyndroom de behandeling staken.
Reversibele posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS): symptomen als convulsies, hypertensie, hoofdpijn, lethargie, verwardheid, en blindheid, misselijkheid en braken kunnen passen bij de bijwerking reversibele posterieure-leuko-encefalopathiesyndroom. Bij vermoeden van RPLS de behandeling onderbreken en een MRI laten uitvoeren. Bij bevestiging van de diagnose de behandeling definitief staken.
Gastro-intestinale perforatie en fistels komen soms voor tijdens de behandeling met regorafenib. Ook kunnen het ziektegerelateerde complicaties zijn bij intra-abdominale maligniteiten. Staak de behandeling bij optreden van een perforatie of fistel.
Wondgenezing: bij een grote operatie de behandeling onderbreken en hervatten bij voldoende wondgenezing.
Syndroom van Gilbert: regorafenib remt UGT1A1; bij het syndroom van Gilbert kan milde hyperbilirubinemie optreden.
Onderzoeksgegevens: patiënten met een (ECOG) performancestatus ≥ 2 waren uitgesloten van klinisch onderzoek; er zijn weinig gegevens beschikbaar over het gebruik van regorafenib bij deze patiënten. De werkzaamheid en veiligheid bij GIST zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 j.); er is geen relevante toepassing bij kinderen voor de indicaties gemetastaseerd colorectaal carcinoom en hepatocellulair carcinoom. Hoe regorafenib verdragen wordt bij hepatocellulair carcinoom nadat het slecht verdragen werd bij een eerdere behandeling met sorafenib, is niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Een afname van de linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) met ≥ 10% en een daling naar < 50% is waargenomen tijdens de klinische onderzoeken (bij ca. 4%); een causaal verband is nog niet vastgesteld. Overweeg cardiale monitoring bij aanwezigheid van cardiale risicofactoren (incl. klinisch relevante cardiale ziekten), waaronder een meting van de LVEF voor aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling, alsmede op indicatie indien zich klinisch relevante cardiale symptomen/verschijnselen ontwikkelen.
Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, relevante hartziekte, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die QT-interval verlengen. Vermijd het gebruik bij een congenitale of verworven QT-verlenging; bij aanwezigheid van niet te behandelen risicofactoren regelmatig elektrolyten en ECG bepalen. Het gebruik van osimertinib definitief staken als 'torsade de pointes', polymorfe ventriculaire tachycardie en/of verschijnselen/symptomen van een andere ernstige ritmestoornis optreden.
In de klinische onderzoeken zijn ernstige, levensbedreigende of fatale interstitiële longaandoening (ILD) of ILD-achtige bijwerkingen (zoals pneumonitis) waargenomen. Bij een Japanse etniciteit is hierop meer kans (ca. 10,4%). Patiënten met een voorgeschiedenis van ILD, door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor een behandeling met corticosteroïden nodig was of patiënten met enig bewijs van actieve ILD waren uitgesloten van het klinisch onderzoek. Instrueer de patiënt zich direct te melden bij acuut ontstaan en/of onverklaarbare verergering van respiratoire symptomen zoals dyspneu, hoesten en koorts. Onderbreek de behandeling en sluit eerst ILD uit. Bij bevestiging van ILD de behandeling staken en alleen hervatten na een zorgvuldige risico-baten afweging.
Zeldzame gevallen zijn gemeld van de ernstige huidaandoeningen Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN). Laat de patiënt onmiddellijk contact opnemen bij eerste tekenen hiervan, zoals progressieve huiduitslag, vaak met blaas-, blaar- en schilfervorming. Staak of onderbreek de behandeling bij een vermoeden van SJS of TEN.
Zeldzame gevallen van aplastische anemie, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld. Informeer patiënten voorafgaand aan de behandeling over tekenen en symptomen van aplastische anemie, zoals aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid, infectie en vermoeidheid. Bij een vermoeden van aplastische anemie overwegen de behandeling te onderbreken of te staken. Bij bevestiging van de diagnose de behandeling definitief staken.
Bij ontstaan van verschijnselen of symptomen van keratitis (zoals een acute of verslechterende ooginfectie, een verhoogde traanproductie, fotosensibilisatie, wazig zien, oogpijn en/of roodheid van het oog) direct doorverwijzen naar een oogarts.
Onderzoeksgegevens: wees voorzichtig bij lichte leverinsufficiëntie (gedefinieerd als Child-Pughscore 5–6 óf gedefinieerd als totale bilirubinewaarde ≤ 'upper limit of normal' (ULN) én ASAT > ULN óf totale bilirubinewaarde 1–1,5× ULN en elke ASAT-waarde) en bij matig-ernstige leverinsufficiëntie (gedefinieerd als Child-Pughscore 7–9 óf gedefinieerd als totale bilirubinewaarde 1,5–3× ULN en elke ASAT-waarde). Het gebruik bij een ernstige leverinsufficiëntie wordt afgeraden omdat de werkzaamheid en veiligheid van osimertinib hierbij niet zijn vastgesteld. Wees ook voorzichtig bij een terminale nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 15 ml/min) en bij dialysepatiënten, omdat de werkzaamheid en veiligheid hierbij niet zijn vastgesteld. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij kinderen (< 18 j.).
Waarschuwingen en voorzorgen
Versterking radiotoxiciteit: radiotherapie vóór, tijdens of na de behandeling met vemurafenib kan aanleiding geven tot ernstige, soms fatale bijwerkingen ('radiation recall' en radiosensibilisatie). Meestal treedt dit op bij radiotherapieregimes ≥ 2 Gy/dag. Het betreffen in de meeste gevallen huidlaesies, maar ook viscerale organen kunnen worden aangetast. Gemelde huidreacties variëren van erytheem tot hyperkeratose en eczemateuze, vesiculeuze en ulceratieve laesies. De huidreacties treden doorgaans op 3–27 dagen na de eerste dosis vemurafenib, bij radiosensibilisatie ook 3–27 dagen na aanvang van de radiotherapie. Fatale afloop is gemeld na het ontstaan van stralingsnecrose van de lever en stralingsoesofagitis.
Leverfunctie: controleer vóór en tijdens de behandeling ten minste maandelijks de leverfunctiewaarden ASAT, ALAT, alkalische fosfatase en bilirubine. Een verlaging van de dosering, een onderbreking of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn.
Niertoxiciteit: voor aanvang van de behandeling, regelmatig tijdens de behandeling en op klinische indicatie het serumcreatinine controleren. Interstitiële nefritis en acute tubulaire necrose zijn gemeld.
Wees voorzichtig bij risicofactoren voor QT-verlenging zoals hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, bradycardie, comedicatie met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, congenitale of verworven QT-verlenging. Beoordeel bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis tijdens de eerste 3 maanden maandelijks het ECG, vanwege het risico van accumulatie van vemurafenib.
Fotosensibilisatie: adviseer de patiënt om zich voldoende te beschermen tegen zonlicht (beschermende kleding, breedspectrum-zonnebrandcrème en lippenbalsem), vanwege het eventueel optreden van fotosensibilisatie.
Wees alert op het ontstaan van ernstige overgevoeligheidsreacties/huidreacties zoals erytheem, hypotensie, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necroloyse en het DRESS-syndroom. Laat de patiënt onmiddellijk contact opnemen bij eerste tekenen van ernstige overgevoeligheidsreacties zoals progressieve huiduitslag, vaak met blaas-, blaar- en schilfervorming.
Nieuwe maligniteiten: controleer maandelijks gedurende en tot 6 maanden na de behandeling de huid en verwijder verdachte laesies, vanwege de mogelijke bijwerking plaveiselcelcarcinoom van de huid, die meestal in het begin van de behandeling voor het eerst optreedt; onderbreking van de behandeling of dosisaanpassing is hiervoor niet nodig. Laat de patiënt onmiddellijk contact opnemen bij eerste tekenen van dergelijke huidveranderingen. Er zijn gevallen van niet-cutaan plaveiselcelcarcinoom gemeld. Verricht daarom vóór de behandeling, driemaandelijks gedurende en tot 6 maanden na de behandeling een hoofd-halsonderzoek (incl. inspectie van mondslijmvlies en lymfeklierpalpatie) en vóór, tijdens en nog tot 1× na de behandeling halfjaarlijks een CT-scan van de thorax; tevens wordt vóór en na de behandeling en op klinische indicatie een anaal onderzoek en bekkenonderzoek (bij vrouwen) aanbevolen. Vemurafenib kan mogelijk progressie veroorzaken van tumoren met een RAS-mutatie; weeg zorgvuldig de voor- en nadelen van behandeling af bij patiënten met een RAS-gemuteerde tumor (in de voorgeschiedenis).
Onderzoek een patiënt met onverklaarbare buikpijn onmiddellijk op pancreatitis; indien vemurafenib opnieuw wordt gestart na een episode van pancreatitis, de patiënt nauwlettend controleren.
Controleer regelmatig op oogaandoeningen, vanwege mogelijke (ernstige) bijwerkingen op het oog.
Onderzoeksgegevens: wees voorzichtig bij een ernstig verminderde nierfunctie en een matig tot ernstig verminderde leverfunctie, vanwege te weinig gegevens. De veiligheid en werkzaamheid bij niet-blanke patiënten en bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Overdosering
Symptomen
Bij een (te hoge) aanvangsdosis van 10–20 mg 2 ×/dag zijn insulten geassocieerd met hypertensie en haemoptysis met fatale afloop waargenomen.
Neem voor (meer) informatie over een vergiftiging met axitinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met imatinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met regorafenib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
In klinisch onderzoek werd bij doses tot 240 mg per dag geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met osimertinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met vemurafenib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Axitinib remt de tyrosinekinase-activiteit van VEGFR (vasculaire endotheliale groeifactorreceptor)-1, VEGFR-2 en VEGFR-3, die betrokken zijn bij de tumorgroei, neoangiogenese en metastatische progressie.
Kinetische gegevens
T max | ca. 2½–4 uur. |
F | ca. 58%. |
Eiwitbinding | > 99%. |
Metabolisering | in de lever, hoofdzakelijk door CYP3A4/5, verder door CYP1A2 (< 10%), CYP2C19 en UGT1A1. |
Eliminatie | 30–60% met de feces (12% van de dosis onveranderd) en 23% met de urine (als metaboliet). |
T 1/2el | ca. 2½–6 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Proteïne-tyrosine kinaseremmer. Imatinib remt op selectieve wijze de proliferatie en induceert apoptose, zowel bij BCR-ABL-positieve cellijnen als bij leukemische cellen van Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), acute lymfatische leukemie (ALL) en daarnaast bij gastro-intestinale stromale tumorcellen (GIST) met kit-expressie. Daarnaast is imatinib een krachtige remmer van receptorkinasen gericht op de 'platelet derived growth factor' (PDGF), de stamcelfactor (SCF) en 'C-kit', en remt het PDGF- en SCF-aangestuurde cellulaire processen.
Kinetische gegevens
Resorptie | snel. |
F | 98%. |
Eiwitbinding | ca. 95% (imatinib, actieve metaboliet). |
Metabolisering | door voornamelijk CYP3A4, tot o.a. het even actieve N-gedemethyleerde piperazinederivaat. |
Eliminatie | binnen 7 dagen: met de feces ca. 68%, (20% onveranderd) en ca. 13% met de urine, (5% onveranderd). |
T 1/2el | ca. 18 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Regorafenib remt meerdere kinasen, waaronder die betrokken zijn bij tumor–angiogenese (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, TIE2), oncogenese (KIT, RET, RAF–1, BRAF, BRAFV600E), metastase (VEGFR3, PDGFR, FGFR) en tumorimmuniteit (CSF1R). Regorafenib remt vooral gemuteerd KIT, een belangrijke oncogene driver in gastro-intestinale stromale tumoren (GIST), en blokkeert daarmee de proliferatie van tumorcellen.
Kinetische gegevens
Resorptie | voedsel verhoogt de absorptie van regorafenib. De plasmaconcentraties regorafenib en actieve metabolieten zijn het hoogst bij toediening na een vetarm ontbijt t.o.v. een vetrijk ontbijt of in nuchtere toestand. |
T max | ca. 3–4 uur. |
Eiwitbinding | > 99%. |
Metabolisering | in de lever door CYP3A4 en UGT1A9 tot o.a. de even actieve metabolieten M–2 (N–oxide) en M–5 (N–oxide en N–desmethyl). |
Overig | regorafenib en metabolieten kunnen een enterohepatische kringloop ondergaan. |
Eliminatie | met de feces ca. 71% (47% onveranderd), met de urine ca. 19% (als glucuroniden). |
T 1/2el | 20–30 uur (regorafenib en metaboliet M–2), 40–100 uur (metaboliet M–5). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer (tyrosinekinaseremmer; TKI). Osimertinib remt irreversibel epidermale-groeifactorreceptoren (EGFR's) met sensibiliserende mutaties (EGFRm) en de TKI-resistente mutatie T790M. Dit leidt in vitro tot remming van de celgroei met tegelijkertijd significant minder activiteit tegen EGFR in wildtype (niet-gemuteerde) cellijnen.
Kinetische gegevens
T max | mediaan ca. 6 uur. |
F | ca. 70%. |
V d | ca. 13,1 l/kg. |
Eiwitbinding | ca. 95%. |
Metabolisering | nog niet geheel opgehelderd. In de lever door vnl. CYP3A5 en in mindere mate door CYP3A4 tot o.a. twee actieve metabolieten, met een vergelijkbare (AZ7550) en een hogere werkzaamheid (AZ5104). AZ5104 is ook werkzaam bij wildtype EGFR. |
Overig | gemiddelde blootstelling aan de twee actieve metabolieten (AZ7550 en AZ5104) is voor beiden ca. 10% ten opzichte van osimertinib. |
Eliminatie | ca. 68% met de feces (ca. 1% onveranderd), ca. 14% met de urine (ca. 1% onveranderd). |
T 1/2el | ca. 44 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Vemurafenib remt het BRAF serine-threoninekinase. Het onderbreekt de vorming van geactiveerde BRAF-eiwitten die celproliferatie kunnen veroorzaken in afwezigheid van groeifactoren.
Kinetische gegevens
F | ca. 64%; grote interindividuele variatie. |
T max | ca. 4 uur (mediaan); grote interindividuele variatie. |
V d | ca. 1,3 l/kg. |
Eiwitbinding | > 99%. |
Metabolisering | in geringe mate, in de lever door vnl. CYP3A4. |
Eliminatie | vnl. met de feces (94%), deels als metaboliet. |
T 1/2el | ca. 52 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
axitinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
imatinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
regorafenib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
osimertinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
vemurafenib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk