Samenstelling
Alunbrig XGVS Takeda Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Verpakkingsvorm
- Startverpakking
Bevat per verpakking: 7 tabletten van 90 mg en 21 tabletten van 180 mg.
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 30 mg, 90 mg, 180 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Cotellic (als hemifumaraat) XGVS Roche Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 20 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Vargatef (als esilaat) XGVS Boehringer Ingelheim bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, zacht
- Sterkte
- 100 mg, 150 mg
Bevat tevens: soja-lecithine.
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Gefitinib XGVS Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 250 mg
Iressa XGVS AstraZeneca bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 250 mg
Uitleg symbolen
XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor brigatinib als eerste TKI-behandeling van stadium IIIb/IV niet-kleincellig longcarcinoom met een ALK-herschikking staat het advies van commissie BOM op NVMO.org.
Voor de behandeling van ALK-positief, gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn met de plaats van ALK-remmers daarbij.
Advies
Zie voor de adviezen van cobimetinib de Commissie BOM (onder cobimetinib).
Voor de behandeling van melanoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.
Advies
Zie voor het advies van de NVMO-commissie BOM: Nintedanib en docetaxel als tweedelijnsbehandeling voor lokaal gevoerderd of gemetastaseerd niet-kleincellig loncarcinoom (2016).
Zie verder richtlijnendatabase.nl voor de geldende behandelrichtlijn van niet-kleincellig longcarcinoom.
Advies
Voor gefitinib bij niet-kleincellig bronchuscarcinoom staat het advies (2014) van de commisie BOM op nvmo.org.
Zie voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) de geldende behandelrichtlijn op richtlijnendatabase.nl.
Indicaties
- Anaplastisch lymfoom kinase (ALK)-positief, gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) als monotherapie bij volwassenen, die niet eerder zijn behandeld met een ALK-remmer óf na eerdere behandeling met crizotinib.
Indicaties
- Inoperabel of gemetastaseerd maligne melanoom van de huid met een vastgestelde BRAF V600-mutatie bij volwassenen in combinatie met vemurafenib.
Indicaties
- lokaal gevorderd, gemetastaseerd of lokaal gerecidiveerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met adenocarcinoom-histologie bij volwassenen, in combinatie met docetaxel na eerstelijns-chemotherapie.
Indicaties
- Lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met activerende EGFR-TK-mutaties, als monotherapie.
Doseringen
Vóór behandeling een ALK-positieve status vaststellen met een gevalideerde ALK-test.
ALK-positief, gevorderd NSCLC
Volwassenen (incl. ouderen < 85 jaar)
Begindosering: 90 mg 1×/dag gedurende 7 dagen, daarna 180 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (eGFR ≥ 30 ml/min) is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min) de begindosering verlagen: 60 mg 1×/dag gedurende 7 dagen, daarna 90 mg 1×/dag; hierbij monitoren op nieuwe of verergerende symptomen die kunnen wijzen op ILD/pneumonitis, vooral tijdens de eerste behandelweek.
Verminderde leverfunctie: bij een licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9) is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) de begindosering verlagen: 60 mg 1×/dag gedurende 7 dagen, daarna 120 mg 1×/dag.
Combinatie met sterke CYP3A4-remmers (zie ook de rubriek Interacties): indien vermijden niet mogelijk is de dosis brigatinib verlagen van 180 mg naar 90 mg, of van 90 mg naar 60 mg. Na staken van de sterke CYP3A4-remmer de dosis van brigatinib weer verhogen naar de dosis die werd verdragen vóór aanvang van de CYP3A4-remmer.
Combinatie met matige of sterke CYP3A4-inductor (zie ook de rubriek Interacties): indien vermijden niet mogelijk is, de dosis brigatinib (indien minimaal 7 dagen goed verdragen vóór dosisverhoging) in stappen van 30 mg verhogen tot maximaal de dubbele dosis brigatinib die werd verdragen vóór aanvang van de CYP3A4-inductor.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (interstitiële longziekte/pneumonitis, hypertensie, bradycardie, hepatotoxiciteit, visusstoornis, stijging CK, amylase en/of lipase, hyperglykemie, overige bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1 en 2).
Bij vergeten/overslaan van een dosis en bij braken na inname van een dosis: géén nieuwe dosis nemen, maar de volgende dosis op het geplande tijdstip innemen.
Onderbreken van de behandeling: als de behandeling langer dan 14 dagen wordt onderbroken vanwege een andere reden dan bijwerkingen, de behandeling hervatten met 90 mg 1×/dag gedurende 7 dagen, alvorens de dosis te verhogen tot de eerder verdragen dosis.
Toediening: de tablet in zijn geheel (zonder kauwen, breken of verpulveren) innemen met water of voedsel. Vermijd gebruik van grapefruit-/pompelmoessap (zie de rubriek Interacties).
Doseringen
Vóór het starten van de behandeling eerst de BRAF V600-mutatie (V600E en/of V600K) aantonen door middel van een gevalideerde test.
Inoperabel of gemetastaseerd maligne melanoom:
Volwassenen (incl. ouderen):
Een cyclus bestaat uit 28 dagen: 60 mg 1×/dag gedurende 21 dagen, hierna de behandeling onderbreken gedurende 7 dagen. Cobimetinib wordt gegeven in combinatie met vemurafenib. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Verminderde nierfunctie: op basis van een farmacokinetische populatie-analyse wordt een dosisaanpassing bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) niet aanbevolen. Er kan vanwege onvoldoende gegevens geen doseeradvies worden gegeven voor een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min).
Verminderde leverfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig. Zie echter ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/verminderde leverfunctie.
Bij braken na inname van cobimetinib die dag géén extra dosis innemen, maar de behandeling de volgende dag voortzetten.
Bij een gemiste dosis kan deze nog worden ingenomen tot 12 uur voorafgaand aan de volgende dosis om zo het eenmaaldaagse schema te behouden.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van één of beide geneesmiddelen bij (ernstige) bijwerkingen (bijwerkingen in het algemeen (diarree, sereuze retinopathie), bloeding, linkerventrikeldisfunctie (LVEF), QT-verlenging, spiertoxiciteit, afwijking leverenzymwaarden, fotosensibilisatie, huiduitslag) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, waaronder tabel 1 en 2 en rubriek 4.4.). Indien doses achterwege zijn gelaten vanwege toxiciteit, deze niet meer inhalen. Als de dosering vanwege een toxiciteit eenmaal is verlaagd, deze later niet meer verhogen.
Toediening: de tabletten in hun geheel innemen met water. Kan worden ingenomen met en zonder voedsel.
Doseringen
Lokaal gevorderd, gemetastaseerd of lokaal gerecidiveerd niet-kleincellig longcarcinoom
Volwassenen (incl. ouderen)
200 mg 2×/dag (iedere 12 uur) op dag 2 tot en met 21 van de standaard 21-daagse behandelcyclus met docetaxel#doseringen (i.v. 75 mg/m²). Nintedanib niet op dezelfde dag toedienen als docetaxel (= dag 1). De maximale dagelijkse dosis van 400 mg niet overschrijden. De therapie met nintedanib kan worden voorgezet na staken van docetaxel, zolang klinisch voordeel wordt waargenomen of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Verminderde nierfunctie: een aanpassing van de dosis is niet nodig bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min). Er kan geen doseringsadvies worden gegeven bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min), vanwege onvoldoende gegevens.
Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–6) is een aanpassing van de dosis niet nodig; de veiligheid en werkzaamheid van nintedanib zijn niet vastgesteld bij een Child-Pughscore ≥ 7; hierbij wordt de behandeling niet aanbevolen.
Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische bijwerkingen, diarree, braken, ASAT/ALAT- en bilirubineverhogingen, overige niet-hematologische bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabellen 1 en 2), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.
Bij het missen van een dosis, de toediening hervatten op de volgende geplande tijd in de aanbevolen dosis.
Toediening: de capsules heel innemen met water (dus niet openen, kauwen of fijnmaken), bij voorkeur samen met voedsel.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie gefitinib van tdm-monografie.org.
Voorafgaand aan de behandeling de EGFR-mutatiestatus van het tumorweefsel beoordelen. Als een tumormonster niet te beoordelen is, dan circulerend tumor-DNA uit bloed(plasma) analyseren.
Lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC:
Volwassenen (incl. ouderen):
250 mg 1×/dag.
Verminderde nierfunctie bij een creatinineklaring > 20 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een creatinineklaring ≤ 20 ml/min.
Verminderde leverfunctie bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is een dosisaanpassing niet nodig. Bij matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) zijn verhoogde plasmaconcentraties van gefitinib; wees voorzichtig. Verhoogde plasmaconcentraties zijn niet waargenomen bij verhoogde ASAT, alkalische fosfatase of bilirubine ten gevolge van levermetastasen.
Ernstige bijwerkingen: bij diarree of huidreacties die ondraaglijk zijn, de behandeling zo nodig max. 14 dagen onderbreken. Bij opnieuw ondraaglijke bijwerkingen na een onderbreking, de behandeling stoppen.
Bij CYP2D6-polymorfisme (poor metabolizer): een dosisaanpassing is niet nodig, maar let op bijwerkingen.
Een gemiste dosis alleen innemen indien de volgende dosis > 12 uur later gepland staat.
Toediening: de tablet heel innemen met wat water elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Indien inname van een hele tablet niet mogelijk is: de tablet in een half glas niet-koolzuurhoudend water uiteen laten vallen en af en toe roeren totdat de tablet is gedispergeerd (dit kan 20 min duren); naspoelen met nog een half glas water en opdrinken. De dispersie kan ook via een neus-maagsonde of maagsonde worden toegediend.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hypertensie (bij ca. 30%; CTCAE-graad 3 bij ca. 11%). Pneumonie (bacterieel, viraal), bovensteluchtweginfectie, dyspneu, hoest. Hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie (bij ca. 20%; sensorisch, motorisch, paresthesie, polyneuropathie). Visusstoornis (bv. wazig zien, dubbelzien, fotopsie, verandering in diepte-zien, gezichtsvelduitval, glasvochttroebeling, verhoging intra-oculaire druk/glaucoom, macula-oedeem, cataract). Stomatitis, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Verminderde eetlust. Jeuk, huiduitslag (bv. erythemateus, maculopapuleus, pustuleus, acneïform, exfoliatief, folliculair), (allergische) dermatitis. Myalgie, artralgie. Vermoeidheid, oedeem, koorts. Hyperinsulinemie, hyperglykemie (bij ca. 69%). Stijging van waarden van: ASAT (bij ca. 68%), ALAT (bij ca. 49%), AF, amylase (bij ca. 47%), lipase (bij ca. 54%), creatinine in serum, stijging CK in bloed (bij ca. 64%; CTCAE-graad 3–4 bij ca. 18%). Anemie, daling aantal leukocyten, lymfocyten, neutrofielen. Hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypercalciëmie, hypomagnesiëmie, hypofosfatemie.
Vaak (1-10%): tachycardie, bradycardie, hartkloppingen, verlengd QT-interval. Interstitiële longziekte/pneumonitis. Slapeloosheid. Geheugenstoornis, dysgeusie. Droge mond, dyspepsie, flatulentie. Gewichtsverlies. Droge huid, fotosensibilisatie. Niet-cardiale pijn op de borst, pijn in ledemaat, spierstijfheid. Hyperbilirubinemie, stijging LDH. Daling aantal bloedplaatjes.
Soms (0,1-1%): pancreatitis.
Bijwerkingen
In combinatie met vemurafenib
Zeer vaak (> 10%): hypertensie, bloedingen op diverse lokalisaties (o.a. maag-darmbloeding (CTCAE alle graden van ernst; bij ca. 4%), hematurie (3%), hersenbloeding (1%), bloeding in het voortplantingsstelsel (2%)). Misselijkheid, braken, diarree, stomatitis. Sereuze retinopathie zoals chorioretinopathie en retinaloslating. Huiduitslag (maculopapuleus), acneïforme dermatitis, fotosensibilisatie (ca. 47%, CTCAE graad ≥ 3 ca. 4%; bv. zonnebrand, zonnedermatitis, actinische elastose), hyperkeratose, jeuk, droge huid. Koorts, rillingen, perifeer oedeem. Anemie. Stijging leverenzymwaarden (AF, ALAT, ASAT, γGT; stijging van een individueel enzym komt bij ca. 60–70% van de patiënten voor), bilirubinewaarden in bloed (bij ca. 33%). stijging creatinekinase (bij ca. 70%).
Vaak (1-10%): pneumonitis. Wazig zicht, verminderd gezichtsvermogen. Basaalcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, keratoacanthoom. Daling van de LVEF. Dehydratie, hyponatriëmie, hypofosfatemie, hyperglykemie.
Soms (0,1-1%): rabdomyolyse.
Bij patiënten > 65 jaar komen ernstige bijwerkingen vaker voor.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): bloedingen. Perifere neuropathie. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree (ca. 43%). Verminderde eetlust, verstoorde elektrolytenbalans. Mucositis (waaronder stomatitis), huiduitslag, alopecia. Neutropenie. Toename van ASAT, ALAT en alkalische fosfatase in het bloed (bij ca. 43%).
Vaak (1-10%): veneuze trombo-embolie (o.a. longembolie), hypertensie. Abcessen, sepsis. Dehydratie. Hoofdpijn. Gewichtsverlies. Jeuk. Proteïnurie. Hyperbilirubinemie, stijging γ-GT. (Fatale) febriele neutropenie, trombocytopenie.
Soms (0,1-1%): myocardinfarct. Maag-darmperforatie, pancreatitis. Nierfalen. Leverschade (soms fataal verlopend).
Verder zijn gemeld: aneurysma, arteriële dissectie. Colitis. Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom.
Bijwerkingen
Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een CYP2D6-polymorfisme (poor metabolizer).
Zeer vaak (> 10%): anorexie, stomatitis, misselijkheid, braken, diarree. Asthenie. Pustuleuze huiduitslag, jeuk, droge huid, huidfissuren, erytheem. Verhoogde ALAT-waarden.
Vaak (1–10%): bloedingen (o.a. epistaxis, hematurie). Interstitiële longziekte (fatale afloop is gemeld). Koorts, dehydratie. Droge mond. Allergische reacties (incl. angio-oedeem en urticaria). Nagelaandoening, alopecia. Conjunctivitis, blefaritis, droog oog, Cystitis. Proteïnurie, verhoogde waarden creatinine, ASAT en totaal bilirubine.
Soms (0,1–1%): perforatie van het maag-darmkanaal. Hepatitis (leverfalen en fatale afloop zijn gemeld). Pancreatitis. Hoornvlieserosie (reversibel, soms met afwijkende wimpergroei), keratitis.
Zelden (0,01-0,1%): hemorragische cystitis. Huidvasculitis, erythema multiforme, toxische epidermale necrolyse, stevens-johnsonsyndroom.
Interacties
Brigatinib wordt vooral gemetaboliseerd door CYP3A4. Combinatie met sterke CYP3A4 remmers (bv. claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir) verhogen in belangrijke mate de blootstelling aan brigatinib; de combinatie vermijden. Indien dit niet mogelijk is, dan de dosering van brigatinib verlagen (zie de rubriek Dosering). Bij combinatie met matige CYP3A4-remmers (bv. erytromycine, ciprofloxacine, fluconazol, diltiazem, verapamil, grapefruit-/pompelmoessap) is geen aanpassing van de dosis van brigatinib nodig, maar wees alert op het ontstaan of verergeren van bijwerkingen.
Vermijd combinatie met matig sterke en sterke CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid, erytromycine, ciprofloxacine, fluconazol, diltiazem, verapamil, amiodaron, rifabutine) vanwege een verlaging van de blootstelling aan brigatinib. Indien vermijden niet mogelijk is, de dosering van brigatinib verhogen (zie de rubriek Dosering).
Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die bradycardie kunnen veroorzaken (bv. β-blokkers, ivabradine). Bij combinatie de hartfrequentie extra controleren.
Brigatinib kan hyperglykemie veroorzaken; een antihyperglykemische therapie moet mogelijk worden aangepast.
Brigatinib is in vitro een CYP3A4-inductor; vermijd vooralsnog combinatie met substraten voor CYP3A4 met een smalle therapeutische breedte zoals alfuzosine, domperidon, kinidine, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, everolimus, sommige statinen, alfentanil, fentanyl, methadon, carbamazepine, alprazolam, oraal midazolam, pimozide, quetiapine, ergotamine, vinca-alkaloïden, PDE5-remmers, sommige calciumantagonisten en sommige HIV–proteaseremmers.
Brigatinib kan mogelijk de plasmaspiegel verhogen van substraten van P-glycoproteïne (Pgp) (bv. digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine), 'breast cancer resistance proteine' (BCRP; bv. methotrexaat, rosuvastatine, sulfasalazine), OCT1, MATE1 en MATE2K. Monitor bij geneesmiddelen met een nauwe therapeutische breedte nauwlettend op bijwerkingen.
Interacties
Cobimetinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A en is een substraat voor Pgp. Cobimetinib is zelf een matige remmer van BCRP en mogelijk een inductor van CYP1A2. Let op: door de lange eliminatiehalfwaardetijd kan het tot 2 weken duren voordat cobimetinib uit het lichaam is verwijderd.
De blootstelling aan cobimetinib kan aanzienlijk verhogen door combinatie met sterke CYP3A4-remmers zoals sommige azoolantimycotica, claritromycine, sommige HIV-proteaseremmers (waaronder ritonavir) en cobicistat; vermijd deze combinaties. Indien de combinatie toch noodzakelijk is de patiënt zorgvuldig controleren. Bij CYP3A4-remmers die kortdurend worden gebruikt (≤ 7 dagen) overwegen de behandeling met cobimetinib te onderbreken. Vanwege een verlaging van de werkzaamheid van cobimetinib combinatie met matige tot sterke CYP3A4-inductoren zoals carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, fenobarbital en sint-janskruid vermijden en zo mogelijk alternatieven overwegen.
Wees voorzichtig met de combinatie met matig sterke CYP3A4-remmers zoals erytromycine, fluconazol, miconazol, diltiazem, verapamil, aprepitant, fosamprenavir en grapefruit-/pompelmoessap. De plasmaspiegel van cobimetinib kan mogelijk ook verhogen indien gecombineerd met Pgp-remmers (bv. ciclosporine, verapamil).
Combinatie met anticoagulantia of trombocytenaggregatieremmers vermeerdert de kans op ernstige bloedingen in het centraal zenuwstelsel of maag-darmkanaal.
Wees voorzichtig met andere spiertoxische geneesmiddelen zoals statinen, fibraten, ciclosporine, daptomycine en abirateron.
Wees (tot meer over de klinische relevantie bekend is) voorzichtig met de combinatie met substraten voor BCRP die tevens een geringe therapeutische breedte hebben zoals methotrexaat, rosuvastatine en sulfasalazine. Mogelijk verlaagt cobimetinib de blootstelling van substraten van CYP1A2 zoals theofylline, duloxetine, clozapine, olanzapine, ropinirol en tizanidine; de werkzaamheid van deze middelen kan mogelijk afnemen.
Interacties
Nintedanib is een substraat voor Pgp. Bij gelijktijdig gebruik met sterke Pgp-remmers (bv. ciclosporine, claritromycine, erytromycine, itraconazol, kinidine) nauwgezet controleren op mogelijk meer bijwerkingen van nintedanib. Sterke Pgp-inductoren (bv. sint-janskruid, rifampicine, carbamazepine, fenytoïne) kunnen de blootstelling aan nintedanib verlagen; gelijktijdige toediening zorgvuldig overwegen.
Bij gelijktijdig gebruik van vitamine K-antagonisten regelmatig de INR controleren. Er is geen interactie waargenomen met laaggedoseerde laagmoleculairgewicht heparinen of acetylsalicylzuur.
Interacties
Gelijktijdig gebruik met krachtige CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, erytromycine, claritromycine of HIV-proteaseremmers, grapefruitsap), kan de plasmaconcentratie van gefitinib verhogen door een afgenomen klaring. Gelijktijdig gebruik met CYP3A4-inductoren (rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, barbituraten of sint-janskruid) kan de plasmaconcentratie van gefitinib verminderen door een toegenomen klaring.
Gelijktijdige gebruik met antacida, protonpompremmers, en H2-receptorantagonisten vermindert de plasmaconcentratie van gefitinib.
Gelijktijdig gebruik met substraten van CYP2D6 (zoals metoprolol) kan de plasmaconcentratie van het substraat verhogen; dit is van belang bij substraten met een nauwe therapeutische breedte.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren bij subtherapeutische doseringen schadelijk gebleken (skeletafwijkingen, groeivertraging van de foetus, verhoogde sterfte van embryo's).
Vruchtbaarheid; Bij mannelijke dieren zijn ook bij (sub)therapeutische (on)omkeerbare effecten waargenomen (testiculaire tubulaire degeneratie, hypospermatogenese, verminderd gewicht van testes, zaadblaasjes en prostaat.
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en na de therapie; vrouwen tot 4 en mannen tot 3 maanden na de therapie. Vrouwen dienen géén hormonale anticonceptie te gebruiken, maar te kiezen voor andere anticonceptiemethoden.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onbekend. Bij dieren in therapeutische doseringen schadelijk gebleken (misvormingen van de schedel en grote vaten, verhoogde sterfte).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren ook bij (sub)therapeutische spiegels schadelijk gebleken (afwijkingen aan de grote slagaderen en het axiale skelet).
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 3 maanden na de therapie. De werkzaamheid van orale hormonale anticonceptiva kan verminderd zijn na braken en/of diarree of andere aandoeningen die de absorptie beïnvloeden. Adviseer vrouwen met dergelijke aandoeningen een alternatieve adequate anticonceptiemethode te gebruiken.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de behandeling.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient twee adequate anticonceptieve maatregelen te nemen (bv. aanvullend een condoom of ander barrièremiddel) gedurende én tot ten minste 3 maanden na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: In geringe mate (bij dieren). Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, cumulatie in de melk bij dieren.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Contra-indicaties
Er zijn van dit geneesmiddel geen contra-indicaties bekend.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Contra-indicaties
- overgevoeligheid voor pinda's of soja.
Contra-indicaties
Zie de rubriek Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Cardiovasculaire bijwerkingen: vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling de bloeddruk en hartfrequentie controleren; een onderbreking van de behandeling, een dosisverlaging of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn bij optreden van hypertensie en/of symptomatische bradycardie.
Lever en pancreas: de leverenzymwaarden en bilirubinespiegels controleren vóór aanvang van de behandeling, daarna elke 2 weken gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling en daarna op regelmatige tijdstippen en wanneer klinisch geïndiceerd. Een onderbreking van de behandeling, een dosisverlaging of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn. Controleer tevens regelmatig de amylase- en lipasespiegels; de mediane tijd tot verhoging is ca. 17 dagen (amylase) en 29 dagen (lipase).
Hyperglykemie: vóór aanvang van en regelmatig tijdens de behandeling de nuchtere bloedsuikerspiegel controleren. Start of optimaliseer zonodig een antihyperglykemische behandeling. Onderbreek en verlaag de dosis indien nodig.
Ernstige (levensbedreigende) pulmonale bijwerkingen, waaronder dyspneu, pneumonie, interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis, treden meestal op binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling. Een hogere leeftijd en een korter interval (< 7 dagen) tussen de laatste dosis crizotinib en de eerste dosis brigatinib verhogen de incidentie van deze pulmonale bijwerkingen. ILD kan ook nog later in de behandeling optreden. Patiënten met een voorgeschiedenis van ILD of door geneesmiddelen geïnduceerde ILD waren uitgesloten van het klinisch onderzoek. Laat de patiënt zich direct melden bij verergering van bestaande longklachten of ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) of ARDS de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken.
Perifere neuropathie treedt bij een dosis van 180 mg/dag bij ca. 20% van de patiënten op. Bij 33% van deze patiënten verdwijnt de bijwerking. De mediane duur van perifere neuropathie is ca. 6,6 maanden, max. 29 maanden.
Spiertoxiciteit: tijdens de behandeling regelmatig CK-niveaus controleren (een verhoogde waarde treedt op bij ca. 64% van de patiënten bij een dosis van 180 mg). Laat de patiënt zich melden bij het optreden van onverklaarbare pijn, gevoeligheid of zwakte in hun spieren. Onderbreking van de behandeling en/of een dosisverlaging kan nodig zijn. De mediane tijd tot CK-verhoging is ca. 27 dagen.
Visusstoornissen: ernstige zichtstoornissen kunnen optreden. Laat de patiënt alle zichtproblemen te melden. Bij nieuwe of verergerende ernstige zichtproblemen een oogarts raadplegen. Onderbreking van de behandeling, een dosisverlaging of definitief staken van de behandeling kan nodig zijn.
Fotosensibilisatie: bij langdurige behandeling kan sensibilisatie voor zonlicht optreden. Adviseer patiënten langdurige blootstelling aan zonlicht te vermijden gedurende de behandeling en minimaal 5 dagen na staken. Adviseer bescherming tegen ultraviolet licht zoals beschermende kleding en zonnebrandmiddel. Bij ernstige fotosensibiliteitsreacties ≥ graad 3 de behandeling onderbreken totdat de patiënt hiervan is hersteld. Pas zo nodig de dosis aan.
Vruchtbare mannen: voor de behandeling van vruchtbare mannen: zie ook de rubriek Zwangerschap.
Onderzoeksgegevens: Er zijn geen gegevens over het gebruik bij kinderen en bij ouderen ≥ 85 jaar; er zijn weinig gegevens over het gebruik bij ouderen > 65 jaar (en < 85 jaar).
Waarschuwingen en voorzorgen
Ernstige bloedingen zijn gemeld, waaronder hersenbloedingen en maag-darmbloedingen. De mediane tijd tot ontstaan is ca. 6 maanden. Risicofactoren zijn o.a. de aanwezigheid van hersenmetastasen, bestaande maag-darmaandoeningen en gebruik van antistolling (zie rubriek Interacties). Onderbreek de behandeling bij CTCAE graad 3- of 4-bloedingen. De behandeling mag niet meer worden hervat bij hersenbloedingen of na graad 4-bloedingen elders die kunnen worden toegeschreven aan het gebruik van cobimetinib. Hervat na een graad 3-bloeding alleen na klinische beoordeling. Indien gewenst de behandeling met vemurafenib voortzetten. Laat de patiënt zich direct melden bij optreden van hoofdpijn, duizeligheid, zwakheid, bloed in de ontlasting of speeksel, of roodgekleurde urine.
Daling van de LVEF kan optreden met een mediane tijd van 4 maanden (1–13 maanden) na de start van de behandeling. De LVEF vaststellen vóór aanvang van de behandeling, dan na 1 maand en vervolgens elke 3 maanden én wanneer het klinisch is geïndiceerd. Bij hervatting van de behandeling met een dosisverlaging na een onderbreking, de LVEF vaststellen na ca. 2, 4, 10 en 16 weken en daarna indien klinisch geïndiceerd. Patiënten met een LVEF-baseline onder de institutionele ondergrens van de normaalwaarde (ILN) óf onder de 50%, zijn niet onderzocht.
Spiertoxiciteit is gemeld. De mediane tijd tot het eerste optreden van graad 3- en 4-CPK-verhogingen (CTCAE) is 16 dagen (bereik: 11 dagen tot 10 maanden). Vóór aanvang van de behandeling en maandelijks tijdens de behandeling serum CK en creatininewaarde bepalen en tevens wanneer klinisch geïndiceerd. Controleer op tekenen van rabdomyolyse of andere oorzaken bij stijging van CK. Onderbreek de behandeling wanneer rabdomyolyse, symptomatisch verhoogde CK of graad 4 asymptomatisch verhoogde CK optreedt. De behandeling niet hervatten indien de symptomen niet verbeteren binnen 4 weken. Hervat de behandeling onder nauwlettende controle met een dosisverlaging van 20 mg ten opzichte van de vorige dosis, indien binnen 4 weken de ernst met ten minste één graad is verbeterd. De dosering van vemurafenib kan worden voortgezet tijdens de dosisaanpassingen van cobimetinib. Laat de patiënt zich direct melden bij optreden van onverklaarde spierpijn, -spasmen, -zwakte en/of donkere of roodgekleurde urine.
Wees voorzichtig bij verminderde leverfunctie. Bij ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pughscore 10–15) kan de plasmaconcentratie van ongebonden cobimetinib stijgen. Een dosisaanpassing wordt echter niet aanbevolen. Cobimetinib kan bijwerkingen op de lever geven. De leverenzymwaarden (in het bijzonder ASAT, ALAT en AF) controleren vóór aanvang van de behandeling én maandelijks tijdens de behandeling en vaker indien klinisch geïndiceerd. Bij afwijkingen kan onderbreken van de behandeling, dosisverlaging óf staken van de behandeling nodig zijn. Er zijn zeer weinig gegevens beschikbaar over het gebruik bij een (matig) ernstig verminderde leverfunctie; wees hierbij daarom voorzichtig met de toepassing van cobimetinib.
Als de QTc-tijd tijdens de behandeling de 500 ms overschrijdt, de dosering van vemurafenib aanpassen.
Behandel diarree met antidiarreemiddelen en ondersteunende zorg. Bij ernstige diarree ≥ graad 3 ondanks ondersteunende zorg, de behandeling met cobimetinib en vemurafenib onderbreken tot verbetering optreedt naar diarree ≤ graad 1. Bij terugkeer van diarree ≥ graad 3 de dosis verlagen.
Controleer zorgvuldig op nieuwe of verergerende visusstoornissen. De mediane tijd tot het ontstaan van sereuze retinopathie is 1 maand (0–9 maanden). Bij nieuwe of verergerende symptomen een oogheelkundig onderzoek uitvoeren. Bij vaststelling van sereuze retinopathie de behandeling onderbreken, de dosis verlagen óf de behandeling definitief staken.
Onderzoeksgegevens: er zijn zeer weinig gegevens beschikbaar bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) en weinig gegevens bij een verminderde leverfunctie ; wees hierbij voorzichtig met de toepassing van cobimetinib. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 jaar). Relatief weinig gegevens laten zien dat de werkzaamheid van cobimetinib+vemurafenib lager is bij ziekteprogressie na eerder gebruik van een BRAF-remmer; overweeg andere behandelopties. De werkzaamheid is niet beoordeeld bij cerebrale metastasering van een melanoom positief voor de BRAF V600-mutatie.
Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer bij relevante gastro-intestinale bijwerkingen de elektrolytbalans; in geval van dehydratie is toediening van elektrolyten en vloeistoffen vereist. Ook kunnen antidiarrhoica en geneesmiddelen met anti-emetische eigenschappen nodig zijn. Een dosisverlaging, onderbreken of staken van de behandeling kan nodig zijn.
Het volledige bloedbeeld frequent controleren, vooral bij de combinatiecycli: bij het begin van elke behandelcyclus en rond de laagst gemeten waarde, en zoals klinisch geïndiceerd na de toediening van de laatste combinatiecyclus.
Gebruik bij matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) wordt ontraden, omdat er onvoldoende (Child-Pughscore 7–9) en geen (Child-Pughscore 10–15) gegevens beschikbaar zijn. Ernstige leverschade met overlijden is gemeld. Transaminase-, alkalische fosfatase- en bilirubinespiegels controleren vóór aanvang van de behandeling, bij het begin van elke behandelcyclus met docetaxel en maandelijks in het geval dat nintedanib wordt voortgezet als monotherapie na staken van docetaxel. Risicofactoren voor stijging van de leverenzymwaarden zijn een laag lichaamsgewicht (< 65 kg), een hogere leeftijd, het vrouwelijk geslacht en een Aziatische afkomst. De verhogingen zijn meestal reversibel.
Wees voorzichtig bij patiënten met een hoger cardiovasculair risico; overweeg onderbreking van de behandeling bij symptomen van acute myocardischemie. Patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte zijn niet in het klinisch onderzoek meegenomen. Meer kans op arteriële trombo-embolische complicaties is waargenomen bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose tijdens monotherapie met nintedanib.
Er is ook meer kans op veneuze trombo-embolie, waaronder diep-veneuze trombose. Controleer tijdens de therapie nauwgezet op trombo-embolische complicaties.
Bloedingen: VEGFR-remming geeft meer kans op bloedingen. Postmarketing zijn er niet-ernstige en ernstige bloedingen gemeld, zowel bij patiënten mét als zonder antistollingsmiddelen. De bloedingen betroffen o.a. het maag-darmkanaal en het ademhalingsstelsel (meest voorkomend, vooral bloedneus). De meeste fatale bloedingen waren tumorgerelateerd. Patiënten met een recente longbloeding (> 2,5 ml rood bloed) of centraal gelegen tumoren met lokale invasie van de grote bloedvaten of holtevormende of necrotische tumoren, werden uitgesloten van de klinische studies. Patiënten met stabiele hersenmetastasen nauwgezet controleren op tekenen van cerebrale bloedingen. Patiënten met actieve hersenmetastasen zijn niet meegenomen in de klinische onderzoeken; gebruik van nintedanib wordt bij hen ontraden.
Aneurysma en arteriële dissectie: hierop is meer kans bij gebruik van remmers van de VEGF-route, ook indien geen sprake is van hypertensie. Weeg bij aanwezigheid van risicofactoren, zoals hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma, vóór start van de behandeling het risico zorgvuldig af.
Gastro-intestinale perforatie en ischemische colitis, mogelijk fataal, zijn gemeld. Wees extra voorzichtig bij patiënten met een eerdere buikoperatie of recente geschiedenis van perforatie van een hol orgaan. Daarom nintedanib ten minste 4 weken na een zware operatie starten. De therapie definitief staken bij optreden van een gastro-intestinale perforatie. Bij optreden van ischemische colitis nintedanib staken. Zodra de ischemische colitis volledig is verdwenen en na zorgvuldige beoordeling van de toestand van de patiënt, kan nintedanib in uitzonderlijke gevallen worden herstart.
Nefrotoxiciteit: nierinsufficiëntie en nierfalen (soms met fataal verloop) zijn gemeld. Controleer regelmatig de nierfunctie en vaker bij aanwezigheid van risicofactoren voor nierinsufficiëntie/nierfalen, zoals hoge leeftijd, diabetes mellitus, hypertensie, hartfalen, dehydratie/hypovolemie, een bestaande nierfunctiestoornis en comedicatie met nefrotoxische geneesmiddelen. Overweeg bij tekenen van het nefrotisch syndroom, zoals proteïnurie, de behandeling te staken.
Wondgenezing: na een operatie nintedanib pas starten of hervatten na adequate wondgenezing. Wees voorzichtig na een eerdere buikoperatie of een recente geschiedenis van een perforatie van een hol orgaan; start nintedanib pas na minstens 4 weken na een zware operatie.
Onderzoeksgegevens: bij een lichaamsgewicht van < 50 kg, óf een hogere leeftijd, vaker controleren, omdat de nintedanib-blootstelling doorgaans hoger is. De blootstelling is ook hoger (33–50%) bij Chinese, Taiwanese en Indiase patiënten, bij Japanse patiënten (ca. 16%) en lager (16–22%) bij Koreaanse patiënten. Er zijn weinig veiligheidsgegevens bij negroïde en Afro-Amerikaanse patiënten. Er zijn relatief weinig gegevens over het gebruik bij een matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–9), er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) of een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min); behandeling met nintedanib bij deze patiënten wordt niet aanbevolen. De werkzaamheid en veiligheid van nintedanib bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Periodiek de leverfunctie controleren vanwege mogelijke bijwerkingen zoals hepatitis en leverfalen. Wees voorzichtig bij ontstaan van milde tot matige veranderingen van de leverfuncties; overweeg onderbreking van de behandeling indien deze veranderingen ernstig zijn. Patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 7) als gevolg van levercirrose hebben verhoogde plasmaconcentraties van gefitinib en dienen daarom zorgvuldig gecontroleerd te worden op het optreden van bijwerkingen.
Vanwege kans op interstitiële longziekte (LD) bij respiratoire achteruitgang (zoals dyspneu, hoest en koorts), de behandeling met gefitinib onderbreken. Indien ILD wordt bevestigd, de behandeling met gefitinib staken.
Bij symptomen van oogaandoeningen direct een oogarts raadplegen. Bv. bij acute of verergerende oogontsteking, verhoogde traanproductie, fotofobie, wazig zien of een pijnlijk of rood oog. Bij vaststelling van keratitis ulcerosa de behandeling onderbreken of staken.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met brigatinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met cobimetinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met nintedanib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Proteïnekinaseremmer. Brigatinib richt zich op anaplastisch lymfoom kinase (ALK), c-ros oncogen 1 (ROS1) en insuline-achtige groeifactor 1-receptor (IGF-1R). Het remt de autofosforylatie van ALK, de ALK-gemedieerde fosforylatie van 'downstream signaling' eiwitten (zoals STAT3) en de proliferatie van ALK-afhankelijke kankercellen (vooral die EML4-ALK- en NPM-ALK-fusie-eiwitten tot expressie brengen). Brigatinib kan werkzaam zijn bij cellen die gemuteerde vormen van EML4-ALK tot expressie brengen en geassocieerd worden met resistentie voor sommige andere ALK-remmers.
Kinetische gegevens
T max | 1–4 uur. |
V d | ca. 2,2 l/kg. |
Eiwitbinding | ca. 91%. |
Metabolisering | gedeeltelijk, vnl. door CYP2C8 en CYP3A4, tot o.a. een minder werkzame metaboliet. |
Eliminatie | vnl. met de feces, ca. 65% (waarvan ca. 41% ongewijzigd); met de urine ca. 25% (waarvan ca. 86% ongewijzigd). |
T 1/2el | ca. 24 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Cobimetinib remt reversibel en selectief mitogeengeactiveerde extracellulair signaalgereguleerd kinase 1 (MEK1) en MEK2, met als gevolg een remming van de fosforylering van extracellulair signaalgereguleerd kinase 1 (ERK1) en ERK2. Blokkeert hiermee de celproliferatie die geïnduceerd wordt door de mitogeengeactiveerde proteïne-kinase- (MAPK-)signaalroute. De MAPK-signaalroute wordt ook wel de Ras-Raf-MEK-ERK signaalroute genoemd. Combinatie van vemurafenib (gericht op BRAF V600-eiwitten) en cobimetinib (gericht op MEK-eiwitten) resulteert in een sterkere remming van de intracellulaire signalering (MAPK-route) en van de tumorcelproliferatie.
Kinetische gegevens
Resorptie | ca. 88%. |
F | ca. 46%, door 'first pass'-effect. |
T max | ca. 2½ uur. |
V d | ca. 11,5 l/kg. |
Overig | het is niet bekend of cobimetinib de bloed-hersenbarrière passeert. |
Eiwitbinding | ca. 95%. |
Metabolisering | uitgebreid in de lever door CYP3A en door glucuronidering via UGT2B7. |
Eliminatie | vnl. met de feces, vnl. als metaboliet (ca. 7% onveranderd). |
T 1/2el | ca. 44 uur (met grote variatie: 23–70 uur). |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Drievoudige angiokinaseremmer die kinaseactiviteit blokkeert van receptoren van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGFR 1–3), receptoren van aan bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGFR-α en -β) en fibroblastgroeifactorreceptoren (FGFR 1–3). Hiermee remt nintedanib de intracellulaire signalering die cruciaal is voor de proliferatie en overleving van endotheliale en perivasculaire cellen (pericyten en vasculaire gladde spiercellen): remming tumorangiogenese, met als gevolg remming van de tumorgroei of het tot stilstand komen daarvan. Daarnaast worden Fms-achtig tyrosine-eiwitkinase (Flt)-3, lymfocytspecifiek tyrosine-eiwitkinase (Lck) en proto-oncogeen tyrosine-eiwitkinase Src (Src) geremd.
Kinetische gegevens
F | ca. 5%, door o.a. een 'first pass'-effect. Na inname van voedsel neemt de blootstelling met ca. 20% toe. |
T max | ca. 2 uur (nuchter), ca. 4 uur (gevoede toestand). |
V d | ca. 15 l/kg. |
Eiwitbinding | ca. 98%. |
Metabolisering | vnl. via hydrolytische splitsing door esterasen tot een niet-werkzame metaboliet, daarna glucuronidering. |
Eliminatie | via de feces ca. 93%, via de urine < 1%. |
T 1/2el | 10–15 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
EGFR-TK-(tyrosinekinase)remmer. Remt de intracellulaire fosforylering van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) waardoor verstoring optreedt van verschillende voor de ontwikkeling van tumoren belangrijke processen.
Kinetische gegevens
F | 59%. |
T max | 3–7 uur. |
V d | 20 l/kg. |
Eiwitbinding | ca. 90%. |
Metabolisering | in de lever voornamelijk door CYP3A4 en in mindere mate CYP2D6. |
Eliminatie | voornamelijk met de feces (metabolieten) en < 4% met de urine. |
T 1/2el | 41 uur. |
Uitleg afkortingen
F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
brigatinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
cobimetinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
nintedanib (bij maligne aandoening) hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gefitinib (L01EB01) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk
Groepsinformatie
gefitinib hoort bij de groep proteïnekinaseremmers.
- abemaciclib (L01EF03) Vergelijk
- acalabrutinib (L01EL02) Vergelijk
- afatinib (L01EB03) Vergelijk
- alectinib (L01ED03) Vergelijk
- asciminib (L01EA06) Vergelijk
- avapritinib (L01EX18) Vergelijk
- axitinib (L01EK01) Vergelijk
- binimetinib (L01EE03) Vergelijk
- bosutinib (L01EA04) Vergelijk
- brigatinib (L01ED04) Vergelijk
- cabozantinib (L01EX07) Vergelijk
- ceritinib (L01ED02) Vergelijk
- cobimetinib (L01EE02) Vergelijk
- crizotinib (L01ED01) Vergelijk
- dabrafenib (L01EC02) Vergelijk
- dacomitinib (L01EB07) Vergelijk
- dasatinib (L01EA02) Vergelijk
- encorafenib (L01EC03) Vergelijk
- entrectinib (L01EX14) Vergelijk
- erlotinib (L01EB02) Vergelijk
- everolimus (bij maligne aandoening) (L01EG02) Vergelijk
- fedratinib (L01EJ02) Vergelijk
- gilteritinib (L01EX13) Vergelijk
- ibrutinib (L01EL01) Vergelijk
- idelalisib (L01EM01) Vergelijk
- imatinib (L01EA01) Vergelijk
- lapatinib (L01EH01) Vergelijk
- larotrectinib (L01EX12) Vergelijk
- lenvatinib (L01EX08) Vergelijk
- lorlatinib (L01ED05) Vergelijk
- midostaurine (L01EX10) Vergelijk
- neratinib (L01EH02) Vergelijk
- nilotinib (L01EA03) Vergelijk
- nintedanib (bij interstitiële longziekte) (L01EX09) Vergelijk
- nintedanib (bij maligne aandoening) (L01EX09) Vergelijk
- osimertinib (L01EB04) Vergelijk
- palbociclib (L01EF01) Vergelijk
- pazopanib (L01EX03) Vergelijk
- pemigatinib (L01EN02) Vergelijk
- pirtobrutinib (L01EL05) Vergelijk
- ponatinib (L01EA05) Vergelijk
- regorafenib (L01EX05) Vergelijk
- ribociclib (L01EF02) Vergelijk
- ruxolitinib (L01EJ01) Vergelijk
- selpercatinib (L01EX22) Vergelijk
- sorafenib (L01EX02) Vergelijk
- sunitinib (L01EX01) Vergelijk
- temsirolimus (L01EG01) Vergelijk
- tepotinib (L01EX21) Vergelijk
- tivozanib (L01EK03) Vergelijk
- trametinib (L01EE01) Vergelijk
- tucatinib (L01EH03) Vergelijk
- vandetanib (L01EX04) Vergelijk
- vemurafenib (L01EC01) Vergelijk
- zanubrutinib (L01EL03) Vergelijk