Samenstelling

Samenstelling

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Cobicistat kan worden gebruikt als booster, behalve tijdens de zwangerschap, omdat dit leidt tot inadequate geneesmiddelspiegels.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (ritonavir of cobicistat). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Ritonavir kan worden gebruikt als booster, ook tijdens de zwangerschap.

Aan de vergoeding van ritonavir zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

• Als farmacokinetische versterker van atazanavir of darunavir als onderdeel van een antiretrovirale combinatietherapie (cART) bij met HIV-1 geïnfecteerde:
  • volwassenen;
  • kinderen vanaf 12 jaar met een lichaamsgewicht van:
    • ten minste 35 kg indien gelijktijdig toegediend met atazanavir óf;
    • ten minste 40 kg indien gelijktijdig toegediend met darunavir.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Indicaties

Bij volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder

• Behandeling van een HIV-1-infectie, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Doseringen

Vergeten dosis: Deze alsnog innemen indien bemerkt binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van inname. Zijn er meer dan 12 uur verstreken, dan de vergeten dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke innameschema.

Toediening: Innemen op een vast tijdstip van de dag, tijdens de maaltijd. De tablet zonder kauwen of fijnmaken innemen.

Doseringen

Ouderen: Geen dosisaanpassing nodig.

Verminderde nierfunctie: Op basis van farmacokinetische gegevens is de verwachting dat een dosisaanpassing niet nodig is.

Verminderde leverfunctie

• Bij een milde tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing nodig.
• Bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) niet gebruiken bij een gedecompenseerde lever en bij een stabiel ziektebeeld zonder decompensatie alleen onder nauwkeurige controle, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Toediening

• De tablet en capsules in hun geheel (zonder te kauwen, breken of fijn te malen) en bij voorkeur met voedsel innemen.
• Poeder voor suspensie: schud de volledige inhoud van het sachet poeder voor suspensie over een kleine hoeveelheid zacht voedsel heen (bv. appelmoes of vla) en eet al het vermengde voedsel binnen 2 uur op óf meng de volledige inhoud van het sachet met chocolademelk, flesvoeding of water. De bittere nasmaak kan verminderd worden door direct na toediening bv. pindakaas, chocopasta of bessensiroop te geven. De suspensie kan na vermenging met water per sonde toegediend worden.

Bijwerkingen

Bij therapie in combinatie met atazanavir: Zeer vaak (> 10%): misselijkheid. Geelzucht.

Vaak (1-10%): droge mond, braken, dyspepsie, buikpijn, flatulentie, diarree. Toegenomen eetlust, hyperglykemie. Hyperbilirubinemie. Hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, vermoeidheid, ongewone dromen, dysgeusie. Huiduitslag.

Soms (0,1-1%): koorts, asthenie. Depressie. Proteïnurie, hematurie, nefrolithiase. Spierpijn. Jeuk.

cART: Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en ontstaan van of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bijvoorbeeld reactivering van herpesinfecties of auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Osteonecrose komt ook voor, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan combinatietherapie; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of stijve gewrichten of ondervinden van problemen met bewegen.

Bij kinderen van 12–18 jaar is het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat bij volwassenen.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Ritonavir als farmacokinetische versterker

De bijwerkingen zijn afhankelijk van de andere HIV-proteaseremmer die wordt gebruikt.

Ritonavir als antiretroviraal middel

Zeer vaak (> 10%): smaakstoornissen, circumorale en perifere paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie. Vermoeidheid, asthenie, overmatig blozen, warmtebeleving. Faryngitis, orofaryngeale pijn, hoesten. Buikpijn, misselijkheid, (soms ernstige) diarree, braken, dyspepsie. Gewrichtspijn, rugpijn. Jeuk, (erythemateuze en maculopapuleuze) huiduitslag.

Vaak (1-10%): allergische reacties zoals urticaria en faciaal oedeem. Hypertensie, (orthostatische) hypotensie, perifere kou. Mondzweren, anorexie, gastro-oesofageale refluxziekte, gastro-intestinale bloedingen, flatulentie. Pancreatitis. Hepatitis en verhoogd bilirubine (met icterus), ALAT, ASAT, γ-GT. Slapeloosheid, angst, verwardheid, aandachtsstoornis, syncope. Wazig zien. Toename mictiefrequentie, verslechtering nierfunctie (oligurie, verhoogd creatinine). Menorragie. Dehydratie, (perifeer) oedeem. Acne. Myositis, rabdomyolyse, spierpijn, myopathie. Koorts, gewichtsverlies. Verhoogde waarden van aantal eosinofielen, triglyceriden, cholesterol, CK, amylase en urinezuur. Verlaagde waarden van kalium, vrij en totaal thyroxine, hemoglobinegehalte, aantal witte bloedcellen en neutrofielen. Trombocytopenie.

Soms (0,1-1%): myocardinfarct. Acuut nierfalen. Ontwikkeling of verergering van diabetes mellitus. Verhoogd aantal witte bloedcellen en neutrofielen, verhoogde waarden van glucose, magnesium en alkalische fosfatase.

Zelden (0,01-0,1%): anafylaxie, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN).

cART: Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie en hyperglykemie. Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART; wees hierop bedacht bij het optreden van pijnlijke en/of stijf worden van gewrichten.

Verder zijn gemeld: nefrolithiase, een kleine verlenging van QT_c en PQ-tijden wordt gezien, zonder dat de 500 ms voor de QT_c tijd wordt overschreden, of dat tweede- of derdegraads AV-blok wordt gezien.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Cobicistat is een sterke CYP3A-remmer en zelf ook substraat voor CYP3A. Verder remt het de transporteiwitten P-glycoproteïne (Pgp), BCRP, MATE1, OATP1B1 en -1B3. Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A en de genoemde transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze middelen.

Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige of levensbedreigende bijwerkingen is gecontra-indiceerd. Volgens de fabrikant is daarom combineren met o.a. de volgende geneesmiddelen gecontra-indiceerd:

• alfuzosine, amiodaron, kinidine;
• sildenafil voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie;
• ergotderivaten (bv. ergotamine);
• oraal toegediend midazolam;
• sommige antipsychotica (bv. lurasidon, pimozide);
• simvastatine.

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en) gevormd worden door CYP3A, kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van therapeutisch effect van die middelen.

Gelijktijdige toediening met sterke inductoren van CYP3A is gecontra-indiceerd vanwege potentieel verlies van therapeutisch effect. Daarom, volgens de fabrikant, niet gelijktijdig toedienen met de volgende middelen: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine en sint-janskruid.

Ook combinatie met dabigatran (Pgp-substraat) is gecontra-indiceerd.

Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van cobicistat en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Interacties

Ritonavir is een krachtige remmer van CY3A en CYP2D6, hierdoor kan de blootstelling aan middelen die substraat zijn voor deze iso-enzymen significant toenemen. Volgens de fabrikant van ritonavir is gelijktijdige toepassing met de volgende middelen daarom gecontra-indiceerd:

• alfuzosine;
• amiodaron, flecaïnide, kinidine, propafenon;
• sildenafil alleen voor de indicatie pulmonale arteriële hypertensie, avanafil, vardenafil;
• clorazepinezuur, clozapine, lurasidon, pimozide, quetiapine;
• diazepam, flurazepam, oraal toegediend midazolam;
• colchicine bij patiënten met een lever- en/of nierfunctiestoornis;
• ergotamine, methylergometrine;
• pethidine;
• rifabutine, bij gebruik van ritonavir als antiretroviraal middel;
• lomitapide, simvastatine;
• sint-janskruid;
• neratinib, venetoclax;
• voriconazol bij gebruik van ritonavir ≥ 400 mg 2×/dag.

Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van ritonavir en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool. Let er op dat de aldaar geboden informatie kan verschillen met bovenstaande informatie.

Let op, mogelijke interactie met kruidengeneesmiddelen.

Zwangerschap

Cobicistat passeert de placenta, in geringe mate. Let op: De blootstelling aan cobicistat is afgenomen gedurende de laatste twee trimesters van de zwangerschap, door – met de zwangerschap gepaard gaande – enzyminductie. De blootstelling aan darunavir geboost door cobicistat is als gevolg daarvan lager gedurende het 2^e en 3^e trimester (resp. 56% en 50%) dan post partum én de C_min van darunavir neemt met ca. 90% af. Hierdoor is er meer kans op falen van de behandeling tijdens de zwangerschap en daardoor mogelijk ook van overdracht van het HIV op het ongeboren kind. Er zijn weinig gegevens over toepassing van de combinatie cobicistat en atazanavir tijdens de zwangerschap, de spiegels van cobicistat en bijgevolg die van atazanavir kunnen aanzienlijk afnemen.

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid (verstoring ossificatie van de wervelkolom en ribben) bij doses toxisch voor het moederdier.

Advies: Gebruik geen cobicistat als booster voor darunavir gedurende de zwangerschap; het wordt aangeraden vrouwen die zwanger worden tijdens de therapie over te zetten op een alternatief antiretroviraal regime, bv. darunavir geboost met ritonavir. Gebruik de combinatie cobicistat en atazanavir alleen op strikte indicatie.

Overig: Cobicistat kan interacties hebben met diverse orale anticonceptiva bv. een verlaagde plasmaconcentratie van ethinylestradiol en met drospirenon kans op hyperkaliëmie. Overweeg andere vormen van anticonceptie dan orale anticonceptiva.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Een groot aantal zwangerschapsuitkomsten (> 6100 levendgeborenen; bij ca. 3550 hiervan was er blootstelling aan ritonavir gedurende het 1^e trimester) heeft geen verhoogde incidentie van aangeboren afwijkingen laten zien. Bij deze zwangerschappen was ritonavir vooral als farmacokinetische versterker gebruikt (dus in een lage dosering). Bij dieren zijn toxische effecten (embryosterfte, vertraagde beenvorming, viscerale veranderingen) opgetreden, dit bij doses die óók toxisch waren voor het moederdier.

Advies: Kan als farmacokinetische versterker worden gebruikt. Alleen op strikte indicatie als HIV-proteaseremmer inzetten. Denk er wel om dat de capsules ook alcohol bevatten.

Overig: Ritonavir heeft een ongunstige interactie met diverse orale anticonceptiva (zie link in de rubriek Interacties), daarom tijdens de behandeling een andere effectieve methode van anticonceptie gebruiken wanneer dit gewenst is.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja.

Advies: Het geven van borstvoeding bij een maternale HIV-infectie sterk ontraden, vanwege 1) de kans op overdracht van HIV, 2) de mogelijke ontwikkeling van virale resistentie bij HIV-positieve zuigelingen en 3) mogelijk ernstige bijwerkingen bij de zuigeling in het algemeen.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

• Gedecompenseerde leverziekte.

Voor meer contra-indicaties zie de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cobicistat niet gebruiken als booster voor andere HIV-1-proteaseremmers, aangezien door ontbreken van onderzoek geen doseeraanbevelingen beschikbaar zijn. Cobicistat (+ atazanavir óf darunavir) niet combineren met andere antiretrovirale geneesmiddelen die een booster nodig hebben, vanwege het ontbreken van juiste doseerschema's; de kans op vermindering van de werkzaamheid en ontwikkeling van resistentie neemt toe. Ritonavir heeft een ander interactieprofiel dan cobicistat; wees daarom tijdens de eerste 2 weken extra alert na het overschakelen van ritonavir op cobicistat als booster, vooral wanneer de doses van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir.

Voor de behandeling van vruchtbare vrouwen zie ook de rubriek Zwangerschap.

Cobicistat verlaagt de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van creatinine; de toename van de serumcreatininewaarde overschrijdt doorgaans niet de 35 micromol/l (= 0,4 mg/dl) ten opzichte van de uitgangswaarde.

Er zijn onvoldoende gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:

• een leeftijd > 65 jaar;
• een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
• dialysepatiënten;
• bij kinderen:
  • in combinatie met atazanavir bij een leeftijd < 12 jaar, of een lichaamsgewicht < 35 kg;
  • in combinatie met darunavir bij een leeftijd < 12 jaar, of een lichaamsgewicht < 40 kg.

Waarschuwingen en voorzorgen

Wees voorzichtig bij een bestaande leverziekte (o.a. actieve chronische hepatitis B of C) of leverenzymafwijkingen. Bij toepassing van antiretrovirale combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis B of C is er meer kans op ernstige, potentieel fatale leverbijwerkingen. Bij bestaande leverfunctiestoornis de leverfunctie regelmatig controleren; bij verslechtering de behandeling tijdelijk stopzetten of definitief staken. Ritonavir niet toepassen bij gedecompenseerde leverziekte (zie Contra-indicaties), ook niet als farmacokinetische versterker. Er zijn geen onderzoeksgegevens over toepassing bij patiënten met een stabiele ernstige leverfunctiestoornis zonder decompensatie; ritonavir dan met voorzichtigheid gebruiken, omdat verhoogde spiegels van de gelijktijdig toegediende HIV-proteaseremmer kunnen optreden; specifieke aanbevelingen zijn afhankelijk van welke HIV-proteaseremmer gelijktijdig wordt toegediend, zie de betreffende geneesmiddeltekst.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.

Overweeg bij optreden van aanhoudende buikpijn de diagnose pancreatitis; bij vaststelling hiervan het gebruik staken. Pancreatitis wordt onder andere waargenomen wanneer zich een hypertriglyceridemie ontwikkelt. In een gevorderd stadium van de HIV-ziekte is er meer kans op verhoogde triglyceridenwaarden en pancreatitis.

Ernstig aanhoudend braken en/of diarree samenhangend met het gebruik van ritonavir kan de nierfunctie en absorptie en werkzaamheid van ritonavir en andere geneesmiddelen verminderen.

Wees voorzichtig bij een bestaande nierfunctiestoornis.

Waarschuw hemofiliepatiënten voor een mogelijke toename (in ernst en/of frequentie) van bloedingen. Bij een aantal patiënten die HIV-proteaseremmers gebruikten, zijn spontane bloedingen opgetreden zoals subcutane of musculaire hematomen, hemartrosen. Bij meldingen van enkele patiënten is het voorgekomen dat aanvullend factor VIII is gegeven. In > 50% van de gevallen is de behandeling met de proteaseremmer voortgezet of hervat na een onderbreking ervan. Een causaal verband is gesuggereerd, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.

Veilig gebruik van de suspensie bij kinderen < 2 jaar is niet vastgesteld.

Hulpstoffen

• Wees voorzichtig met ethanol, in de capsule, bij alcoholisme, zwangerschap, lactatie en bij jonge kinderen. Ethanol kan een effect op andere medicatie hebben. Wees bij risicogroepen voorzichtig met andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals ethanol of propyleenglycol, bevatten.
• Polyoxyl 35 ricinusolie, in de capsule, kan maagklachten en diarree geven.

Overdosering

Symptomen

Relatief weinig informatie over symptomen bij overdosering vermeld paresthesieën en een geval van nierfalen met eosinofilie.

Therapie

Er is geen specifiek antidotum. Bij recente inname: maagspoeling, verder kan geactiveerde kool onderdeel zijn van de behandeling. Door de grote mate van eiwitbinding zal dialyse niet in significante mate bijdragen tot de eliminatie van ritonavir.

Neem voor meer informatie over de symptomen en behandeling van een vergiftiging met ritonavir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Cobicistat is een selectieve remmer van de CYP3A-subfamilie. Hierdoor verhoogt het de systemische blootstelling van geneesmiddelen waarvan het werkzame bestanddeel voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A. Vooral als die middelen tevens een beperkte orale biologische beschikbaarheid en/of korte halfwaardetijd hebben (bv. atazanavir, darunavir).

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Ritonavir is een antiretroviraal middel, behorend tot de HIV-proteaseremmers. Het werkingsspectrum is beperkt tot HIV-type 1 en, zij het in mindere mate, HIV-type 2. Het is een selectieve, competitieve, reversibele remmer van HIV-protease. De remming van HIV-protease leidt tot de productie van onrijpe niet-infectieuze HIV-deeltjes. Vanwege metabolisme-remmende eigenschappen (ritonavir is ook een sterke CYP3A4-remmer), wordt het vooral gebruikt als farmacokinetische versterker van andere proteaseremmers.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

cobicistat hoort bij de groep CYP3A-remmers.

• ritonavir (J05AE03) Vergelijk

Groepsinformatie

ritonavir hoort bij de groep HIV proteaseremmers.

ritonavir hoort bij de groep CYP3A-remmers.

• cobicistat (V03AX03) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• CYP3A-remmers

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• HIV proteaseremmers
• CYP3A-remmers

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)