Samenstelling
Alleen de belangrijkste hulpstoffen worden genoemd. Raadpleeg altijd de productinformatie van CBG/EMA voor een compleet overzicht van hulpstoffen.
Cerdelga (als tartraat) Aanvullende monitoring Genzyme Europe bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 84 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Alleen de belangrijkste hulpstoffen worden genoemd. Raadpleeg altijd de productinformatie van CBG/EMA voor een compleet overzicht van hulpstoffen.
Cuprior
(als tetrahydrochloride)
Bijlage 2
gmp-orphan
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 150 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
De effectiviteit van eliglustat is vergelijkbaar met die van de enzymvervangende therapieën; imiglucerase en velaglucerase α. Schrijf eliglustat voor bij patiënten met de ziekte van Gaucher type 1 op basis van een behandelingsprotocol, gezien de moeilijke indicatiestelling en het feit dat, weliswaar een minderheid van de patiënten, met eliglustat niet het gewenste effect behaalt. In dit laatste geval wordt aanbevolen de patiënt te laten overstappen op een enzymvervangende therapie. Het eerste recept dient van een gespecialiseerde arts, verbonden aan het expertisecentrum te zijn.
Advies
Het behandeldoel bij de ziekte van Wilson bestaat uit het verwijderen van overtollig koper uit het lichaam (soms 'ontkopering' genoemd) en het voorkómen van verdere koper accumulatie in het lichaam (onderhoud). De behandeling is levenslang, tenzij een levertransplantatie wordt uitgevoerd. Bij de symptomatische behandeling en de onderhoudsbehandeling van hepatische symptomen kunnen chelators (d-penicillamine, of bij intolerantie triëntine) worden ingezet. Bij de onderhoudsbehandeling van neurologische symptomen wordt zinkacetaat ingezet. Bij intolerantie voor zink kan d-penicillamine worden ingezet, en bij intolerantie voor d-penicillamine komt triëntine in aanmerking.
Voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Wilson die intolerant zijn voor therapie met D-penicillamine heeft triëntine tetrahydrochloride een gelijke therapeutische waarde in vergelijking met triëntine dihydrochloride (geregistreerd als Cufence®, echter niet verkrijgbaar in Nederland). Met triëntine dihydrochloride is meer ervaring en klinische data beschikbaar dan met triëntine tetrahydrochloride.
Aan de vergoeding van triëntine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Langdurige therapie bij volwassenen met de ziekte van Gaucher type 1 die 'extensive', 'intermediate' of 'poor metabolizer' zijn van CYP2D6.
Indicaties
- Behandeling van de ziekte van Wilson bij patiënten ≥ 5 jaar die intolerant zijn voor therapie met D-penicillamine.
Dosering
Bepaal voor aanvang van de behandeling bij de patiënt zo mogelijk het genotype voor CYP2D6. Bij onbekend polymorfisme en bij 'ultrarapid metabolizers' mag eliglustat niet worden gebruikt.
Ziekte van Gaucher type 1, CYP2D6 'extensive metabolizers':
Volwassenen:
84 mg 2×/dag.
Bij gebruik van een sterke CYP2D6-remmer (bv. bupropion, fluoxetine, paroxetine, kinidine): reductie naar 84 mg 1×/dag overwegen. Let wel, het hierbij toevoegen van een matige of sterke CYP3A-remmer is gecontra-indiceerd (zie rubriek Interacties).
Leverfunctiestoornis: Bij lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is een dosisaanpassing niet nodig; bij matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) wordt eliglustat niet aanbevolen en bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) is eliglustat gecontra-indiceerd. Bij lichte of matige leverfunctiestoornis én gelijktijdig gebruik van een matige of sterke CYP2D6-remmer is eliglustat gecontra-indiceerd. Bij lichte leverfunctiestoornis én gelijktijdig gebruik van een zwakke CYP2D6-remmer of een zwakke, matige of sterke CYP3A-remmer: reductie naar 84 mg 1×/dag overwegen.
Nierfunctiestoornis: Bij lichte tot ernstige nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing niet nodig. Gebruik bij eindstadium van nierziekte (ESRD) wordt niet aanbevolen.
Ziekte van Gaucher type 1, CYP2D6 'intermediate metabolizers':
Volwassenen:
84 mg 2×/dag.
Bij gebruik van een sterke CYP2D6-remmer (bv. bupropion, fluoxetine, paroxetine, kinidine): reductie naar 84 mg 1×/dag overwegen. Let wel, het hierbij toevoegen van een matige of sterke CYP3A-remmer is gecontra-indiceerd (zie rubriek Interacties).
Bij leverfunctiestoornis of nierfunctiestoornis wordt gebruik van eliglustat niet aanbevolen.
Ziekte van Gaucher type 1, CYP2D6 'poor metabolizers':
Volwassenen:
84 mg 1×/dag. Let wel; het hierbij toevoegen van een sterke CYP3A-remmer is gecontra-indiceerd (zie rubriek Interacties).
Bij leverfunctiestoornis of nierfunctiestoornis wordt gebruik van eliglustat niet aanbevolen.
De individuele respons op alle relevante klinische verschijnselen nauwkeurig volgen. Indien het miltvolume < 20% afneemt na 9 maanden behandeling, een alternatieve behandeling overwegen.
Bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig, op basis van beperkte ervaring.
Een gemiste dosis niet meer innemen en doorgaan met de dosis op het volgende geplande tijdstip; de volgende dosis dus niet verdubbelen.
Wijze van toediening: De capsules heel innemen met wat water, met of zonder voedsel. Vermijd echter vanwege een mogelijke interactie, het nuttigen van grapefruit- of pompelmoes(sap).
Dosering
De breukstreep op de tablet is bedoeld om deze in twee gelijke helften te verdelen en/of om het inslikken makkelijker te maken.
Ziekte van Wilson, bij intolerantie voor therapie met D-penicillamine:
Volwassenen (incl. ouderen)
De aanbevolen dosis is 450–975 mg (3–6,5 tabletten) per dag, verdeeld over 2–4 doses. Start laag, ophogen op basis van de klinische respons.
Kinderen ≥ 5 jaar
De aanvangsdosis bij kinderen is lager dan bij volwassenen en hangt af van leeftijd en gewicht. De dosis bedraagt doorgaans 225–600 mg (1,5–4 tabletten) per dag, verdeeld over 2–4 doses. De dosering aanpassen op basis van de klinische respons.
Nierinsufficiëntie: geen dosisaanpassing nodig, wel is weinig informatie beschikbaar over toepassing bij deze patiëntencategorie, zie ook rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Toedieningsinformatie: De tablet met water innemen op een lege maag, ten minste één uur vóór of twee uur na de maaltijd én met een interval van één uur tussen inname van een ander geneesmiddel, melk(producten) of voedsel.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie. Palpitaties. Keelirritatie. Dyspepsie, misselijkheid, braken, gastro-oesofageale refluxziekte, gastritis, dysfagie, droge mond, buikpijn, buikongemak, winderigheid, diarree, obstipatie. Droge huid, urticaria. Gewrichtspijn, pijn in de uiterste ledematen, rugpijn. Vermoeidheid.
Verder is gemeld: (vasovagaal) syncope, bij patiënten met predisponerende factoren.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): misselijkheid.
Soms (0,1-1%): huiduitslag, jeuk, erytheem.
Verder zijn gemeld: urticaria. Duodenitis, (ernstige) colitis. Anemie op basis van ijzerdeficiëntie.
Interacties
Voor patiënten die 'intermediate' óf 'extensive metabolizer' van CYP2D6 zijn is het gebruik van een matige of sterke CYP2D6-remmer (o.a. een aantal SSRI's; meer voorbeelden verderop) samen met een matige of sterke CYP3A-remmer (o.a. HIV-proteaseremmers; verderop meer) gecontra-indiceerd. Voor 'poor metabolizers' van CYP2D6 is het gebruik van een sterke CYP3A-remmer (bv. claritromycine, itraconazol, proteaseremmers als lopinavir, ritonavir, saquinavir; cobicistat, posaconazol, voriconazol) gecontra-indiceerd. In de genoemde situaties worden beide belangrijke metabole routes voor het metabolisme van eliglustat afgeremd met aanzienlijk verhoogde plasmaconcentraties tot gevolg.
Overweeg bij 'intermediate' en 'extensive metabolizers' die alléén een sterke CYP2D6-remmer (bupropion, kinidine, fluoxetine, paroxetine) gebruiken, de dosering te verlagen, zie rubriek Dosering. Wees bij deze patiënten ook voorzichtig met het toepassen van een matige CYP2D6-remmer (bv. cinacalcet, duloxetine, moclobemide, mirabegron, terbinafine). Bij 'poor metabolizers' van CYP2D6 leidt het gebruik van een matige CYP3A-remmer (bv. erytromycine, fluconazol, diltiazem, verapamil, grapefruitsap) tot een ca. driemaal verhoogde blootstelling aan eliglustat; dergelijk gelijktijdig gebruik wordt hierom niet aangeraden. Wees voorts voorzichtig met het gebruik van (meerdere) zwakke CYP3A-remmers bij 'poor metabolizers' van CYP2D6. Voorbeelden hiervan zijn: amlodipine, fluvoxamine, isoniazide, ranitidine.
Gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A-inductoren (bv. barbituraten, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, efavirenz, nevirapine, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid) vermindert de blootstelling aan eliglustat aanzienlijk, waardoor de werkzaamheid afneemt; deze gelijktijdige toediening wordt daarom, ongeacht het type 'metabolizer', niet aangeraden.
Eliglustat zal naar verwachting lichte stijgingen in de ECG-intervallen veroorzaken. Vermijd om deze reden het gelijktijdig gebruik met anti-aritmica van klasse 1A (bv. disopyramide, kinidine) en klasse III (bv. amiodaron en ook sotalol dat klasse III eigenschappen heeft).
In vitro is eliglustat een remmer van CYP2D6 en het transporteiwit Pgp; mogelijk kan de plasmaconcentratie van substraten voor CYP2D6 of Pgp worden verhoogd. Het kan nodig zijn de doses voor stoffen die substraat zijn voor Pgp (bv. digoxine (blootstelling ca. 1,5× hoger), colchicine, dabigatran, fenytoïne, pravastatine) te verlagen. De blootstelling aan metoprolol, als voorbeeld van een CYP2D6-substraat, is ca. 2× hoger. Mogelijk is het nodig de dosering van andere CYP2D6-substraten, met name die met een geringe therapeutische breedte, te verlagen. CYP2D6-substraten, waarbij mogelijk een dosisaanpassing nodig is, omvatten onder andere enkele antidepressiva (TCA's), fenothiazinen (chloorpromazine, levomepromazine), dextromethorfan en atomoxetine.
Interacties
Houd een interval van ten minste één uur aan wanneer ook andere geneesmiddelen worden ingenomen, dit geldt ook voor voedsel (triëntine wel ten minste twee uur ná voedsel innemen) en voor melk(producten). Dit maximaliseert de absorptie en vermindert de kans dat triëntine zich bindt aan metalen in het maag-darmkanaal.
Triëntine en ijzer remmen elkaars absorptie waardoor de serumconcentratie van ijzer kan afnemen, ijzersupplementen kunnen nodig zijn; een ijzersupplement met een interval van ten minste twee uur na inname van triëntine innemen.
Combinatie met zink wordt niet aanbevolen; er zijn weinig gegevens over gelijktijdig gebruik beschikbaar en er kan geen dosisaanbeveling gedaan worden.
Hoewel er geen aanwijzingen zijn dat calcium- of magnesiumbevattende antacida de werkzaamheid van triëntine veranderen, wordt gelijktijdig gebruik niet aanbevolen; houd indien combinatie noodzakelijk is een zo lang mogelijk interval aan.
Na behandeling met triëntine bij patiënten die eerder met D-penicillamine zijn behandeld zijn lupus-achtige reacties gemeld, een oorzakelijk verband is echter niet vastgesteld.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren werd een verhoogde incidentie van gedilateerde hersenventrikels, abnormaal aantal ribben of wervels en verstoorde ossificatie waargenomen, alleen bij doses toxisch voor het moederdier.
Advies: Gebruik ontraden.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (dosisgerelateerde toename aantal resorpties en afwijkende foetussen), mogelijk geïnduceerd door koper- en zinkdeficiëntie.
Farmacologisch effect: Koperdeficiëntie; controleer bij gebruik tijdens de zwangerschap de koperconcentratie in het serum en houd deze binnen het normale bereik.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken; weeg de risico's van de ziekte zelf, andere behandelingen en de mogelijke teratogene effecten af. Controleer na de partus de koperconcentratie in het serum van de pasgeborene.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een risico voor de zuigeling is niet uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- CYP2D6 'extensive metabolizers' met ernstige leverfunctiestoornis;
- CYP2D6 'extensive metabolizers' met lichte of matige leverfunctiestoornis, die een matige of sterke CYP2D6-remmer gebruiken;
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
Er zijn van dit middel geen contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
CYP2D6-genotypering: Bepaal bij de patiënt zo mogelijk voor aanvang van de behandeling het genotype voor CYP2D6. Bij onbekend polymorfisme en bij 'ultrarapid metabolizers' mag eliglustat niet worden gebruikt.
Hartaandoeningen: Het gebruik bij patiënten met bestaande hartaandoeningen is niet onderzocht in de klinische onderzoeken. Vermijd het gebruik bij patiënten met een hartziekte (congestief hartfalen, recent acuut myocardinfarct, bij bradycardie, hartblok, ventriculaire aritmieën, lang QT-syndroom) en in combinatie met bepaalde anti-aritmica, omdat eliglustat lichte stijgingen in de ECG-intervallen kan veroorzaken (zie ook rubriek Interacties).
Leverfunctiestoornis: Geen of weinig gegevens zijn beschikbaar voor CYP2D6 'extensive metabolizers' met matige leverfunctiestoornis, en voor CYP2D6 'intermediate' of 'poor metabolizers' met iedere mate van leverfunctiestoornis; gebruik van eliglustat wordt niet aanbevolen. Bij CYP2D6 'extensive metabolizers' met lichte leverfunctiestoornis én gelijktijdig gebruik van CYP2D6- of CYP3A4-remmers kan een verdere verhoging van de concentraties eliglustat in het plasma ontstaan, waarbij de mate van het effect afhangt van het enzym dat wordt geremd en de kracht van de remmer; zie voor de doseeradviezen de rubriek Doseringen.
Nierfunctiestoornis: Geen of weinig gegevens zijn beschikbaar voor CYP2D6 'extensive', 'intermediate' of 'poor metabolizers' met eindstadium nierziekte (ESRD), en voor CYP2D6 'intermediate' of 'poor metabolizers' met lichte, matige, of ernstige nierfunctiestoornis; gebruik van eliglustat wordt niet aanbevolen.
Controle respons: Indien bij stabiele ziekte wordt overgegaan van enzymvervangende therapie naar eliglustat, de ziekteprogressie controleren op alle ziektekenmerken die er zijn, om de stabiliteit van de ziekte te evalueren (bv. na 6 mnd, gevolgd door regelmatige controle). Herstart enzymvervangende therapie of overweeg een alternatieve therapie indien een suboptimale respons (bv. < 20% afname van miltvolume na 9 mnd.) optreedt.
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 j.).
Waarschuwingen en voorzorgen
Verergering van klachten: Aan het begin van de chelatietherapie kunnen de klinische klachten verergeren (incl. neurologische verslechtering) door een overmaat van vrij koper in het serum tijdens de initiële respons op de behandeling; controleer nauwlettend en pas de dosering en/of verdere behandeling zo nodig aan.
Controle van de koperconcentratie in serum en urine: Controleer de patiënt regelmatig om de juiste regulering van symptomen en van de koperconcentratie te verkrijgen (de concentratie vrij koper is doorgaans 100–150 microg/l), optimaliseer zo nodig de dosering. De meest betrouwbare indicator voor het controleren van de therapie is de bepaling van vrij koper in het serum. De meting van koperuitscheiding in de urine kan nuttig zijn om de therapietrouw te bepalen. Controleer op manifestaties van overbehandeling (koperdeficiëntie), met name wanneer de koperbehoefte kan veranderen, zoals tijdens de zwangerschap en bij kinderen, omdat een passende regulering van de koperconcentratie vereist is om een goede groei en ontwikkeling te verzekeren.
In geval van nierinsufficiëntie is regelmatige medische controle vereist om de symptomen en koperconcentratie onder controle te houden, controleer ook nauwlettend de nierfunctie.
Triëntine kan de ijzerconcentratie in het serum verlagen. In geval van een ijzergebreksanemie kunnen ijzersupplementen nodig zijn; deze op een ander moment innemen (zie rubriek Interacties).
Onderzoeksgegevens: De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 5 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Overdosering
Symptomen
hypotensie, bradycardie, verstoord evenwicht, misselijkheid en braken (n=1; 21× de voorgeschreven dosis).
Voor meer informatie over een vergiftiging met eliglustat, neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
bij overdosering tot 20 g (n = 2; eenmaal 6 g en eenmaal 20 g) zijn geen duidelijke ongewenste effecten gemeld. Bij een hoge overdosering van 40 g (n = 1) was sprake van zelflimiterende duizeligheid en braken, zonder restverschijnselen of klinisch relevante biochemische afwijkingen. Chronische overbehandeling echter, kan leiden tot koperdeficiëntie en reversibele sideroblastische anemie.
Voor meer informatie over een vergiftiging met triëntine, neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Krachtige en specifieke remmer van glucosylceramidesynthase (= glucosyltransferase) en remt hiermee de vorming van glucosylceramide. Bij de lysosomale stapelingsziekte de ziekte van Gaucher type 1 (GD1) is er een defect in het enzym glucocerebrosidase wat leidt tot stapeling van glucocerebrosiden, een product van de vetstofwisseling. De klinische verschijnselen worden vooral veroorzaakt door ophoping van glucosylceramide (ook wel glucocerebroside of GL-1). Deze therapie wordt ook wel substraatreductietherapie (SRT) genoemd. Met behulp van SRT wordt de synthesesnelheid van GL-1 verlaagd, zodat deze in overeenstemming is met de verstoorde katabolismesnelheid bij patiënten met GD1. Eliglustat verkleint de omvang van lever en milt, verbetert of normaliseert de anemie en trombocytopenie en heeft een positief effect op de botziekte.
Kinetische gegevens
| F | < 5% door groot 'first pass'-effect. |
| T max | ca. 1,5–6 uur. |
| V d | ca. 11,7 l/kg. |
| Overig | hoge mate van distributie naar weefsels incl. beenmerg, passeert de bloed-hersenbarrière echter niet. |
| Metabolisering | in hoge mate, hoofdzakelijk door CYP2D6 en in mindere mate door CYP3A4. |
| Eliminatie | met de feces (ca. 51%), met de urine (ca. 42%), voornamelijk als metabolieten. |
| T 1/2el | ca. 4–7 uur in CYP2D6 'intermediate' en 'extensive metabolizers', ca. 9 uur in 'poor metabolizers'. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Triëntine is een chelerend middel met affiniteit voor koper. Het werkingsmechanisme berust op vorming van een stabiel complex met koper, dat via de urine kan worden uitgescheiden. Ook met koper in het maag-darmkanaal wordt een chelaat gevormd, hierdoor wordt de normale koperabsorptie geremd.
Kinetische gegevens
| Resorptie | gering en variabel. De omvang van het effect van voedsel op de absorptie en de systemische blootstelling is onbekend. |
| T max | 1¼–2 uur. |
| Overig | over de distributie naar organen en weefsels is weinig bekend. |
| Metabolisering | triëntine wordt geacetyleerd tot twee hoofdmetabolieten; N(1)-acetyltri-ethyleentetramine (MAT) (actief) en N(1),N(10)-diacetyltri-ethyleentetramine (DAT). MAT kan ook bijdragen aan de algehele klinische effectiviteit van triëntine, maar in welke mate is niet bepaald. |
| Eliminatie | snel in de urine (triëntine en metabolieten). Niet-geabsorbeerd triëntine wordt met de feces uitgescheiden. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
eliglustat hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.
Groepsinformatie
triëntine hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.