Samenstelling
Alleen de belangrijkste hulpstoffen worden genoemd. Raadpleeg altijd de productinformatie van CBG/EMA voor een compleet overzicht van hulpstoffen.
Cerdelga (als tartraat) Aanvullende monitoring Genzyme Europe bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 84 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Alleen de belangrijkste hulpstoffen worden genoemd. Raadpleeg altijd de productinformatie van CBG/EMA voor een compleet overzicht van hulpstoffen.
Zavesca Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 100 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
De effectiviteit van eliglustat is vergelijkbaar met die van de enzymvervangende therapieën; imiglucerase en velaglucerase α. Schrijf eliglustat voor bij patiënten met de ziekte van Gaucher type 1 op basis van een behandelingsprotocol, gezien de moeilijke indicatiestelling en het feit dat, weliswaar een minderheid van de patiënten, met eliglustat niet het gewenste effect behaalt. In dit laatste geval wordt aanbevolen de patiënt te laten overstappen op een enzymvervangende therapie. Het eerste recept dient van een gespecialiseerde arts, verbonden aan het expertisecentrum te zijn.
Advies
Ziekte van Gaucher type 1: De Commissie adviseert miglustat alleen voor te schrijven voor patiënten met de ziekte van Gaucher type 1, die ongeschikt zijn voor de behandeling met imiglucerase. Imiglucerase blijft het middel van voorkeur in de behandeling van de ziekte van Gaucher.
Ziekte van Niemann-Pick: Tevens kan miglustat worden toegepast bij de ziekte van Niemann-Pick type C. Onderzoeksgegevens over toepassing hierbij zijn beperkt. Alleen op secundaire eindpunten is enige verbetering waargenomen. Behandeling dient te geschieden volgens het protocol dat is opgesteld door de Werkgroep Lysosomale Stapelingsziekten Nederland. Instelling van de patiënt met miglustat kan alleen geschieden door een gespecialiseerde arts met kennis van en ervaring met de geregistreerde aandoeningen.
Indicaties
- Langdurige therapie bij volwassenen met de ziekte van Gaucher type 1 die 'extensive', 'intermediate' of 'poor metabolizer' zijn van CYP2D6.
Indicaties
Milde tot matige vorm van type 1 van de ziekte van Gaucher bij volwassenen. Miglustat mag alleen worden gebruikt voor behandeling van patiënten die ongeschikt zijn voor een enzymvervangende therapie.
Behandeling van progressieve neurologische manifestaties bij volwassenen en kinderen met de ziekte van Niemann-Pick type C.
Dosering
Bepaal voor aanvang van de behandeling bij de patiënt zo mogelijk het genotype voor CYP2D6. Bij onbekend polymorfisme en bij 'ultrarapid metabolizers' mag eliglustat niet worden gebruikt.
Ziekte van Gaucher type 1, CYP2D6 'extensive metabolizers':
Volwassenen:
84 mg 2×/dag.
Bij gebruik van een sterke CYP2D6-remmer (bv. bupropion, fluoxetine, paroxetine, kinidine): reductie naar 84 mg 1×/dag overwegen. Let wel, het hierbij toevoegen van een matige of sterke CYP3A-remmer is gecontra-indiceerd (zie rubriek Interacties).
Leverfunctiestoornis: Bij lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is een dosisaanpassing niet nodig; bij matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) wordt eliglustat niet aanbevolen en bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) is eliglustat gecontra-indiceerd. Bij lichte of matige leverfunctiestoornis én gelijktijdig gebruik van een matige of sterke CYP2D6-remmer is eliglustat gecontra-indiceerd. Bij lichte leverfunctiestoornis én gelijktijdig gebruik van een zwakke CYP2D6-remmer of een zwakke, matige of sterke CYP3A-remmer: reductie naar 84 mg 1×/dag overwegen.
Nierfunctiestoornis: Bij lichte tot ernstige nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing niet nodig. Gebruik bij eindstadium van nierziekte (ESRD) wordt niet aanbevolen.
Ziekte van Gaucher type 1, CYP2D6 'intermediate metabolizers':
Volwassenen:
84 mg 2×/dag.
Bij gebruik van een sterke CYP2D6-remmer (bv. bupropion, fluoxetine, paroxetine, kinidine): reductie naar 84 mg 1×/dag overwegen. Let wel, het hierbij toevoegen van een matige of sterke CYP3A-remmer is gecontra-indiceerd (zie rubriek Interacties).
Bij leverfunctiestoornis of nierfunctiestoornis wordt gebruik van eliglustat niet aanbevolen.
Ziekte van Gaucher type 1, CYP2D6 'poor metabolizers':
Volwassenen:
84 mg 1×/dag. Let wel; het hierbij toevoegen van een sterke CYP3A-remmer is gecontra-indiceerd (zie rubriek Interacties).
Bij leverfunctiestoornis of nierfunctiestoornis wordt gebruik van eliglustat niet aanbevolen.
De individuele respons op alle relevante klinische verschijnselen nauwkeurig volgen. Indien het miltvolume < 20% afneemt na 9 maanden behandeling, een alternatieve behandeling overwegen.
Bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig, op basis van beperkte ervaring.
Een gemiste dosis niet meer innemen en doorgaan met de dosis op het volgende geplande tijdstip; de volgende dosis dus niet verdubbelen.
Wijze van toediening: De capsules heel innemen met wat water, met of zonder voedsel. Vermijd echter vanwege een mogelijke interactie, het nuttigen van grapefruit- of pompelmoes(sap).
Dosering
Ziekte van Gaucher type I:
Volwassenen:
De aanbevolen begindosis is 100 mg 3×/dag. Bij diarree eventueel tijdelijk verlagen naar 100 mg 1–2×/dag.
Bij verminderde nierfunctie met een creatinineklaring 50–70 ml/min/1,73m²: 100 mg 2×/dag; creatinineklaring 30–50 ml/min/1,73m²: 100 mg 1×/dag.
Ziekte van Niemann-Pick type C:
Volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar:
200 mg 3×/dag.
Bij verminderde nierfunctie met een creatinineklaring 50–70 ml/min/1,73m²: 200 mg 2×/dag; creatinineklaring 30–50 ml/min/1,73m²: 100 mg 2×/dag.
Kinderen < 12 jaar:
Op basis van lichaamsoppervlak: ≤ 0,47 m²: 100 mg 1×/dag; 0,47–0,73 m²: 100 mg 2×/dag; 0,73–0,88 m²: 100 mg 3×/dag; 0,88–1,25 m² 200 mg 2×/dag; > 1,25 m²: 200 mg 3×/dag.
Bij verminderde nierfunctie: de dosering verlagen.
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie. Palpitaties. Keelirritatie. Dyspepsie, misselijkheid, braken, gastro-oesofageale refluxziekte, gastritis, dysfagie, droge mond, buikpijn, buikongemak, winderigheid, diarree, obstipatie. Droge huid, urticaria. Gewrichtspijn, pijn in de uiterste ledematen, rugpijn. Vermoeidheid.
Verder is gemeld: (vasovagaal) syncope, bij patiënten met predisponerende factoren.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): diarree , flatulentie, buikpijn, gewichtsverlies (ca. 55%, vooral na 6 tot 12 maanden), verminderde eetlust. Tremoren.
Vaak (1-10%): misselijkheid, braken, dyspepsie, obstipatie. Vermoeidheid, asthenie, rillingen en malaise, paresthesie, perifere neuropathie , hypo-esthesie, ataxie, amnesie, veranderde snelheid van de zenuwgeleiding. Spierspasmen, spierzwakte, hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid, depressie, verlaagd libido, trombocytopenie.
Verder is gemeld: cognitieve disfunctie.
Interacties
Voor patiënten die 'intermediate' óf 'extensive metabolizer' van CYP2D6 zijn is het gebruik van een matige of sterke CYP2D6-remmer (o.a. een aantal SSRI's; meer voorbeelden verderop) samen met een matige of sterke CYP3A-remmer (o.a. HIV-proteaseremmers; verderop meer) gecontra-indiceerd. Voor 'poor metabolizers' van CYP2D6 is het gebruik van een sterke CYP3A-remmer (bv. claritromycine, itraconazol, proteaseremmers als lopinavir, ritonavir, saquinavir; cobicistat, posaconazol, voriconazol) gecontra-indiceerd. In de genoemde situaties worden beide belangrijke metabole routes voor het metabolisme van eliglustat afgeremd met aanzienlijk verhoogde plasmaconcentraties tot gevolg.
Overweeg bij 'intermediate' en 'extensive metabolizers' die alléén een sterke CYP2D6-remmer (bupropion, kinidine, fluoxetine, paroxetine) gebruiken, de dosering te verlagen, zie rubriek Dosering. Wees bij deze patiënten ook voorzichtig met het toepassen van een matige CYP2D6-remmer (bv. cinacalcet, duloxetine, moclobemide, mirabegron, terbinafine). Bij 'poor metabolizers' van CYP2D6 leidt het gebruik van een matige CYP3A-remmer (bv. erytromycine, fluconazol, diltiazem, verapamil, grapefruitsap) tot een ca. driemaal verhoogde blootstelling aan eliglustat; dergelijk gelijktijdig gebruik wordt hierom niet aangeraden. Wees voorts voorzichtig met het gebruik van (meerdere) zwakke CYP3A-remmers bij 'poor metabolizers' van CYP2D6. Voorbeelden hiervan zijn: amlodipine, fluvoxamine, isoniazide, ranitidine.
Gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A-inductoren (bv. barbituraten, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, efavirenz, nevirapine, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid) vermindert de blootstelling aan eliglustat aanzienlijk, waardoor de werkzaamheid afneemt; deze gelijktijdige toediening wordt daarom, ongeacht het type 'metabolizer', niet aangeraden.
Eliglustat zal naar verwachting lichte stijgingen in de ECG-intervallen veroorzaken. Vermijd om deze reden het gelijktijdig gebruik met anti-aritmica van klasse 1A (bv. disopyramide, kinidine) en klasse III (bv. amiodaron en ook sotalol dat klasse III eigenschappen heeft).
In vitro is eliglustat een remmer van CYP2D6 en het transporteiwit Pgp; mogelijk kan de plasmaconcentratie van substraten voor CYP2D6 of Pgp worden verhoogd. Het kan nodig zijn de doses voor stoffen die substraat zijn voor Pgp (bv. digoxine (blootstelling ca. 1,5× hoger), colchicine, dabigatran, fenytoïne, pravastatine) te verlagen. De blootstelling aan metoprolol, als voorbeeld van een CYP2D6-substraat, is ca. 2× hoger. Mogelijk is het nodig de dosering van andere CYP2D6-substraten, met name die met een geringe therapeutische breedte, te verlagen. CYP2D6-substraten, waarbij mogelijk een dosisaanpassing nodig is, omvatten onder andere enkele antidepressiva (TCA's), fenothiazinen (chloorpromazine, levomepromazine), dextromethorfan en atomoxetine.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren werd een verhoogde incidentie van gedilateerde hersenventrikels, abnormaal aantal ribben of wervels en verstoorde ossificatie waargenomen, alleen bij doses toxisch voor het moederdier.
Advies: Gebruik ontraden.
Zwangerschap
Miglustat passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken, o.a. is dystokie voorgekomen.
Advies: Gebruik ontraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en tot 3 maanden na het beëindigen van de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Gebruik ontraden.
Contra-indicaties
- CYP2D6 'extensive metabolizers' met ernstige leverfunctiestoornis;
- CYP2D6 'extensive metabolizers' met lichte of matige leverfunctiestoornis, die een matige of sterke CYP2D6-remmer gebruiken;
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Contra-indicaties
Er zijn geen contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
CYP2D6-genotypering: Bepaal bij de patiënt zo mogelijk voor aanvang van de behandeling het genotype voor CYP2D6. Bij onbekend polymorfisme en bij 'ultrarapid metabolizers' mag eliglustat niet worden gebruikt.
Hartaandoeningen: Het gebruik bij patiënten met bestaande hartaandoeningen is niet onderzocht in de klinische onderzoeken. Vermijd het gebruik bij patiënten met een hartziekte (congestief hartfalen, recent acuut myocardinfarct, bij bradycardie, hartblok, ventriculaire aritmieën, lang QT-syndroom) en in combinatie met bepaalde anti-aritmica, omdat eliglustat lichte stijgingen in de ECG-intervallen kan veroorzaken (zie ook rubriek Interacties).
Leverfunctiestoornis: Geen of weinig gegevens zijn beschikbaar voor CYP2D6 'extensive metabolizers' met matige leverfunctiestoornis, en voor CYP2D6 'intermediate' of 'poor metabolizers' met iedere mate van leverfunctiestoornis; gebruik van eliglustat wordt niet aanbevolen. Bij CYP2D6 'extensive metabolizers' met lichte leverfunctiestoornis én gelijktijdig gebruik van CYP2D6- of CYP3A4-remmers kan een verdere verhoging van de concentraties eliglustat in het plasma ontstaan, waarbij de mate van het effect afhangt van het enzym dat wordt geremd en de kracht van de remmer; zie voor de doseeradviezen de rubriek Doseringen.
Nierfunctiestoornis: Geen of weinig gegevens zijn beschikbaar voor CYP2D6 'extensive', 'intermediate' of 'poor metabolizers' met eindstadium nierziekte (ESRD), en voor CYP2D6 'intermediate' of 'poor metabolizers' met lichte, matige, of ernstige nierfunctiestoornis; gebruik van eliglustat wordt niet aanbevolen.
Controle respons: Indien bij stabiele ziekte wordt overgegaan van enzymvervangende therapie naar eliglustat, de ziekteprogressie controleren op alle ziektekenmerken die er zijn, om de stabiliteit van de ziekte te evalueren (bv. na 6 mnd, gevolgd door regelmatige controle). Herstart enzymvervangende therapie of overweeg een alternatieve therapie indien een suboptimale respons (bv. < 20% afname van miltvolume na 9 mnd.) optreedt.
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 j.).
Waarschuwingen en voorzorgen
Wees voorzichtig bij ernstige aandoeningen van het maag-darmstelsel en bij gestoorde lever- of nierfunctie. Gebruik wordt niet aanbevolen bij ernstig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m²).
Regelmatig de vitamine B12-spiegel controleren.
Bij de ziekte van Gaucher type I regelmatig het aantal bloedplaatjes controleren.
Bij de ziekte van Niemann-Pick type C regelmatig (bv. om de 6 maanden) het effect op de neurologische manifestaties controleren. Na 1 jaar opnieuw beoordelen of de therapie moet worden voortgezet. Controleer regelmatig de lengtegroei omdat groeivermindering kan optreden bij kinderen met de ziekte van Niemann-Pick type C. Er is weinig ervaring met gebruik bij kinderen < 4 jaar.
Bij aanhoudende diarree of bij tremor kan tijdelijke dosisverlaging nodig zijn. De diarree reageert meestal op dieetverandering (vermindering van de inname van lactose en andere koolhydraten).
Er is geen ervaring bij ernstige vormen van de ziekte (hemoglobine < 5,6 mmol/l (90 g/l), bloedplaatjes < 50 × 109/l of actieve botziekte). De werkzaamheid bij patiënten < 18 jaar met Gaucher type I is niet vastgesteld. Er is geen ervaring met toediening aan patiënten ≥ 70 jaar.
Overdosering
Symptomen
hypotensie, bradycardie, verstoord evenwicht, misselijkheid en braken (n=1; 21× de voorgeschreven dosis).
Voor meer informatie over een vergiftiging met eliglustat, neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Krachtige en specifieke remmer van glucosylceramidesynthase (= glucosyltransferase) en remt hiermee de vorming van glucosylceramide. Bij de lysosomale stapelingsziekte de ziekte van Gaucher type 1 (GD1) is er een defect in het enzym glucocerebrosidase wat leidt tot stapeling van glucocerebrosiden, een product van de vetstofwisseling. De klinische verschijnselen worden vooral veroorzaakt door ophoping van glucosylceramide (ook wel glucocerebroside of GL-1). Deze therapie wordt ook wel substraatreductietherapie (SRT) genoemd. Met behulp van SRT wordt de synthesesnelheid van GL-1 verlaagd, zodat deze in overeenstemming is met de verstoorde katabolismesnelheid bij patiënten met GD1. Eliglustat verkleint de omvang van lever en milt, verbetert of normaliseert de anemie en trombocytopenie en heeft een positief effect op de botziekte.
Kinetische gegevens
| F | < 5% door groot 'first pass'-effect. |
| T max | ca. 1,5–6 uur. |
| V d | ca. 11,7 l/kg. |
| Overig | hoge mate van distributie naar weefsels incl. beenmerg, passeert de bloed-hersenbarrière echter niet. |
| Metabolisering | in hoge mate, hoofdzakelijk door CYP2D6 en in mindere mate door CYP3A4. |
| Eliminatie | met de feces (ca. 51%), met de urine (ca. 42%), voornamelijk als metabolieten. |
| T 1/2el | ca. 4–7 uur in CYP2D6 'intermediate' en 'extensive metabolizers', ca. 9 uur in 'poor metabolizers'. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Miglustat remt het enzym glucosylceramidesynthase, dat verantwoordelijk is voor de eerste stap in de synthese van de meeste glucolipiden. Hierdoor neemt de stapeling van glucosylceramide in patiënten met type I van de ziekte van Gaucher af (substraatreductie therapie). De stapeling van glucosylceramide is de oorzaak van verschillende klachten die individueel verschillen.
Kinetische gegevens
| Resorptie | snel. |
| T max | na ca. 2 uur. |
| V d | 1,2 l/kg. |
| Eliminatie | voornamelijk met de urine, onveranderd. |
| T 1/2el | 6–7 uur, bij nierfunctiestoornis langer. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
eliglustat hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.
Groepsinformatie
miglustat hoort bij de groep middelen bij metabole aandoeningen, overige.