Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Lorviqua XGVS Aanvullende monitoring Pfizer bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 25 mg, 100 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Erlotinib (als hydrochloride) XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 25 mg, 100 mg, 150 mg

Tarceva (als hydrochloride) XGVS Roche Nederland bv

Toedieningsvorm: Tablet, omhuld
Sterkte: 25 mg, 100 mg, 150 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Jakavi (als fosfaat) XGVS Novartis Europharm ltd.

Toedieningsvorm: Tablet
Sterkte: 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Vargatef (als esilaat) XGVS Boehringer Ingelheim bv

Toedieningsvorm: Capsule, zacht
Sterkte: 100 mg, 150 mg

Bevat tevens: soja-lecithine.

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

Advies

Zie voor de adviezen van de commissie BOM nvmo.org (onder erlotinib).

Zie voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom en pancreascarcinoom de geldende behandelrichtlijnen op richtlijnendatabase.nl.

Advies

Indien een patiënt niet in aanmerking komt voor een stamceltransplantatie, is de behandeling van myelofibrose gericht op het voorkomen van eventuele trombo-embolische complicaties en op symptomatische behandeling van optredende anemie, pancytopenie en extramedullaire hematopoëse, zoals splenomegalie. Hiervoor is geen standaardbehandeling aangewezen. Indien de splenomegalie ten gevolge van myelofibrose symptomatisch wordt en een behandeling behoeft, kan ruxolitinib als cytoreductieve therapie worden ingezet. In vergelijking met placebo of andere gangbare behandelingen leidt de behandeling met ruxolitinib tot een significante verkleining van de vergrote milt en een verbetering in kwaliteit van leven. Andere symptomen zoals anemie en trombocytopenie verbeteren niet, er is ook geen overlevingsvoordeel aangetoond.

Advies

Zie voor het advies van de NVMO-commissie BOM: Nintedanib en docetaxel als tweedelijnsbehandeling voor lokaal gevoerderd of gemetastaseerd niet-kleincellig loncarcinoom (2016).

Zie verder richtlijnendatabase.nl voor de geldende behandelrichtlijn van niet-kleincellig longcarcinoom.

Indicaties

Gevorderd of gemetastaseerd, anaplastisch lymfoomkinase (ALK)-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), als monotherapie bij volwassenen die niet eerder zijn behandeld met een ALK-remmer óf bij wie ziekteprogressie optrad na

alectinib of ceritinib als de eerste behandeling met een ALK-tyrosinekinaseremmer (TKI); óf
crizotinib en ten minste één andere ALK-TKI.

Indicaties

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Eerstelijnsbehandeling bij lokaal gevorderde of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met EGFR-activerende mutaties (exon 19 deletie of exon 21 L858R-mutatie).
Voor de omzetting naar een onderhoudsbehandeling ('switch maintenance') bij lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellig longcarcinoom met EGFR-activerende mutaties (exon 19 deletie of exon 21 L858R-mutatie) én met stabiele ziekte na eerstelijns chemotherapie.
Lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellig longcarcinoom na falen van ten minste één voorafgaand chemotherapieregime. Erlotinib kan hierbij ook worden gegeven bij tumoren zónder EGFR-activerende mutaties als andere behandelopties niet geschikt zijn.

Pancreascarcinoom

In combinatie met gemcitabine bij gemetastaseerd pancreascarcinoom.

Indicaties

Myelofibrose (MF)

Aan de ziekte gerelateerde splenomegalie of symptomen van primaire myelofibrose (chronische idiopathische myelofibrose), post-polycythaemia vera-myelofibrose of post-essentiële trombocytemie-myelofibrose bij volwassenen.

Polycythemia vera (PV)

Polycythaemia vera bij volwassenen die resistent zijn tegen hydroxycarbamide of die dit middel niet verdragen.

Graft-versus-host-ziekte (GvHD)

Acute of chronische graft-versus-host-ziekte bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met een ontoereikende respons op corticosteroïden of andere systemische behandelingen.

Indicaties

lokaal gevorderd, gemetastaseerd of lokaal gerecidiveerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met adenocarcinoom-histologie bij volwassenen, in combinatie met docetaxel na eerstelijns-chemotherapie.

Doseringen

Test voorafgaand aan de behandeling op ALK-positief NSCLC.

Klap alles open Klap alles dicht

Gevorderd of gemetastaseerd, ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Volwassenen (< 65 j.)

100 mg 1×/dag. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Ouderen (≥ 65 j.): er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens.

Verminderde nierfunctie: bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) wordt een lagere dosis aanbevolen, bv. 75 mg 1×/dag. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij dialysepatiënten.

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Vanwege onvoldoende gegevens wordt gebruik niet aanbevolen bij een ALAT of ASAT > 2,5 × ULN, óf indien er sprake is van een onderliggende maligniteit: ASAT of ALAT > 5,0 × ULN óf met een totaalbilirubine van > 1,5 × ULN.

In combinatie met sterke CYP3A4/5-remmers (zie ook de rubriek Interacties): indien combinatie onvermijdelijk is: startdosis verlagen naar 75 mg 1×/dag. Bij staken van de sterke CYP3A4/5-remmer, na een 'wash out'-periode van 3–5 (eliminatie)halfwaardetijden van de remmer, de dosis van lorlatinib ophogen naar die werd gebruikt vóór het inzetten van de sterke remmer.

Ernstige bijwerkingen: Algemeen: bij eerste dosisverlaging wordt de dagdosis 75 mg 1×/dag, bij een tweede dosisverlaging 50 mg 1×/dag. Als 50 mg 1×/dag niet wordt verdragen, de behandeling definitief staken. Zie verder voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (verlenging PQ-interval/AV-blok, pneumonitis, effecten op het centrale zenuwstelsel, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, stijging van lipase/amylase-spiegels, overige bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1).

Gemiste dosis: deze zo spoedig mogelijk alsnog innemen, tenzij het minder dan 4 uur is vóór de volgende dosis; dan de dosis overslaan en doorgaan met die volgende dosis.

Toediening: de tablet in zijn geheel (zonder breken, kauwen of vermalen) innemen met of zonder voedsel, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.

Doseringen

De EGFR-mutatiestatus van de patiënt bepalen vóór de start van de eerstelijnsbehandeling, of omzetting naar onderhoudsbehandeling bij lokaal gevorderde of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Bij een negatief resultaat voor activerende mutaties na gebruik van een plasma-gebaseerde cfDNA-test, zo mogelijk een weefseltest uitvoeren om fout-negatieve resultaten uit te sluiten.

Klap alles open Klap alles dicht

Niet-kleincellig longcarcinoom

Volwassenen

150 mg/dag. Pas zo nodig de dosis aan in stappen van 50 mg.

Pancreascarcinoom

Volwassenen

100 mg/dag in combinatie met gemcitabine#doseringen. Pas zo nodig de dosis erlotinib aan in stappen van 50 mg.

Verminderde leverfunctie: bij een licht gestoorde leverfunctie (Child-Pughscore 5–6) is een dosisaanpassing niet nodig. Overweeg een dosisverlaging of onderbreking van de behandeling indien bij een matig-ernstig gestoorde leverfunctie (Child-Pughscore 7–9) ernstige bijwerkingen optreden. Bij ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) wordt het gebruik afgeraden; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Verminderde nierfunctie: op basis van een populatie-farmacokinetische analyse is bij lichte tot matige nierfunctiestoornis een aanpassing van de dosis niet nodig. Bij ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 15 ml/min) wordt in verband met het ontbreken van gegevens het gebruik niet aanbevolen.

Overweeg een dosisaanpassing bij comedicatie met krachtige CYP3A4-remmers of –inductoren (zie de rubriek Interacties) onder nauwkeurige controle van nier- en leverfuncties en serumelektrolyten. Richtlijn bij de combinatie met sterke CYP3A4-inductoren is een dosering tot 300 mg/dag, bij goed verdragen na > 2 weken eventueel verder verhogen tot 450 mg.

Roken (CYP1A2-inductie) kan de blootstelling aan erlotinib significant verlagen (zie ook de rubriek Interacties). De maximaal getolereerde dosis van erlotinib is bij NSCLC bij rokers 300 mg. Bij patiënten die blijven roken is er met een dosis van 300 mg géén betere werkzaamheid dan met 150 mg; daarnaast is er een wat hogere incidentie van huiduitslag, interstitiële longziekte en diarree.

Toediening: de tabletten ten minste 1 uur vóór of 2 uur ná de maaltijd innemen met wat water.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Myelofibrose

Volwassenen

Startdosering: bij een trombocytenaantal > 200 × 10 ⁹/l: 20 mg 2×/dag; bij een trombocytenaantal 100–200 × 10 ⁹/l: 15 mg 2×/dag; bij een trombocytenaantal 50–100 × 10 ⁹/l, op grond van relatief weinig gegevens: startdosering max. 5 mg 2×/dag. Bij onvoldoende werkzaamheid de dosering verhogen met stappen van max. 5 mg 2×/dag tot een maximale dosering van 25 mg 2×/dag. De dosering niet verhogen in de eerste 4 weken van de behandeling en daarna ten minste 2 weken aanhouden als interval tussen twee dosisverhogingen.

Verminderde nierfunctie: bij lichte en matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Bij ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min): de startdosis met 50% verlagen (2×/dag), vervolgens op geleide van effect en bijwerkingen titreren. Bij hemodialyse (op grond van relatief weinig gegevens): bij een trombocytenaantal > 200 × 10 ⁹/l: 20 mg 1×/dag óf 10 mg 2×/dag, enkel toedienen op de dag van hemodialyse, nadat de hemodialyse is voltooid. Bij een trombocytenaantal 100–200 × 10 ⁹/l: 15 mg 1×/dag enkel op de dag van hemodialyse, nadat de hemodialyse is voltooid.

Verminderde leverfunctie: de startdosis met 50% verlagen (2×/dag), vervolgens op geleide van effect en bijwerkingen titreren. Het bloedbeeld ten minste elke 1–2 weken controleren tijdens de eerste 6 weken van de behandeling, daarna indien klinisch geïndiceerd.

Polycythaemia vera

Volwassenen

Startdosering: 10 mg 2×/dag. De dosering zo nodig aanpassen afhankelijk van de bloedwaarden. Bij onvoldoende werkzaamheid de dosering verhogen met stappen van max. 5 mg 2×/dag tot een maximale dosering van 25 mg 2×/dag. De dosering niet verhogen in de eerste 4 weken van de behandeling en daarna ten minste 2 weken aanhouden als interval tussen twee dosisverhogingen.

Verminderde nierfunctie : bij licht en matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Bij ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min): de startdosering is 5 mg 2×/dag. vervolgens op geleide van effect en bijwerkingen titreren. Bij hemodialyse: 10 mg 1×/dag of 5 mg 2×/dag enkel op de dag van hemodialyse, nadat de hemodialyse is voltooid. Deze dosisaanbeveling is gebaseerd op simulaties, controleer zorgvuldig op de werkzaamheid en veiligheid. Er zijn geen gegevens beschikbaar over dosering bij patiënten die peritoneale dialyse of continue veno-veneuze hemofiltratie (CVVH) ondergaan.

Verminderde leverfunctie: de aanbevolen startdosering is 5 mg 2×/dag. Vervolgens op geleide van effect en bijwerkingen titreren. Het bloedbeeld ten minste elke 1–2 weken controleren tijdens de eerste 6 weken van de behandeling, daarna indien klinisch geïndiceerd.

Acute of chronische graft-versus-host-ziekte

Kinderen en volwassenen ≥ 12 jaar

Startdosering: 10 mg 2×/dag. De dosering zo nodig aanpassen op geleide van de werkzaamheid en veiligheid. Overweeg geleidelijke dosisverlaging (50% elke twee maanden; 1e dosisverlaging 5 mg 2×/dag, 2e dosisverlaging 5 mg 1×/dag) bij patiënten met een respons nadat gebruik van corticosteroïden is gestaakt. Indien symptomen van GvHD terugkeren, her-escalatie van ruxolitinib overwegen.

Verminderde nierfunctie: bij licht en matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Bij ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min): de startdosering is 5 mg 2×/dag. vervolgens op geleide van effect en bijwerkingen titreren. Er zijn geen gegevens over gebruik bij hemodialyse.

Verminderde leverfunctie: bij een stoornis van de leverfunctie die geen verband houdt met GvHD, de startdosering met 50% verlagen. Bij GvHD-symptomen van de lever en stijging van het totaal bilirubine tot > 3× ULN, de bloedwaarden vaker controleren op toxiciteit; een dosisreductie met één niveau wordt aanbevolen.

Bij ouderen (> 65 j.): er is geen dosisaanpassing nodig op basis van alleen de leeftijd.

Bij gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (o.a. claritromycine, itraconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir) of remmers van zowel CYP3A4 als CYP2C9 (o.a. fluconazol): de dosering met 50% verlagen en het bloedbeeld frequenter controleren (bv. 2 keer per week). Vermijd het gebruik van doses fluconazol van > 200 mg/dag.

Bij bloedbeeldafwijkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij afwijkingen van het bloedbeeld, de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, o.a. tabel 2 en 3 en rubriek 4.4).

De behandeling staken indien binnen 6 maanden geen vermindering van de miltgrootte of verbetering van de symptomen optreedt. Indien sprake is van een toename van de miltlengte (cq volume) met ≥40% (cq 25%) in combinatie met enige klinische vooruitgang zonder voelbare verbetering van ziektegerelateerde symptomen, staak dan de behandeling.

Een vergeten dosis overslaan en doorgaan met het gebruikelijke schema.

Toediening: de tabletten elke dag op dezelfde tijden innemen, met of zonder voedsel.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Lokaal gevorderd, gemetastaseerd of lokaal gerecidiveerd niet-kleincellig longcarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen)

200 mg 2×/dag (iedere 12 uur) op dag 2 tot en met 21 van de standaard 21-daagse behandelcyclus met docetaxel#doseringen (i.v. 75 mg/m²). Nintedanib niet op dezelfde dag toedienen als docetaxel (= dag 1). De maximale dagelijkse dosis van 400 mg niet overschrijden. De therapie met nintedanib kan worden voorgezet na staken van docetaxel, zolang klinisch voordeel wordt waargenomen of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Verminderde nierfunctie: een aanpassing van de dosis is niet nodig bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min). Er kan geen doseringsadvies worden gegeven bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min), vanwege onvoldoende gegevens.

Verminderde leverfunctie: bij een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–6) is een aanpassing van de dosis niet nodig; de veiligheid en werkzaamheid van nintedanib zijn niet vastgesteld bij een Child-Pughscore ≥ 7; hierbij wordt de behandeling niet aanbevolen.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (hematologische bijwerkingen, diarree, braken, ASAT/ALAT- en bilirubineverhogingen, overige niet-hematologische bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabellen 1 en 2), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Bij het missen van een dosis, de toediening hervatten op de volgende geplande tijd in de aanbevolen dosis.

Toediening: de capsules heel innemen met water (dus niet openen, kauwen of fijnmaken), bij voorkeur samen met voedsel.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid, diarree, obstipatie. Hypertensie. Perifere neuropathie (bv. paresthesie, neuralgie, verlamming van de N. peroneus, spierzwakte, loopstoornis, carpale-tunnelsyndroom), hoofdpijn, cognitieve effecten (bv. geheugenstoornis, aandachtsstoornis, dementie en meer psychische effecten zoals hyperactiviteit, desoriëntatie, verwardheid, delier, leesstoornis). Stemmingseffecten (bv. prikkelbaarheid, affectieve stoornis, agitatie, agressie, angst, depressie, euforie, manie, persoonlijkheidsverandering). Visusstoornis (bv. wazig zien, diplopie, fotofobie, fotopsie, 'mouches volantes'). Huiduitslag (bv. pruritisch, maculopapuleus; acneïforme dermatitis). Artralgie, myalgie. Oedeem, vermoeidheid. Toename lichaamsgewicht. Anemie. Hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie. Stijging lipase- en/of amylase-spiegel.

Vaak (1-10%): pneumonitis. Spraakstoornis. Hallucinaties. Hyperglykemie. Proteïnurie.

Soms (0,1-1%): PQ-verlenging/AV-blok op het ECG.

Verder is gemeld: verlaging van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF).

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): infectie, waaronder pneumonie, sepsis, cellulitis. Anorexia, gewichtsverlies. Depressie, hoofdpijn. Keratoconjunctivitis sicca. Dyspneu, hoesten. Diarree, misselijkheid, braken, stomatitis, buikpijn, dyspepsie, flatulentie. Huiduitslag, jeuk. Vermoeidheid, koorts, stijfheid.

Vaak (1-10%): keratitis, conjunctivitis. Bloedneus. Maag-darmbloeding. Alopecia, droge huid, paronychia, folliculitis, acne, acneïforme dermatitis, huidkloven. Nierinsufficiëntie.

Soms (0,1-1%): wimperveranderingen. Interstitiële longziekte. Maag-darmperforatie. Hirsutisme, werkbrauwveranderingen, broze of loszittende nagels, milde huidreacties zoals hyperpigmentatie. Nefritis, proteïnurie.

Zelden (0,01-0,1%): pneumatosis intestinalis. Leverfalen, hepatitis. Hand-voetsyndroom.

Zeer zelden (< 0,01%): corneale perforatie, corneale ulceratie, uveïtis. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse.

Verder is gemeld: acute hepatitis.

Bijwerkingen

Bij MF en PV:

Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Gastro-intestinale bloeding, bloeduitstortingen, andere bloedingen (o.a. epistaxis, hematurie en bloeding na een ingreep). Anemie (ca. 84%), trombocytopenie (ca. 81%) en neutropenie (alle: dosisgebonden effecten), blauwe plekken. Duizeligheid, hoofdpijn. Pneumonie (vaak bij polycythaemia vera), urineweginfecties, Herpes zoster-infectie. Obstipatie. Gewichtstoename, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, verhoogd lipase. Verhoogd ALAT en ASAT.

Vaak (1-10%): sepsis (soms bij polycythaemia vera). Intracraniële bloeding. Flatulentie.

Soms (0,1-1%): tuberculose (frequentie onbekend bij polycythaemia vera).

Verder is gemeld: progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).

Na staken van de behandeling bij myelofibrosepatiënten kunnen de symptomen van myelofibrose terugkeren (tot ca. 1 week erna), waaronder vermoeidheid, botpijn, koorts, jeuk, nachtzweten, symptomatische splenomegalie en gewichtsdaling.

Bij acute GvHD

Zeer vaak (> 10%): CMV-infectie, sepsis, urineweginfectie. Trombocytopenie, anemie, neutropenie, pancytopenie. Hypercholesterolemie. Hypertensie. Misselijkheid. Stijging ALAT, ASAT in het bloed.

Vaak (1-10%): hoofdpijn.

Bij chronische GVHD

Zeer vaak (> 10%): trombocytopenie, anemie, neutropenie. Hypercholesterolemie. Hoofdpijn. Hypertensie. Stijging lipase, amylase, ALAT, ASAT, creatinekinase, creatinine in het bloed.

Vaak (1-10%): CMV-infectie, urineweginfectie, BK-virusinfectie. Gewichtstoename. Obstipatie.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): bloedingen. Perifere neuropathie. Misselijkheid, braken, buikpijn, diarree (ca. 43%). Verminderde eetlust, verstoorde elektrolytenbalans. Mucositis (waaronder stomatitis), huiduitslag, alopecia. Neutropenie. Toename van ASAT, ALAT en alkalische fosfatase in het bloed (bij ca. 43%).

Vaak (1-10%): veneuze trombo-embolie (o.a. longembolie), hypertensie. Abcessen, sepsis. Dehydratie. Hoofdpijn. Gewichtsverlies. Jeuk. Proteïnurie. Hyperbilirubinemie, stijging γ-GT. (Fatale) febriele neutropenie, trombocytopenie.

Soms (0,1-1%): myocardinfarct. Maag-darmperforatie, pancreatitis. Nierfalen. Leverschade (soms fataal verlopend).

Verder zijn gemeld: aneurysma, arteriële dissectie. Colitis. Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom.

Interacties

Lorlatinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5 en UGT1A4. Combinatie met sterke CYP3A4/5-inductoren (bv. rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, enzalutamide, mitotaan en sint-janskruid) verlaagt in belangrijke mate de blootstelling aan lorlatinib en is daarom gecontra-indiceerd. Vermijd combinatie met matige CYP3A4/5-inductoren zoals oxcarbazepine, rifabutine, efavirenz. Denk eraan dat het effect van inductoren geleidelijk intreedt (dagen/weken) en na staken lang kan aanhouden (enkele weken).

Vermijd bij voorkeur combinatie met sterke CYP3A4/5 remmers zoals claritromycine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir, cobicistat en grapefruit-/pompelmoessap; indien combinatie met een sterke CYP3A4/5-remmer noodzakelijk is, dan wordt een dosisverlaging voor lorlatinib aanbevolen (zie de rubriek Dosering).

Lorlatinib is zelf een matige CYP3A4/5-inductor. Vermijd combinatie met geneesmiddelen die voornamelijk door dit enzymsysteem worden omgezet en een smalle therapeutische breedte hebben zoals alfuzosine, domperidon, kinidine, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, everolimus, sommige statinen, alfentanil, fentanyl, methadon, carbamazepine, alprazolam, oraal midazolam, pimozide, quetiapine, ergotamine, vinca-alkaloïden, PDE-5-remmers (bv. sildenafil), sommige calciumantagonisten en sommige HIV–proteaseremmers; de bloedspiegel van deze geneesmiddelen kan worden verlaagd.

Lorlatinib is een matige inductor van P-glycoproteïne (Pgp). Wees in combinatie met lorlatinib voorzichtig bij gebruik van Pgp-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals digoxine en dabigatran, omdat de plasmaconcentratie van deze middelen kan dalen.

In vitro-onderzoeken duiden erop dat lorlatinib tevens de volgende transporters in klinisch relevante concentraties kan remmen: BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 en OAT3. Wees vooralsnog alert op mogelijke interacties met geneesmiddelen die in belangrijke mate gebruik maken van deze enzymsystemen en transporters.

Wees voorzichtig met de combinatie met geneesmiddelen die bradycardie geven of bekend zijn met AV-blok als mogelijke bijwerking zoals β-blokkers, clonidine, digoxine, diltiazem, ivabradine, verapamil, amiodaron, propafenon, mefloquine, cholinesteraseremmers en pilocarpine.

Lorlatinib kan hormonale anticonceptiva ineffectief maken; een niet-hormonale anticonceptiemethode wordt aanbevolen.

Interacties

Erlotinib is alleen in zuur milieu goed oplosbaar. Vermijd gelijktijdig gebruik van antacida, protonpompremmers, en H₂-antagonisten in verband met een vermindering van de biologische beschikbaarheid van erlotinib. Indien nodig antacida minstens vier uur vóór of twee uur na erlotinib innemen.

Comedicatie met krachtige CYP3A4-remmers (zoals claritromycine, erytromycine, grapefruit-/pompelmoessap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, ritonavir of voriconazol) of krachtige CYP3A4-inductoren (barbituraten, carbamazepine, fenytoïne, rifampicine of sint-janskruid) vermijden in verband met respectievelijk de verhoging of verlaging van de plasmaconcentratie van erlotinib. Denk eraan dat het effect van de inductoren doorgaans langzaam intreedt en nog enkele weken na het staken van het gebruik ervan kan aanhouden. Indien combinatie met een sterke CYP3A4-remmer toch noodzakelijk is, goed controleren op toxiciteit en aan de hand daarvan zonodig de dosering van erlotinib verlagen. Indien combinatie met een sterke CYP4A4-inductor noodzakelijk is, de dosering verhogen, zie de rubriek Doseringen.

Combinatie van stoffen die CYP1A2 matig tot sterk remmen (ciprofloxacine, fluvoxamine) kan de blootstelling (AUC) aan erlotinib verhogen; inductie van CYP1A2 kan leiden tot een verlaging van de blootstelling. Zo kan roken de blootstelling aan erlotinib 50–60% verlagen en wordt rokers geadviseerd om zo vroeg mogelijk vóór aanvang van de behandeling te stoppen met roken.

Pgp-remmers (zoals ciclosporine, verapamil of kinidine) kunnen de blootstelling aan erlotinib vergroten.

Vermijd de combinatie met middelen die schadelijk zijn voor de lever en het maag–darmkanaal, zoals corticosteroïden, NSAID's en hepatotoxische geneesmiddelen, in verband met het eerder bereiken van toxiciteit (zie de rubriek Waarschuwingen en Voorzorgen).

Gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten kan leiden tot bloedingen (incidenteel fataal) en verhoging van de INR; bij gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten of NSAID's, regelmatig de protrombinetijd of INR controleren.

Erlotinib remt de glucuronidering door UGT1A1 (in vitro). Mogelijk kan een interactie optreden met geneesmiddelen die voor een belangrijk deel alleen via deze route worden geklaard.

De combinatie van erlotinib met een statine vermeerdert de kans op -door statine geïnduceerde- myopathie (o.a. rabdomyolyse).

Capecitabine kan de blootstelling aan erlotinib verhogen.

Proteasoomremmers, waaronder bortezomib, kunnen op basis van hun werkingsmechanisme naar verwachting invloed hebben op het effect van EGFR-remmers, zoals erlotinib.

Interacties

Bij combinatie met sterke remmers van CYP3A4 en remmers van zowel CYP3A4 als CYP2C9 (bv. fluconazol), de dosering van ruxolitinib verlagen; zie de rubriek Dosering. Vermijd het gebruik van fluconazol in doses van > 200 mg/dag. Vermijd tevens het gebruik van grapefruit-/pompelmoessap. Bij combinatie met matig-sterke CYP3A4-remmers (o.a. erytromycine, atazanavir, aprepitant, diltiazem, fluvoxamine en verapamil) de patiënt extra controleren op cytopenieën.

Sterke CYP3A4-inductoren (o.a. carbamazepine, rifampicine en sint–janskruid) kunnen de blootstelling aan ruxolitinib verlagen. Controleer de patiënt nauwgezet; in individuele gevallen kan het nodig zijn de dosering van ruxolitinib te verhogen.

Ruxolitinib remt Pgp en BCRP in de darm. Bij gelijktijdig gebruik van substraten voor Pgp en/of BCRP met een kleine therapeutische breedte (o.a. dabigatran, ciclosporine, rosuvastatine en digoxine) extra controleren op bijwerkingen van deze middelen.

Interacties

Nintedanib is een substraat voor Pgp. Bij gelijktijdig gebruik met sterke Pgp-remmers (bv. ciclosporine, claritromycine, erytromycine, itraconazol, kinidine) nauwgezet controleren op mogelijk meer bijwerkingen van nintedanib. Sterke Pgp-inductoren (bv. sint-janskruid, rifampicine, carbamazepine, fenytoïne) kunnen de blootstelling aan nintedanib verlagen; gelijktijdige toediening zorgvuldig overwegen.

Bij gelijktijdig gebruik van vitamine K-antagonisten regelmatig de INR controleren. Er is geen interactie waargenomen met laaggedoseerde laagmoleculairgewicht heparinen of acetylsalicylzuur.

Zwangerschap

Teratogenese: Onbekend bij de mens. Bij dieren bij (supra)therapeutische doseringen schadelijk gebleken, waargenomen zijn misvormingen (zoals gedraaide ledematen, polydactylie, gastroschisis, verwijde hersenventrikels, hooggewelfd gehemelte, misvormde nieren), een verhoogde embryoletaliteit en een lager foetaal gewicht.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Bij dieren zijn bij het mannelijk geslacht in therapeutische doseringen seminifere tubulaire degeneratie en/of atrofie in de testes en epididymale veranderingen waargenomen en in de prostaat minimale tot lichte glandulaire atrofie. Deze veranderingen waren gedeeltelijk tot volledig reversibel. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.

Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en na de therapie; een vrouw tot 35 dagen, een man tot 14 weken na afronding van de therapie. Een vrouw dient een niet-hormonale anticonceptiemethode toe te passen (zie ook de rubriek Interacties). Een man met een vrouwelijke partner die zwanger is óf kan worden, dient een condoom toe te passen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in hoge doses schadelijk gebleken (verhoogde embryonale en foetale letaliteit).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste twee weken na de therapie.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (o.a. verlaagd foetusgewicht en verhoogd post-implantatieverlies).

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren ook bij (sub)therapeutische spiegels schadelijk gebleken (afwijkingen aan de grote slagaderen en het axiale skelet).

Advies: Gebruik ontraden.

Overig: Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 3 maanden na de therapie. De werkzaamheid van orale hormonale anticonceptiva kan verminderd zijn na braken en/of diarree of andere aandoeningen die de absorptie beïnvloeden. Adviseer vrouwen met dergelijke aandoeningen een alternatieve adequate anticonceptiemethode te gebruiken.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden tot een week na de laatste dosis.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden gedurende en tot ten minste twee weken na de therapie.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja (bij dieren). Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: In geringe mate (bij dieren). Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubriek Interacties.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Contra-indicaties

overgevoeligheid voor pinda's of soja.

Waarschuwingen en voorzorgen

Hyperlipidemie: bepaal vóór aanvang van de behandeling en na 2, 4 en 8 weken na de start ervan en regelmatig daarna de serumwaarden van cholesterol en triglyceriden. Het aanvangen of aanpassen van een lipidenverlagende behandeling kan aangewezen zijn. Ook kan dosisverlaging of onderbreking van de behandeling met lorlatinib nodig zijn. De mediane tijd tot het optreden van een ernstige stijging van de serumcholesterolwaarde is ca. 201 dagen (spreiding 42–518 dagen) en van de serumtrigyceridenwaarde 127 dagen (spreiding 15–358 dagen). Ernstige hypertriglyceridemie is een risicofactor voor het ontstaan van pancreatitis.

Effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn gemeld, zoals psychotische effecten en veranderingen in de cognitieve functie, stemming, psychische gesteldheid of spraak. Bij optreden hiervan kan een dosisverlaging of staken van de therapie noodzakelijk zijn.

Cardiotoxiciteit: een verlenging van het PQ-interval (AV-blok) komt soms voor. Controleer het ECG voorafgaand aan de behandeling en maandelijks daarna, vooral wanneer sprake is van aandoeningen die predisponeren voor klinisch significante cardiale aandoeningen; let tevens op de elektrolytenhuishouding en op predisponerende comedicatie. Dosisverlaging, tijdelijk of definitief staken van de therapie kan nodig zijn. Een afname van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) is eveneens gemeld; een causaal verband is nog niet vastgesteld. Overweeg bij aanwezigheid van cardiale risicofactoren voorafgaand aan en tijdens de behandeling de LVEF te controleren. Overweeg bij het optreden van relevante cardiale klachten/symptomen hartbewaking en/of bepaling van de LVEF.

Hypertensie: voor aanvang van de behandeling dient de bloeddruk onder controle te zijn. Controleer de bloeddruk 2 weken na aanvang van de behandeling en vervolgens minimaal iedere maand gedurende de therapie. Bij hypertensie graad 3 of 4 de behandeling staken en daarna ofwel met een lage dosis hervatten of definitief staken.

Hyperglykemie: bepaal voorafgaand aan de behandeling de nuchtere serumglucosewaarden en controleer deze vervolgens periodiek. Bij hyperglykemie graad 3 of 4 de behandeling staken en daarna ofwel met een lage dosis hervatten ofwel definitief staken.

Stijging van lipase en/of amylase komt zeer vaak voor. Controleer vóór aanvang van de behandeling en regelmatig daarna de lipase- en amylasespiegels. Onderbreking van de behandeling en dosisverlaging kunnen nodig zijn. De mediane tijd tot optreden van de verhoogde spiegels zijn voor lipase ca. 70 dagen (spreiding 7–696 dagen) en voor amylase ca. 41 dagen (spreiding 7–489 dagen). Laat de patiënt zich onmiddellijk melden bij eerste tekenen van pancreatitis zoals vooral aanhoudende buikpijn, die ernstig kan zijn en naar de rug kan uitstralen, en misselijkheid en braken. Ernstige hypertriglyceridemie is een risicofactor voor de ontwikkeling van acute pancreatitis.

Pneumonitis: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) de behandeling onderbreken en de oorzaak onderzoeken; het definitief staken van de behandeling kan nodig zijn.

Voor de behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen zie ook de rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij dialysepatiënten. Patiënten met op baseline een ALAT of ASAT > 2,5 × ULN (upper limit of normal), óf indien er sprake was van een onderliggende maligniteit: ASAT of ALAT > 5,0 × ULN óf met een totaalbilirubine van > 1,5 × ULN, werden uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken.

Waarschuwingen en voorzorgen

Gevallen van interstitiële longziekte (ILD-achtige) verschijnselen, waaronder fatale, zijn gemeld zoals pneumonitis, obliteratieve bronchiolitis. pulmonale fibrose en ARDS. Risicofactoren voor optreden hiervan zijn gelijktijdige of voorafgaande chemotherapie, voorafgaande radiotherapie, reeds bestaande parenchymale longziekte, gemetastaseerde longziekte, pulmonale infecties, combinatie met gemcitabine en een Japanse afkomst. Laat de patiënt zich direct melden bij optreden van acute en/of progressieve onverklaarbare pulmonale symptomen (hoest, dyspneu, koorts) en onderbreek de therapie tot een diagnose gesteld is. Bij vaststelling van ILD de therapie definitief staken.

Matige tot ernstige diarree behandelen met loperamide en eventueel de dosering verlagen; bij meer ernstige of aanhoudende diarree of bij patiënten met meer kans op dehydratie, de therapie onderbreken en starten met i.v.-rehydratie. Tevens de kaliumspiegel en nierfunctie controleren. Verder neemt bij een voorgeschiedenis van een maagzweer of divertikelaandoeningen de kans op een gastro–intestinale perforatie toe evenals bij combinatie met sommige andere geneesmiddelen zoals NSAID's, corticosteroïden, anti-angiogenese middelen en/of op taxanen gebaseerde chemotherapie. Erlotinib definitief staken indien zich een gastro-intestinale perforatie heeft ontwikkeld.

Ernstige gevallen van geneesmiddelgeïnduceerde hepatotoxiciteit, waaronder (acute) hepatitis en leverfalen (incl. met fataal verloop) zijn gemeld. Risicofactoren zijn een bestaande leverziekte en gelijktijdig gebruik van hepatotoxische geneesmiddelen. Controleer regelmatig de leverfunctiewaarden, in het bijzonder bij patiënten met een gestoorde leverfunctie of een galwegobstructie.Bij ernstige veranderingen van de leverfunctie de behandeling onderbreken. Gebruik bij een ernstig gestoorde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) wordt afgeraden.

Ernstige huidaandoeningen zijn gemeld, waarvan sommige met fataal verloop. Laat een patiënt zich direct melden wanneer ernstige blaasjes, blaarvorming of schilferen van de huid ontstaat. Huiduitslag kan optreden of verergeren door blootstelling aan de zon; adviseer beschermende maatregelen.

Vanwege het risico van corneale ulceratie en perforatie de therapie onderbreken of definitief staken bij acuut optredende of verergerende oogaandoeningen met oogpijn, traansecretie, fotosensibilisatie, rode ogen, oogontsteking en/of visusstoornissen. Risicofactoren zijn een geschiedenis van ernstig droge ogen, keratitis, ulceratieve keratitis en het dragen van contactlenzen.

Glucuronidering: erlotinib remt de glucuronidering door UGT1A1 (in vitro). Patiënten met lage expressieniveau’s van UGT1A1 of genetische glucuronideringsstoornissen (o.a. syndroom van Gilbert) daarom voorzichtig behandelen.

Onderzoeksgegevens ontbreken: daarom wordt het gebruik van erlotinib ontraden bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 15 ml/min) en/of leverfunctie (Child-Pughscore 10–15). De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 j.) en ouderen (> 65 j.) zijn niet onderzocht.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voorafgaand aan en elke 2–4 weken tijdens de behandeling een complete bloedceltelling (incl. differentiële witte bloedceltelling) uitvoeren, tot de dosering van ruxolitinib is gestabiliseerd en daarna indien klinisch geïndiceerd. Bij een trombocytenaantal < 200 × 10⁹/l of een hemoglobinegehalte < 6,2 mmol/l (10 g/dl) bij aanvang van de behandeling, het bloedbeeld frequenter controleren; bij polycythaemia vera de dosis verminderen bij een dergelijk hemoglobinegehalte. Overweeg een dosisvermindering bij een trombocytenaantal < 100 × 10⁹/l en bij polycythaemia vera tevens bij een hemoglobinegehalte < 7,5 mmol/l (12 g/dl) (zie rubriek Dosering). De behandeling onderbreken indien het aantal bloedplaatjes < 50 × 10⁹/l, het absolute aantal neutrofielen < 0,5 × 10⁹/l is en bij polycythaemia vera tevens als het hemoglobinegehalte < 5,0 mmol/l (8 g/dl) is. Ondanks dosisverlaging of onderbreking van de behandeling kan een plaatjestransfusie of bloedtransfusie noodzakelijk zijn. Na herstel van de bloedwaarden kan de toediening worden hervat met 5 mg 2×/dag; daarna geleidelijk verhogen onder zorgvuldige controle van het bloedbeeld.

Ernstige infecties, waaronder schimmelinfecties, bacteriële, mycobacteriële, virale en andere opportunistische infecties zijn gemeld. Beoordeel voorafgaand aan de behandeling de kans op het ontwikkelen van een ernstige infectie. De behandeling niet beginnen voordat ernstige infecties zijn verdwenen. Tuberculose is gemeld bij patiënten die ruxolitinib kregen voor myelofibrose. Controleer de patiënt voorafgaand aan de behandeling op de aanwezigheid van (latente) tuberculose; denk er aan dat bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten meer kans is op fout-negatieve testresultaten voor de tuberculinehuidtest. Observeer tijdens de behandeling zorgvuldig op verschijnselen van infectie (o.a. urineweginfectie, herpes zoster infectie, schimmelinfectie) en start zo nodig meteen een geschikte behandeling. Wees voorzichtig bij een bestaande chronische HBV-infectie; het effect van ruxolitinib op de virale replicatie is niet bekend.

Monitoring van het lipidenspectrum en behandeling van dyslipidemie wordt aanbevolen.

Bij myelofibrose is het ontstaan van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) gemeld. Wees alert op tekenen die kunnen wijzen op PML (neurologische, cognitieve of psychiatrische afwijkingen die ontstaan of toenemen). Bij een vermoeden van PML de behandeling onderbreken; bij bevestiging van de diagnose de behandeling staken.

Ernstige cardiale bijwerkingen, zoals myocardinfarct en beroerte zijn gemeld bij ruxolitinib en andere JAK-remmers. Bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren de voor- en nadelen van de behandeling afwegen.

Voorvallen van diep-veneuze trombose en longembolie zijn gemeld bij ruxolitinib en andere JAK-remmers. Bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren de voor- en nadelen van de behandeling afwegen.

Secundaire primaire maligniteiten zoals lymfoom en niet-melanome huidtumoren (o.a. basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom en Merkel-celcarcinoom) zijn gemeld tijdens de behandeling met ruxolitinib. De meeste patiënten met huidtumoren hadden een voorgeschiedenis van een uitgebreide behandeling met hydroxycarbamide of van premaligne laesies of een eerdere niet-melanome huidtumor. Het wordt aanbevolen periodiek huidonderzoek te verrichten bij aanwezige risicofactoren voor huidcarcinoom.

Onderbreken of staken van de behandeling kan leiden tot terugkeer van symptomen van myelofibrose gedurende ca. 1 week. Er zijn gevallen bekend van ernstige complicaties na staken van ruxolitinib, met name als sprake is van acute bijkomende ziekte. In hoeverre het plotseling staken van ruxolitnib bijdroeg aan deze complicaties, is niet bekend. Overweeg, tenzij plotseling staken is vereist, een geleidelijke dosisverlaging.

Onderzoeksgegevens: voor de indicaties MF en PV zijn de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen tot 18 jaarniet vastgesteld. Voor de indicatie GvHD zijn er geen gegevens over het gebruik bij kinderen < 12 jaar.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer bij relevante gastro-intestinale bijwerkingen de elektrolytbalans; in geval van dehydratie is toediening van elektrolyten en vloeistoffen vereist. Ook kunnen antidiarrhoica en geneesmiddelen met anti-emetische eigenschappen nodig zijn. Een dosisverlaging, onderbreken of staken van de behandeling kan nodig zijn.

Het volledige bloedbeeld frequent controleren, vooral bij de combinatiecycli: bij het begin van elke behandelcyclus en rond de laagst gemeten waarde, en zoals klinisch geïndiceerd na de toediening van de laatste combinatiecyclus.

Gebruik bij matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) wordt ontraden, omdat er onvoldoende (Child-Pughscore 7–9) en geen (Child-Pughscore 10–15) gegevens beschikbaar zijn. Ernstige leverschade met overlijden is gemeld. Transaminase-, alkalische fosfatase- en bilirubinespiegels controleren vóór aanvang van de behandeling, bij het begin van elke behandelcyclus met docetaxel en maandelijks in het geval dat nintedanib wordt voortgezet als monotherapie na staken van docetaxel. Risicofactoren voor stijging van de leverenzymwaarden zijn een laag lichaamsgewicht (< 65 kg), een hogere leeftijd, het vrouwelijk geslacht en een Aziatische afkomst. De verhogingen zijn meestal reversibel.

Wees voorzichtig bij patiënten met een hoger cardiovasculair risico; overweeg onderbreking van de behandeling bij symptomen van acute myocardischemie. Patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct of beroerte zijn niet in het klinisch onderzoek meegenomen. Meer kans op arteriële trombo-embolische complicaties is waargenomen bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose tijdens monotherapie met nintedanib.

Er is ook meer kans op veneuze trombo-embolie, waaronder diep-veneuze trombose. Controleer tijdens de therapie nauwgezet op trombo-embolische complicaties.

Bloedingen: VEGFR-remming geeft meer kans op bloedingen. Postmarketing zijn er niet-ernstige en ernstige bloedingen gemeld, zowel bij patiënten mét als zonder antistollingsmiddelen. De bloedingen betroffen o.a. het maag-darmkanaal en het ademhalingsstelsel (meest voorkomend, vooral bloedneus). De meeste fatale bloedingen waren tumorgerelateerd. Patiënten met een recente longbloeding (> 2,5 ml rood bloed) of centraal gelegen tumoren met lokale invasie van de grote bloedvaten of holtevormende of necrotische tumoren, werden uitgesloten van de klinische studies. Patiënten met stabiele hersenmetastasen nauwgezet controleren op tekenen van cerebrale bloedingen. Patiënten met actieve hersenmetastasen zijn niet meegenomen in de klinische onderzoeken; gebruik van nintedanib wordt bij hen ontraden.

Aneurysma en arteriële dissectie: hierop is meer kans bij gebruik van remmers van de VEGF-route, ook indien geen sprake is van hypertensie. Weeg bij aanwezigheid van risicofactoren, zoals hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma, vóór start van de behandeling het risico zorgvuldig af.

Gastro-intestinale perforatie en ischemische colitis, mogelijk fataal, zijn gemeld. Wees extra voorzichtig bij patiënten met een eerdere buikoperatie of recente geschiedenis van perforatie van een hol orgaan. Daarom nintedanib ten minste 4 weken na een zware operatie starten. De therapie definitief staken bij optreden van een gastro-intestinale perforatie. Bij optreden van ischemische colitis nintedanib staken. Zodra de ischemische colitis volledig is verdwenen en na zorgvuldige beoordeling van de toestand van de patiënt, kan nintedanib in uitzonderlijke gevallen worden herstart.

Nefrotoxiciteit: nierinsufficiëntie en nierfalen (soms met fataal verloop) zijn gemeld. Controleer regelmatig de nierfunctie en vaker bij aanwezigheid van risicofactoren voor nierinsufficiëntie/nierfalen, zoals hoge leeftijd, diabetes mellitus, hypertensie, hartfalen, dehydratie/hypovolemie, een bestaande nierfunctiestoornis en comedicatie met nefrotoxische geneesmiddelen. Overweeg bij tekenen van het nefrotisch syndroom, zoals proteïnurie, de behandeling te staken.

Wondgenezing: na een operatie nintedanib pas starten of hervatten na adequate wondgenezing. Wees voorzichtig na een eerdere buikoperatie of een recente geschiedenis van een perforatie van een hol orgaan; start nintedanib pas na minstens 4 weken na een zware operatie.

Onderzoeksgegevens: bij een lichaamsgewicht van < 50 kg, óf een hogere leeftijd, vaker controleren, omdat de nintedanib-blootstelling doorgaans hoger is. De blootstelling is ook hoger (33–50%) bij Chinese, Taiwanese en Indiase patiënten, bij Japanse patiënten (ca. 16%) en lager (16–22%) bij Koreaanse patiënten. Er zijn weinig veiligheidsgegevens bij negroïde en Afro-Amerikaanse patiënten. Er zijn relatief weinig gegevens over het gebruik bij een matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 7–9), er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) of een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min); behandeling met nintedanib bij deze patiënten wordt niet aanbevolen. De werkzaamheid en veiligheid van nintedanib bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Symptomen

Mogelijk verlenging van het PQ-interval; controle van het ECG wordt aanbevolen.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met lorlatinib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met nintedanib contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Lorlatinib is een selectieve, adenosinetrifosfaat(ATP-)competitieve remmer van ALK en c-ros oncogeen 1 (ROS1)-tyrosinekinasen. In dierproeven vertoonde lorlatinib aanzienlijke antitumoractiviteit bij tumoren die 'echinoderm microtubule-associated protein-like 4' (EML4)-fusies met ALK-variant 1 tot expressie brengen, waaronder ALK-mutaties L1196M, G1269A, G1202R en I1171T. Van de ALK-mutanten G1202R en I1171T is bekend dat ze resistentie bieden tegen alectinib, brigatinib, ceritinib en crizotinib.

Kinetische gegevens

F	ca. 81%.
T _max	1–2 uur.
Overig	passeert de bloed-hersenbarrière.
Metabolisering	door oxidatie en glucuronidering, voornamelijk door CYP3A4 en UGT1A4 tot inactieve metabolieten.
Eliminatie	met de urine ca. 48% (vnl. als metaboliet), met de feces ca. 41% (ca. 9% van de toegediende dosis als onveranderde stof).
T _1/2el	ca. 24 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Tyrosinekinaseremmer. Erlotinib remt de intracellulaire fosforylering van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR of HER1), wat leidt tot blokkade van de verdere signaaltransductie en zo tot cytostase of apoptose.

Kinetische gegevens

F	59%, hoger bij inname met voedsel.
T _max	ca. 4 uur.
V _d	3,3 l/kg.
Eiwitbinding	ca. 95%.
Metabolisering	in de lever voornamelijk door CYP3A4 en in mindere mate CYP1A2 tot o.a. twee metabolieten met effectiviteit vergelijkbaar met erlotinib; mogelijk ook extrahepatisch metabolisme in de darmen, longen en tumorweefsel.
Eliminatie	voornamelijk als metabolieten met de feces (> 90%) en de urine (ca. 9%).
T _1/2el	ca. 36 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Proteïnekinaseremmer. Ruxolitinib remt selectief de Janus-geassocieerde kinasen (JAK's) JAK1 en JAK2; tyrosine-kinasen die cytokine- of groeifactorgemedieerde signalen overdragen via de JAK-STAT-route. Verstoring of ontregeling van de JAK-STAT-route kan resulteren in diverse immunodeficiëntiesyndromen en kankersoorten. Ruxolitinib remt door zijn werking de celproliferatie bij myeloproliferatieve aandoeningen, die geassocieerd zijn met een ontregelde JAK1- en JAK2-signalering.

Kinetische gegevens

Resorptie	Wordt snel en voor ten minste 95% geresorbeerd.
T _max	ca. 1 uur.
V _d	ca. 1,07 l/kg.
Eiwitbinding	ca. 97%.
Metabolisering	in de lever voornamelijk door CYP3A4 (> 50%) en in mindere mate door CYP2C9, tot actieve metabolieten die voor ca. 18% bijdragen aan de totale farmacologische activiteit.
Eliminatie	met de urine 74%, met de feces 22%, waarvan < 1% onveranderd.
T _1/2el	ca. 3 uur, bij een leverfunctiestoornis verlengd tot 4–5 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Drievoudige angiokinaseremmer die kinaseactiviteit blokkeert van receptoren van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGFR 1–3), receptoren van aan bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGFR-α en -β) en fibroblastgroeifactorreceptoren (FGFR 1–3). Hiermee remt nintedanib de intracellulaire signalering die cruciaal is voor de proliferatie en overleving van endotheliale en perivasculaire cellen (pericyten en vasculaire gladde spiercellen): remming tumorangiogenese, met als gevolg remming van de tumorgroei of het tot stilstand komen daarvan. Daarnaast worden Fms-achtig tyrosine-eiwitkinase (Flt)-3, lymfocytspecifiek tyrosine-eiwitkinase (Lck) en proto-oncogeen tyrosine-eiwitkinase Src (Src) geremd.

Kinetische gegevens

F	ca. 5%, door o.a. een 'first pass'-effect. Na inname van voedsel neemt de blootstelling met ca. 20% toe.
T _max	ca. 2 uur (nuchter), ca. 4 uur (gevoede toestand).
V _d	ca. 15 l/kg.
Eiwitbinding	ca. 98%.
Metabolisering	vnl. via hydrolytische splitsing door esterasen tot een niet-werkzame metaboliet, daarna glucuronidering.
Eliminatie	via de feces ca. 93%, via de urine < 1%.
T _1/2el	10–15 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

lorlatinib

erlotinib

ruxolitinib

nintedanib (bij maligne aandoening)

Samenstelling

Lorviqua XGVS Aanvullende monitoring Pfizer bv

Uitleg symbolen

Samenstelling

Erlotinib (als hydrochloride) XGVS Diverse fabrikanten

Tarceva (als hydrochloride) XGVS Roche Nederland bv

Uitleg symbolen

Samenstelling

Jakavi (als fosfaat) XGVS Novartis Europharm ltd.

Uitleg symbolen

Samenstelling

Vargatef (als esilaat) XGVS Boehringer Ingelheim bv

Uitleg symbolen

Advies

Advies

Advies

Advies

Indicaties

Gevorderd of gemetastaseerd, anaplastisch lymfoomkinase (ALK)-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), als monotherapie bij volwassenen die niet eerder zijn behandeld met een ALK-remmer óf bij wie ziekteprogressie optrad na

Indicaties

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Pancreascarcinoom

Indicaties

Myelofibrose (MF)

Polycythemia vera (PV)

Graft-versus-host-ziekte (GvHD)

Indicaties

Doseringen

Gevorderd of gemetastaseerd, ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

Volwassenen (< 65 j.)

Doseringen

Niet-kleincellig longcarcinoom

Volwassenen

Pancreascarcinoom

Volwassenen

Doseringen

Myelofibrose

Volwassenen

Polycythaemia vera

Volwassenen

Acute of chronische graft-versus-host-ziekte

Kinderen en volwassenen ≥ 12 jaar

Doseringen

Lokaal gevorderd, gemetastaseerd of lokaal gerecidiveerd niet-kleincellig longcarcinoom

Volwassenen (incl. ouderen)

Bijwerkingen

Bijwerkingen

Bijwerkingen

Bij MF en PV:

Bij acute GvHD

Bij chronische GVHD

Bijwerkingen

Interacties

Interacties

Interacties

Interacties

Zwangerschap

Zwangerschap

Zwangerschap

Zwangerschap

Lactatie

Lactatie

Lactatie

Lactatie

Contra-indicaties

Contra-indicaties

Contra-indicaties

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Waarschuwingen en voorzorgen

Overdosering

Symptomen

Overdosering

Eigenschappen

Kinetische gegevens