Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Natriumthiosulfaat Formularium der Nederlandse Apothekers

Toedieningsvorm: Injectievloeistof
Sterkte: 250 mg/ml
Verpakkingsvorm: ampul 5 ml

Pedmarqsi Norgine bv

Toedieningsvorm: Infusievloeistof
Sterkte: 80 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 100 ml

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Methylthionine FNA (chloride) XGVS Formularium der Nederlandse Apothekers

Toedieningsvorm: Injectievloeistof
Sterkte: 10 mg/ml
Verpakkingsvorm: ampul 10 ml

Methylthioninium Proveblue (chloride) XGVS Pharmanovia Benelux BV

Toedieningsvorm: Injectievloeistof
Sterkte: 5 mg/ml
Verpakkingsvorm: ampul 10 ml

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor meer informatie over de behandeling van een cyanide-intoxicatie, zie het Protocol: Cyanide van het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Voor dit geneesmiddel is voor de indicatie preventie van ototoxiciteit bij cisplatine geen advies vastgesteld.

Advies

Voor dit geneesmiddel is geen advies vastgesteld over de plaats in de medicamenteuze behandeling.

Indicaties

injectievloeistof 250 mg/ml

Cyanide-intoxicatie.

injectievloeistof 80 mg/ml (Pedmarqsi®)

Preventie van ototoxiciteit door chemotherapie met cisplatine bij kinderen ≥ 1 maand tot 18 jaar met gelokaliseerde, niet-gemetastaseerde solide tumoren.

Indicaties

Injectievloeistof Methylthioninium Proveblue

Methemoglobinemie veroorzaakt door geneesmiddelen of chemicaliën die acute symptomatische behandeling behoeft (niet bij methemoglobinemie veroorzaakt door een chloraat).

Injectievloeistof FNA

Sepsis;
Lage vasculaire weerstand;
Ernstige neurotoxiciteit ten gevolge van ifosfamide.

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Cyanide-intoxicatie

Volwassenen

injectievloeistof 250 mg/ml: i.v. 12,5 g (50 ml) met een snelheid van 2,5-5 ml/min. Zo nodig halve dosis herhalen na 30-60 min.

Let op! Het tijdstip waarop natriumthiosulfaat wordt toegediend ten opzichte van chemotherapie met cisplatine is van cruciaal belang. Natriumthiosulfaat mag alleen worden toegediend na een cisplatine-infusie die maximaal 6 uur heeft geduurd. Gebruik geen natriumthiosulfaat indien de cisplatine-infusie meer dan 6 uur heeft geduurd of indien er binnen 6 uur nog een cisplatine-infusie gepland staat. Voor meer informatie, zie de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening), zie hiervoor de link onder ‘Zie ook’.

Klap alles open Klap alles dicht

Preventie ototoxiciteit bij cisplatine

Kinderen ≥ 1 maand

injectievloeistof 80 mg/ml (Pedmarqsi®): i.v. eenmalig gedurende 15 min, afhankelijk van het lichaamsgewicht en genormaliseerd naar lichaamsoppervlak: > 10 kg lichaamsgewicht: 12,8 g/m² overeenkomend met 160 ml/m². 5-10 kg lichaamsgewicht: 9,6 g/m² overeenkomend met 120 ml/m². < 5 kg lichaamsgewicht: 6,4 g/m² overeenkomend met 80 ml/m².

Verminderde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig. Zie ook Waarschuwingen en voorzorgen.

Verminderde leverfunctie: geen dosisaanpassing nodig.

Toediening injectievloeistof 80 mg/ml (Pedmarqsi®)

Geef naast de profylactische anti-emetica vóór de cisplatinebehandeling, in de 30 minuten voorafgaand aan de toediening van natriumthiosulfaat meervoudige anti-emetica.
Eenmalig toedienen gedurende 15 minuten, precies 6 uur na voltooiing van elke toediening van cisplatine wanneer cisplatine niet langer dan 6 uur wordt toegediend.
Bij voorkeur toedienen via een centrale lijn vanwege de hypertone formulering.
Voor de te volgen instructies na afloop van de infusie met cisplatine, zie de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening).

Doseringen

Klap alles open Klap alles dicht

Methemoglobinemie

Volwassenen en kinderen > 3 maanden

Injectievloeistof 5 mg/ml: i.v. 1–2 mg/kg lichaamsgewicht, toe te dienen in 5 minuten (d.w.z. 0,2–0,4 ml/kg lichaamsgewicht indien onverdund). Na één uur deze dosis herhalen bij aanhoudende of terugkerende symptomen of wanneer de methemoglobinespiegel aanzienlijk hoger blijft dan het normale klinische bereik. De maximale cumulatieve dosis is 7 mg/kg, omdat methylthionine bij een hogere dosis zelf methemoglobinemie kan veroorzaken. De behandeling duurt doorgaans maximaal één dag.

Bij methemoglobinemie geïnduceerd door dapson of aniline is de maximale cumulatieve dosis 4 mg/kg.

Pasgeborenen en zuigelingen < 3 maanden

Injectievloeistof 5 mg/ml: i.v. 0,3–0,5 mg/kg lichaamsgewicht, toe te dienen in 5 minuten (d.w.z. 0,06–0,1 ml/kg lichaamsgewicht indien onverdund). Na één uur deze dosis herhalen bij aanhoudende of terugkerende symptomen of wanneer de methemoglobinespiegel aanzienlijk hoger blijft dan het normale klinische bereik. De behandeling duurt doorgaans maximaal één dag.

Sepsis

Volwassenen

Injectievloeistof 10 mg/ml FNA: i.v. 1–2 mg/kg lichaamsgewicht langzaam toedienen (d.w.z. 0,1–0,2 ml/kg lichaamsgewicht indien onverdund).

Lage vasculaire weerstand

Volwassenen

Injectievloeistof 10 mg/ml FNA: i.v.-infusie: 2 mg/kg lichaamsgewicht toedienen (d.w.z. 0,2 ml/kg lichaamsgewicht indien onverdund).

Ernstige neurotoxiciteit ten gevolge van ifosfamide

Volwassenen

Injectievloeistof 10 mg/ml FNA: i.v. 50 mg (d.w.z. 5 ml indien onverdund) of 1 mg/kg lichaamsgewicht (d.w.z. 0,1 ml/kg lichaamsgewicht indien onverdund) langzaam toedienen, zo nodig elke 4 uur.

Ouderen: geen dosisaanpassing nodig.

Verminderde nierfunctie: Bij een lichte nierfunctiestoornis (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²) is geen dosisaanpassing nodig. Bij volwassenen en kinderen > 3 maanden met een matige nierfunctiestoornis (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) is de maximale cumulatieve dosis 2 mg/kg en bij een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) is de maximale cumulatieve dosis 1 mg/kg. Overweeg bij pasgeborenen en zuigelingen < 3 maanden met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis (eGFR 15-59 ml/min/1,73 m²) een lagere maximale cumulatieve dosis (< 0,5 mg/kg lichaamsgewicht).

Toediening

De dosis gedurende 5 minuten intraveneus toedienen;
Om plaatselijke pijn te vermijden kan, met name bij de pediatrische populatie, worden verdund met 50 ml glucose 5%;
Niet toedienen via continue infusie of subcutane injectie.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): overgevoeligheid waaronder huiduitslag, tachycardie, koude rillingen en dyspneu. Hypokaliëmie, hypernatriëmie (terugkerend naar baselinewaarde binnen 18-24 uur na toediening), hypofosfatemie. Misselijkheid en braken, dit houdt vaak snel op na beëindiging van de infusie.

Vaak (1-10%): hypertensie, hypotensie. Metabole acidose, hypocalciëmie.

Verder zijn gemeld: hoofdpijn, verwardheid, verlenging van de bloedingstijd, zoutsmaak in de mond en een warm gevoel.

Bijwerkingen

Bij i.v.-toediening zijn gemeld:

Zeer vaak (>10 %): duizeligheid. Paresthesie, smaakstoornis. Misselijkheid. (Overmatig) zweten. Pijn in extremiteit. Verkleurde huid (blauw). Chromaturie (blauwgroen).

Vaak (1-10%): hoofdpijn, angst. Pijn op de borst. Braken, buikpijn. Pijn op de injectieplaats.

Verder zijn gemeld: anafylactische reactie. Tachycardie, hartaritmie (incidenteel). Hypertensie, hypotensie (incidenteel). Dyspneu, tachypneu, hypoxie. Verwardheid, agitatie, bij gelijktijdig gebruik van serotonerge middelen: serotoninesyndroom (zie rubriek Interacties). Tremor, afasie. Mydriasis. Koorts. Pijn op de borst. Verkleurde ontlasting (blauwgroen). Urticaria, fotosensibilisatie (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Chromaturie (blauwgroen). Pijn in extremiteit. Op de injectieplaats: necrose. Verlaagd Hb, hemolytische anemie (m.n. bij jonge kinderen en G6PD-deficiëntie) en bij (te) hoge cumulatieve dosis, methemoglobinemie. Hyperbilirubinemie (alleen bij zuigelingen).

Interacties

injectievloeistof 80 mg/ml (Pedmarqsi®)

De werkzaamheid van de cisplatine kan verminderen als natriumthiosulfaat wordt toegediend: < 6 uur na afloop van de infusie met cisplatine; als de cisplatine-toediening > 6 uur duurde; of als < 6 uur de volgende ciplatine-toediening is gepland.
Indien natriumthiosulfaat > 6 uur na afloop van de infusie met cisplatine wordt toegediend, voorkomt het ototoxiciteit mogelijk niet op doeltreffende wijze.

Interacties

De neurotransmitter serotonine wordt afgebroken door het enzym MAO. Methylthionine is een krachtige omkeerbare MAO-remmer. Vermijd in verband met de kans op het serotoninesyndroom, gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die de serotonerge transmissie verhogen, zoals SSRI's (o.a. citalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline en venlafaxine), SNRI's, andere MAO-remmers, opioïden en verder bupropion, buspiron, clomipramine en mirtazapine. Indien dit niet mogelijk is, de laagst mogelijke dosis kiezen en tot vier uur na toediening nauwlettend de (serotonerge) bijwerkingen op het centraal zenuwstelsel vervolgen. Denk hier ook aan bij toepassing na het gebruik van serotonerge middelen van misbruik zoals MDMA (XTC), mede gezien andere partydrugs de zogenaamde 'poppers' een methemoglobinemie kunnen veroorzaken.

Methylthionine is een krachtige remmer van de transporters OCT2, MATE1 en MATE2-K; mogelijk kan de blootstelling van geneesmiddelen substraat van deze transporters (o.a. cimetidine, metformine en aciclovir) toenemen.

Zwangerschap

Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Boorzuur in de injectievloeistof 80 mg/ml (Pedmarqsi®) kan de vruchtbaarheid beïnvloeden wanneer het chronisch wordt toegediend in doses van meer dan 0,2 mg/kg/dag. In combinatie met cisplatine wordt dit geneesmiddel met tussenpozen en verdeeld over een periode van 6 maanden, 6-30× toegediend. Samen met het boorzuur dat in drinkwater zit, komt dit neer op 0,17-0,22 mg/kg/dag, afhankelijk van de leeftijd en de grootte van het kind.

Zwangerschap

Methylthionine passeert de placenta.

Teratogenese: Bij de mens, weinig gegevens. Bij (offlabel-) gebruik bij amniocentese in het 2^e trimester is jejunumatresie gemeld. Bij dieronderzoek teratogene effecten met foetale en maternale toxiciteit.

Farmacologisch effect: Bij (offlabel-) toepassing in de amnionholte kunnen hemolytische anemie en hyperbilirubinemie bij de zuigeling optreden.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Behandel een zwangere vrouw met een - ernstige intoxicatie - echter als een niet-zwangere.

Vruchtbaarheid: In vitro is dosisafhankelijke vermindering van de beweeglijkheid van menselijk sperma aangetoond.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden. De borstvoeding niet hervatten tot ten minste 8 dagen na de laatste dosis. Indien naast de methemoglobinemie nog sprake is van een intoxicatie: in het algemeen wordt het geven van borstvoeding afgeraden tijdens een intoxicatie.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Pasgeborenen < 1 maand vanwege het risico op hypernatriëmie (injectievloeistof 80 mg/ml (Pedmarqsi®)).

Contra-indicaties

door nitriet geïnduceerde methemoglobinemie tijdens de behandeling van cyanidevergiftiging;
methemoglobinemie door chloraatvergiftiging (toepassing van methylthionine bij intoxicatie met een chloraat leidt tot de vorming van het nog toxischer hypochloriet);
glucose-6-fosfaatdehydrogenase deficiëntie (G6PD-deficiëntie) vanwege het risico van hemolytische anemie en gebrek aan werkzaamheid;
deficiëntie van NADPH-reductase;
overgevoeligheid voor andere thiazinekleurstoffen (bv. toloniumchloride of toluïdine blauw).

Waarschuwingen en voorzorgen

injectievloeistof 80 mg/ml (Pedmarqsi®)

Vanwege een mogelijke allergische reactie, houd antihistaminica en corticosteroïden voorhanden voor eventuele onmiddellijke toediening. Indien er een zodanige reactie optreedt dat de toediening van natriumthiosulfaat na de volgende cisplatine-infusie moet worden voortgezet, geef antihistaminica en corticosteroïden als premedicatie en observeer nauwlettend.
Misselijkheid en braken kunnen tijdelijk vaker voorkomen en een ernstigere vorm aannemen vanwege de hoge natriumbelasting. Geef in de 30 minuten voorafgaand aan de toediening van natriumthiosulfaat aanvullende meervoudige anti-emetica, naast de profylactische anti-emetica die vóór de cisplatinebehandeling worden gegeven. De misselijkheid en braken verdwijnen vaak al snel na het beëindigen van de natriumthiosulfaat-infusie.
Monitor de elektrolytenbalans en bloeddruk nauwlettend vanwege de natriumbelasting van de injectievloeistof 80 mg/ml (Pedmarqsi®). Niet toedienen indien het serumnatrium vóór de toediening > 145 mmol/l is. Let op het natrium, in de injectievloeistof 80 mg/ml (Pedmarqsi®), bij een natriumarm dieet. Monitor serumspiegels van magnesium, kalium en fosfaat en suppleer indien nodig.
Monitor de nierfunctie aangezien chemotherapie met cisplatine nefrotoxisch kan zijn, en een verminderde nierfunctie kan leiden tot meer bijwerkingen van natriumthiosulfaat. Indien de GFR daalt tot < 60 ml/min/1,73m², monitor nauwlettend de elektrolyten.

Hulpstoffen

Natriumsulfiet in de injectievloeistof 80 mg/ml (Pedmarqsi®) kan in zeldzame gevallen bronchospasmen geven.
Boorzuur in de injectievloeistof 80 mg/ml (Pedmarqsi®) kan de vruchtbaarheid beïnvloeden. Zie voor meer informatie de rubriek Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Wanneer methemoglobinemie door dapson of aniline is veroorzaakt, moet als maximale cumulatieve dosis (zie rubriek Dosering) een lagere waarde aangehouden worden vanwege de kans op (verergering van) hemolytische anemie.

Controleer bloeddruk en ECG vanwege de mogelijkheid van hypotensie en aritmieën tijdens en na de behandeling.

Pas uiterst voorzichtig toe bij pasgeborenen en zuigelingen jonger dan 3 maanden. Dit vanwege lagere concentraties NADPH-methemoglobinereductase voor de reductie van methemoglobine naar hemoglobine, waardoor zij gevoeliger zijn voor methemoglobinemie veroorzaakt door (relatief hoge doses) methylthionine.

Methylthionine kan fotosensibilisatie veroorzaken bij blootstelling aan sterke lichtbronnen, waaronder ook bij toepassing van fototherapie, van lampen in operatiekamers of plaatselijk door bv. pulsoximetrie; adviseer toepassing van beschermende maatregelen bij blootstelling aan licht.

De urine en ontlasting kunnen blauwgroen kleuren. De huid kan blauw kleuren wat een belemmering voor de interpretatie van eventuele cyanose kan zijn; ook waarden van pulsoximetrie kunnen lager uitvallen (eerder richting de 85%). Er kan sprake zijn van interferentie op de bispectrale index (BIS).

Bij vermoeden van methemoglobinemie, controleer de saturatie met co-oximetrie.

Het niet reageren op de behandeling kan wijzen op sulfhemoglobinemie of op een (nog niet gediagnosticeerde) G6PD- of cytochroom-b5-reductase deficiëntie; overweeg andere behandelingen.

Niet onderzocht: de veiligheid en werkzaamheid bij patiënten met leverfunctiestoornissen.

Overdosering

Symptomen

ernstige misselijkheid en hevig braken, bloeddrukschommelingen, verstoorde elektrolytenbalans, acidose.

Therapie

Neem voor (meer) informatie over een vergiftiging met natriumthiosulfaat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

toediening van grote intraveneuze doses (≥ 7 mg/kg) veroorzaakt naast klachten genoemd onder bijwerkingen ook een afvlakking of inversie van de T-golf op het ECG. Deze kenmerken verdwijnen doorgaans 2–12 uur na injectie. Bij offlabel-toepassingen kan methylthionine ook juist een lichte methemoglobinemie (tot 7%) veroorzaken. Bij patiënten met methemoglobinemie wordt dyspneu en tachypneu gezien, vermoedelijk verband houdend met de verminderde beschikbaarheid van zuurstof en daarnaast pijn op de borst, tremor, cyanose en hemolytische anemie. Hemolytische anemie is ook gezien bij ernstige overdosering (20–30 mg/kg) bij zuigelingen en kinderen met methemoglobinemie veroorzaakt door aniline of chloraten.

Therapie

Hemodialyse kan worden toegepast bij ernstige hemolyse.

Voor meer informatie over een vergiftiging met methylthionine (methyleenblauw) neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Natriumthiosulfaat (injectievloeistof 250 mg/ml) gedraagt zich als zwaveldonor bij de omzetting van cyanide tot thiocyanaat door het enzym rhodanese (ook wel thiosulfaat cyanidetranssulfurase genoemd).

Natriumthiosulfaat (injectievloeistof 80 mg/ml (Pedmarqsi®)) biedt waarschijnlijk bescherming tegen door cisplatine veroorzaakte ototoxiciteit middels verhogen van niveaus van endogene antioxidanten, remming van intracellulaire oxidatieve stress en directe interactie tussen cisplatine en de thiolgroep in natriumthiosulfaat voor het aanmaken van inactieve platinasoorten.

Kinetische gegevens

T _max	15 minuten.
V _d	0.15-0.23 l/kg
Metabolisering	thiosulfaat wordt door thiosulfaatzwaveltransferase en thiosulfaatreductase gemetaboliseerd tot sulfiet, dat vervolgens snel tot sulfaat wordt geoxideerd. Natriumthiosulfaat wordt daarnaast deels omgezet in endogene zwavelbevattende stoffen.
Eliminatie	met de urine (glomerulaire filtratie), als thiosulfaat en voor 20-50% onveranderd.
T _1/2el	50-182 minuten.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Methylthionine is een antidotum toegepast bij methemoglobinemie. Bij methemoglobinemie is de affiniteit voor zuurstof zo sterk, dat er nauwelijks nog zuurstof aan de weefsels kan worden afgegeven. Bij toediening van lagere doses methylthionine (= methyleenblauw) wordt in de erytrocyt het Fe³⁺ aanwezig in het methemoglobine omgezet in Fe²⁺. Deze reductie van de haemgroep in methemoglobine leidt tot diens omzetting in hemoglobine. Dit proces is afhankelijk van NADPH. Deze omzetting is onmogelijk bij G6PD-deficiënte patiënten. Bij hoge doses en bij patiënten zonder methemoglobinemie wordt echter juist methemoglobine gevormd. Methylthionine remt tevens het enzym MAO-A en in hogere doses ook MAO-B. Methylthionine grijpt aan op stikstofmonoxide bij sepsis en bij lage vaatweerstand; het kan als noodoplossing gebruikt worden om de bloeddruk en hartfunctie te verbeteren bij shock.

Kinetische gegevens

Overig	snelle opname in weefsels.
Metabolisering	in weefsels reductie tot actief leucomethylthionine.
Eliminatie	voornamelijk met de urine (in geringe mate onveranderd).
T _1/2el	25 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

natriumthiosulfaat

methylthionine

Samenstelling